深部真菌病（病理学）
第七节 深部真菌病
真菌引起的疾病称为真菌病。真菌种类很多，与细菌相比，对人致病者相对较少，约150种。近年来由于广谱抗生素、肾上腺皮质激素和免疫抑制剂的大量应用，真菌感染有明显增长。真菌病根据病变部位不同可分成浅部真菌病和深部真菌病两大类。浅部真菌病主要侵犯含有角质的组织，如皮肤、毛发和指甲等处，引起各种癣病。深部真菌病侵犯皮肤深层和内脏，如肺、脑、消化道等器官，危害性较大。
真菌一般不产生外毒素，其致病作用可能与真菌在体内繁殖引起的机械性损伤以及所产生的酶类、酸性代谢产物有关。真菌及其代谢产物具有弱抗原性，在人体内可引起变态反应导致组织损伤。真菌的致病力一般较弱，与其致病力有关的因素是感染量和毒力，感染途径和机体免疫状态。只有当机体抵抗力降低时才能侵入组织，大量繁殖引起疾病。造成机体抵抗力降低，诱发深部真菌病的因素有以下几种：①慢性消耗性疾病，如恶性肿瘤、糖尿病和尿毒症等，可使机体免疫功能和抵抗力降低；②长期使用广谱抗生素，敏感的细菌被抑制，消除了正常菌群中与真菌相拮抗的细菌，使真菌得以大量繁殖。有些抗生素可促进某些真菌的生长，如金霉素可促进念珠菌生长；③肾上腺皮质激素可抑制炎症反应和纤维细胞增生，并可稳定细胞内溶酶体的膜，阻止其中酶的释放，影响中性粒细胞和巨噬细胞溶解杀灭微生物的作用。肾上腺皮质激素还能破坏淋巴细胞，使抗体形成减少；④大剂量X线照射、抗肿瘤药物和免疫抑制剂都能抑制骨髓，使中性粒细胞和巨噬细胞减少，机体的免疫功能和抵抗力降低。这些药物并可损伤正常组织和细胞，引起消化道粘膜坏死、出血，为真菌侵入创造条件；⑤治疗用的长时间静脉插管，留置导尿管和大手术，可引起局部损伤，成为真菌侵入的门户，在机体抵抗力低落时在体内繁殖致病。
诊断真菌病有四种基本方法：临床表现，真菌学、免疫学和病理学。最直接的方法是能证明真菌存在于组织中，或在渗出物中可分离培养。病理组织学的改变只有少数病变具有特征性。
一、念珠菌病
念珠菌病（candidiasis）是由念珠菌引起的一种常见的真菌病。念珠菌是一种酵母样菌，种类很多，在自然界中广泛存在。最常见的致病菌种为白色念珠菌（Candidaalbicans），常存在于正常人的口腔、皮肤、阴道和消化道内，因此念珠菌病多为内源性感染。念珠菌病可为急性或慢性，病变多样，可发生在身体各个部位。皮肤和粘膜的浅部念珠菌病较常见。温暖、潮湿环境有利于真菌生长，因此皮肤念珠菌病多发生在腋窝、腹股沟和指（趾）间、肛门周围等处。有时并可侵犯指甲引起甲床炎和甲沟炎。糖尿病人和孕妇发生念珠菌性外阴阴道炎者较多，可能与糖尿病人血糖和尿糖增高，以及孕妇阴道上皮细胞内糖原增多有关。
深部念珠菌病多为继发性，常继发于慢性消耗性疾病、体弱婴儿、严重的营养不良及恶性肿瘤等。在恶性肿瘤中，尤其是急性白血病并发念珠菌病者较多见。
病理变化
念珠菌引起的病变大致有三种：①在病变部经常有数量多少不等的单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润，部分有小脓肿形成；②真菌侵犯的组织发生坏死，形成大小不等的坏死灶，其中炎性细胞较少；③肉芽肿性反应，这种病变比较少见，除一般炎性细胞浸润外，并有多核巨细胞和类上皮细胞形成结节状肉芽肿。以上病变可单独存在，也可同时发生。病变组织内并可见念珠菌的芽生孢子和假菌丝。念珠菌为圆形或椭圆形生芽的酵母样菌（图18-29），壁薄，直径约2～5μm。由芽管延长而形成的假菌丝细长而直（图18-30），有分隔，有时有少数分支。细长的假菌丝常侵入组织的深层，并可侵入血管（图18-31）。在组织切片内同时见到芽生孢子和假菌丝可诊断为念珠菌病。这些孢子和菌丝在HE染色切片中呈蓝色，如用革兰染色或镀银法则显示更为清晰。
