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[[原发性骨髓纤维化]](primary myelofibrosis，PMF)是一种原因不明的[[造血干细胞]]异常引起的慢性骨髓[[增殖]]性[[疾病]]，[[骨髓]]纤维组织明显[[增生]]及髓外造血是PMF的[[病理]]基础。
==原发性骨髓纤维化的病因==
(一)发病原因
动物实验中MF可被某些化学物质、药物及[[病毒]]等诱发，注射抗骨髓[[血清]]也可成功地建立MF动物模型。但人类PMF的原因未明，观察到部分PMF患者曾暴露于[[甲苯]]、苯或[[电离辐射]]。日本原子弹爆炸[[辐射]]区的人群，PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍。
(二)发病机制
[[原发性骨髓纤维化]]是起源于单个[[多能干细胞]]的[[克隆]]性[[血液]]病 原发性骨髓纤维化患者的[[造血细胞]]均表达同一型的6-[[磷酸葡萄糖脱氢酶]](G-6PD)[[同工酶]]，即G-6PD A或B型之一。用X连锁限制性片断长度[[多态性]](RFLP)分析，及随后发现11号[[染色体]][[降钙素]]基因[[甲基化]]，证实患者外周[[血细胞]]为克隆性[[细胞]];PMF进展期患者的血细胞中发现有N-ras[[癌基因]]12[[密码子]][[突变]]及p53抑癌的[[失活]];在体外[[干细胞]]培养体系中，患者外周血及[[骨髓]]的[[巨核细胞]][[祖细胞]](CFU-MK)数量明显增多，其他[[造血祖细胞]]，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的数量均有不同程度的增高，甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加10～20倍。上述各种实验结果，结合临床上PMF可和其他骨髓[[增殖]]性[[疾病]]发生多种转化，且即可转化为急性髓性[[白血病]]，也可转化为[[急性淋巴细胞白血病]]，均支持IMF为克隆性[[造血干细胞]]疾病。
骨髓纤维组织并非[[肿瘤]]性[[增生]]，在[[成纤维细胞]]的体外培养体系中，患者的CFU-F([[纤维细胞]]祖细胞)与正常人无异;患者的非造血细胞，包括成纤维细胞均表达G-6PD的二种同工酶，也无克隆性造血细胞的[[染色体异常]]。故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的[[继发性]]反应。此外，在[[异基因骨髓移植]]、长期化疗或α[[干扰素]]治疗后，MF可消失，也支持上述观点。
[[原发性]]时骨髓巨核细胞常明显增生，在巨核细胞中合成，贮存于α颗粒中的各种[[生长因子]]，如[[血小板衍生生长因子]](PDGF)、[[表皮生长因子]](EGF)、[[内皮细胞生长因子]](ECGF)、[[碱性成纤维细胞生长因子]](bFGF)、β-[[转化生长因子]](β-TGF)及[[钙调蛋白]]均可促