图18-29 胃念珠菌病
胃溃疡表面的念珠菌芽生孢子
图18-30 胃念珠菌病
念珠菌的假菌丝（此图与图18-29为同一切片）
图18-31
胃溃疡底部可见细长的假菌丝侵入血管（此图与图18-29同一切片）
皮肤和粘膜念珠菌感染常在皮肤和粘膜表面形成不规则的白色片状假膜状物。口腔粘膜的念珠菌病称为鹅口疮。全身性念珠菌病多发生在消化道和呼吸道、心、肾、脑、肝、脾等处。消化道的念珠菌以食管下端和胃最多见。粘膜表面有灰白色假膜，并常有溃疡形成。粘膜内和溃疡底部有大量真菌孢子和菌丝，常向深部生长，侵入粘膜下层和肌层。支气管和肺念珠菌病常继发于肺结核病和支气管扩张症，临床症状与支气管炎和肺炎相似，并可形成小脓肿，晚期可引起纤维化和肉芽肿形成。临床上对支气管及肺念珠菌病的诊断必须审慎，单纯从痰中分离出念珠菌不能作为念珠菌病的诊断根据。因念珠菌常存在于正常人痰及唾液中，故需多次培养阳性，再结合其他表现才能确定诊断。
肾和泌尿道念珠菌感染可引起肾盂肾炎。念珠菌性心内膜炎可发生于风湿性心瓣膜病变和人工心瓣膜手术后病人。损伤的心瓣膜上有大的赘生物形成。念珠菌可侵犯脑膜及脑，引起脑膜炎，并在脑组织内形成肉芽肿和小脓肿。念珠菌侵入血流可引起念珠菌性败血症和播散性念珠菌病，全身各脏器皆可受累，常为病人的致死原因。
二、隐球菌病
隐球菌病（cryptococcosis）是新型隐球菌（cryptococcus neoformans）引起的一种亚急性或慢性真菌病。最常见的是中枢神经系统隐球菌病。也可发生于肺、皮肤、骨和其他器官。
新型隐球菌是一种腐物寄生性酵母菌。可以从土壤、鸽粪和水果中分离出来，也可从健康人的皮肤、粘膜和粪便中分离出来。环境中的病原体主要通过呼吸道，也可通过皮肤或消化道进入人体引起疾病，或使成为带菌者。隐球菌病少数可为原发性，多数为继发性。后者以何杰金病和白血病病人并发隐球菌病者最多见。
病理变化
新型隐球菌为圆形或卵圆形和酵母菌，一般为单芽，厚壁，有宽阔、折光性的胶质样荚膜。隐球菌大小相差很大，不包括荚膜一般直径多在4～7μm左右。有些直径可达20μm。周围荚膜由粘多糖组成，厚约3～5μm。在HE染色组织切片中，隐球菌呈淡红色，不易察见。用PAS反应或爱先蓝染色则清晰可见。
隐球菌在组织内引起慢性炎症反应。病变与病期早晚有关，早期由于病原体产生大量荚膜物质，病变呈胶胨样。这些荚膜物质能抑制粒细胞的趋向性和吞噬作用，所以病灶内炎症反应轻微，中性粒细胞很少，只有少数淋巴细胞和组织细胞浸润。新鲜活动的病灶中可见大量隐球菌，并有多数呈出芽状态，悬浮于胶胨样荚膜物质中，有些病原体被巨噬细胞吞噬。
晚期病变为肉芽肿性。病变区域纤维组织增生，其间有大量巨噬细胞、异物巨细胞和淋巴细胞。多数巨噬细胞和异物巨细胞胞浆内都可有隐球菌。肉芽肿性病灶逐渐扩大可压迫周围组织，以后病灶可由纤维组织包围或形成纤维疤痕，一般不发生钙化。
中枢神经系统隐球菌病主要表现为脑膜炎。脑膜增厚，以脑底部最明显，蛛网膜下腔内有大量稠厚的胶胨样物质和少数巨噬细胞。有时细胞渗出物较多，并有肉芽肿形成。脑膜可与脑组织粘连，影响脑脊液循环。感染可沿血管周围间隙侵入脑组织，有时可在脑组织内（主要在灰质和基底节）形成许多小囊腔。镜下可见囊腔为扩大的血管周围间隙（图18-32），腔内充满隐球菌及其所排泌的胶样物质。其中的血管细小，有时可有血管内膜炎和血栓形成。周围脑组织可因缺血而发生软化。胶质细胞可有轻度增生。后期，肉芽肿性病灶可发生在脑膜、脑实质和脊髓。隐球菌性脑膜炎起病缓慢，临床症状与结核性脑膜炎相似，很容易误诊。脑实质病变范围较大时，常与脑的占位性病变混淆，脑脊液检查寻找病原体可确定诊断。
图18-32 脑隐球菌病
切片示脑组织内形成许多小囊腔，腔内充满隐球菌及其所分泌的凝胶样物质
许多隐球菌性脑膜炎病从都有肺部感染病史，并且有些隐球菌脑膜炎病人的肺部同时也有病变。因此，一般认为原发病灶在肺，病原体乃通过血道播散到脑、脑膜、皮肤、骨、内脏和身体其他部位；也有人认为鼻咽部隐球菌感染可通过淋巴道播散到脑。
肺隐球菌病可在肺组织内形成肉芽肿结节，大小不等，直径约1～8cm，可为单个或多个。多数在胸膜下形成单个小结节，有时可误诊为结核病或肺癌。镜下可见肉芽肿内有多数隐球菌和巨噬细胞。有时巨噬细胞排列在病灶周围甚似结核结节结构。有时病变为进行性，形成多数粟粒性肉芽肿结节和大的胶胨样病灶。
三、曲菌病
曲菌病（aspergillosis）由曲菌引起。曲菌是最常见的污染杂菌，种类很多，在人类曲菌病中，最常见的致病菌为烟曲菌（Aspergillusfumigatus）。曲菌生长迅速，在潮湿霉烂的谷物、稻草或腐烂的枯树叶中繁殖很快。因此谷仓、土壤、空气中常有大量曲菌孢子，可引起原发性肺曲菌病。外界环境中的曲菌孢子主要通过呼吸道进入人体。吸入的曲菌孢子不一定在人体内繁殖引起疾病。多数情况下曲菌是一种条件致病菌，只在机体抵抗力降低的基础上致病。
病理变化
曲菌可在身体许多部位引起病变，如皮肤、耳、鼻腔、眼眶、心、脑、肾、呼吸道、消化道等，而以肺部病变为最常见。曲菌在组织内可引起化脓，形成小脓肿。有时不化脓而发生组织坏死及出血，周围有多数中性粒细胞和单核细胞浸润。在小脓肿和坏死灶内有大量菌丝。曲菌并常侵入血管引起血栓形成，造成血管阻塞，可使组织缺血、坏死。慢性病灶有纤维组织增生，其中有大量淋巴细胞和单核细胞浸润，并杂有多数巨噬细胞和异物巨细胞。病灶内有大量菌丝。曲菌菌丝粗细均匀，直径约2～7μm，有隔，分支状，常成约45°的锐角分支（图18-33），HE染色呈蓝紫色，PAS染色更为清晰，也可用镀银法显示。在陈旧的纤维肉芽肿性病灶内，曲菌菌丝可变形，粗细不匀，部分可膨大呈球状或小囊状。
图18-33 曲菌病
曲菌菌丝粗细均匀，有隔，呈锐角分枝
支气管和肺的曲菌病表现为支气管炎或支气管肺炎。在支气管粘膜或肺组织引起小脓肿形成和肺梗死。曲菌常在肺组织原有的空洞性病变，如肺结核空洞、支气管囊性扩张或肺脓肿等的空腔内繁殖。大量菌丝形成团块，称为曲菌球。一般为发生在上叶或下叶尖段。曲菌球逐渐增大，并可在空腔内移动，可引起咯痰和反复咯血。
还有一种过敏性支气管肺曲菌病。临床表现类似支气管哮喘，痰粘稠，痰液内可分离出曲菌。血及痰内嗜酸性粒细胞增多。血清IgE增高，并有抗曲菌抗原的沉淀抗体。发病机制可能与曲菌抗原引起变态反应，使支气管痉挛、分泌亢进有关。主要病变为近端小支气管破坏，引起中心性或近端支气管扩张。晚期造成肺组织纤维化。过去认为这种过敏性支气管肺曲菌病很少见，但近年来发现在接触大量曲菌孢子的人员中并不少见，并逐渐增多，值得注意。此病早期治疗可以恢复，可防止发展到晚期引起严重的支气管扩张和肺纤维化。
鼻窦的曲菌病可直接蔓延到眼眶和脑及脑膜。脑及脑膜的曲菌病也可由血源播散而来。曲菌易侵犯血管，引起小动脉和静脉坏死性脉管炎。当病人抵抗力低下时，可引起血源播散到心肌、脑、肾、消化道、肝、脾等器官，形成小脓肿和肉芽肿性病变。曲菌性心内膜炎可在心房或心室内膜及瓣膜上形成大的赘生物。消化道曲菌病多发生在小肠、胃、食管和舌，其粘膜表面坏死，形成溃疡。
四、毛霉菌病
毛霉菌病（mucormycosis）由毛霉菌引起。与其他真菌病之多呈慢性经过不同，毛霉菌病多表现为急性炎症，发展很快，常引起广泛播散，并常侵袭血管引起血栓形成和梗死。尤其是脑毛霉菌病可在短期内造成死亡。
毛霉菌常在霉烂的水果、蔬菜、干草、肥料内大量繁殖。因此土壤、空气内常有大量毛霉菌。毛霉菌孢子在空气中飞扬可通过呼吸进入鼻窦和肺（图18-34）。有时并可随食物进入消化道。但毛霉菌极少在健康人中引起疾病，毛霉菌病几乎全为继发。
图18-34 肺毛霉菌病
病理变化
毛霉菌病的病变主要为急性化脓性炎症。毛霉菌侵袭性很强，很快向邻近组织扩散，并且常侵犯血管，引起血栓形成和血道播散。毛霉菌侵犯血管比曲菌严重，造成血管阻塞和梗死者也较多。因此，组织的严重坏死、化脓可能是毛霉菌直接作用和霉菌栓子阻塞血管所共同造成的后果。有时病变可较为慢性，可见多数巨噬细胞和异物巨细胞，其间并有多量中性和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚。病变部分包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内都有大量毛霉菌菌丝。毛霉菌菌丝粗大，壁厚，直径约5～60μm，大多数直径在10～15μm之间。不分隔，有时可形成皱褶，易误认为分隔。分支较少而不规则，常呈钝角或直角分支（图18-35）。在组织内一般无孢子，菌丝在HE染色切片中容易被苏木素着色，因此明显可见。PAS反应效果反而不好。巨噬细胞和异物巨细胞胞浆内也可见吞噬的菌丝。
图18-35 毛霉菌病
毛霉菌菌丝粗大，无隔，分支少而不规则
头面部毛霉菌病最常见于糖尿病酸中毒时。病原体由鼻粘膜侵入，在鼻粘膜上形成黑色坏死灶，然后向周围扩散，可蔓延到硬腭引起粘膜溃疡，并可蔓延到同侧眼眶，累及眼球、眶内软组织、血管和神经。毛霉菌侵入眼动脉引起血栓形成可造成颊部、眼眶内容物和眼睑梗死以及局部皮肤坏疽。病原体可通过眼眶蔓延到颅腔，引起颈内动脉或海绵窦血栓、毛霉菌性脑膜炎和脑坏死。头面部毛霉病病情凶险，发展迅速，故早期诊断非常重要。当病人出现糖尿病酸中毒、单侧眼眶周围感染和脑膜脑炎三联症时要特别注意。此时可做鼻粘膜刮片培养或取粘膜做活检，检查毛霉菌。病原体侵入支气管粘膜，穿过支气管壁，侵犯肺门部组织、肺动脉和肺静脉，可引起肺动脉血栓形成和肺梗死。毛霉菌孢子随食物进入消化道，侵犯粘膜和血管可引起食管、胃和小肠坏疽、溃疡形成或穿孔。有时病变蔓延到肝、横膈或肠系膜。病原体由头颅部或肺部病灶侵入血流可引起全身播散，在多数器官形成急性炎症和栓塞性病变。
五、放线菌病
放线菌病（actinomycosis）主要是以色列氏放线菌（actinomycesisraeli）引起的一种慢性化脓性炎症。根据现代的生物学分类，放线菌不属于真菌而属于一种厌氧细菌。由于它所引起的病变与霉菌病相似，以及按照过去的习惯，通常仍将放线菌病与真菌病一起叙述。放线菌有细胞壁，其化学成分与细菌相似，没有核膜。菌体呈细丝状，与真菌相似，菌丝的粗细与普通杆菌相似，一般直径不超过1μm。菌丝分支，可断裂为杆状。放线菌的种类很多。在自然界分布极广，空气、土壤、水源中都有放线菌存在。少数菌株对人类有致病性，其中最主要的为以色列氏放线菌。以色列氏放线菌是人口腔正常菌群中的腐物寄生菌，在拨牙、外伤或其它原因引起口腔粘膜损伤时，放线菌可由伤口侵入。也可通过吞咽或吸入带菌物质进入胃肠或肺。因此放线菌病主要发生于颈面部和胸腹器官。
病理变化
放线菌病和病变为慢性化脓性炎症。局部组织水肿，有大量中性粒细胞和单核细胞浸润，其间逐渐出现许多大小不等的坏死区，形成多数小脓肿，周围纤维组织增生。脓肿大小不等，常相互融合，并向邻近组织蔓延，形成许多窦道和瘘管。脓肿壁和窦道周围肉芽组织内有大量中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞浸润，有时并有少数多核巨细胞，部分可见大量吞噬脂类的巨噬细胞，因此肉眼观常带黄色。放线菌在脓肿壁、窦道壁和脓腔内繁殖，形成菌落。有时肉眼可见脓液内有细小的黄色颗粒，直径约1～2mm，称为“硫黄颗粒”。取硫黄颗粒直接压片或在组织切片中可见颗粒由分支的菌丝交织而成。在HE染色的组织切片中，颗粒中央部分染蓝紫色，周围部分菌丝排列成放线状，菌丝末端常有胶样物质组成的鞘包围而膨大呈棒状，染伊红色，所以称为放线菌（图18-36）。
图18-36 放线菌病
病灶中的“硫黄颗粒”，周围部分菌丝排列成放线状。菌丝末端膨大呈棒状
有时组织切片中菌丝不明显，可作革兰染色，放线菌菌丝体为革兰阳性，胶样鞘为革兰阴性，据此可确诊为放线菌病。
放线菌病常同时合并其他细菌感染。病变常迁延不愈。一处病变纤维化，附近可出现新的病灶，再形成脓肿。日久后可引起大量组织破坏和瘢痕形成。颈面部放线菌病最多见，约占放线菌病总数的一半。病原菌常在口腔粘膜损伤（如拨芽等）时侵入。病变多发生在颌骨附近。早期，牙龈及邻近软组织肿胀、质硬、表面皮肤暗红色，以后液化形成脓肿。病变向周围组织扩展，形成多数脓肿，彼此沟通形成窦道，并常穿破皮肤形成瘘管。病变并可侵犯颌骨引起骨膜炎和骨髓炎，严重者可进一步扩展到颅骨、脑膜及脑。
腹内放线菌病多发生于阑尾和结肠，在粘膜下层形成小脓肿。病变常穿透肠壁引起局限性腹膜炎，并可侵入邻近肠袢、腹膜后组织和腹壁，形成排脓的窦道。有时并可通过淋巴管或血道、或直接蔓延到肝引起多发性肝脓肿，进一步可引起膈下脓肿，最后可破入胸腔引起胸腔内感染。感染也可沿腰肌蔓延到肾周围组织和腰椎，并可引起腰肌脓肿。
胸内放线菌病因吸入放线菌引起，或由腹部放线菌病蔓延而来，常形成肺脓肿，逐渐扩散可形成肺胸膜瘘或脓胸。进一步可侵犯胸壁及肋骨，引起胸壁瘘管。有时可蔓延到心包引起化脓性心包炎。
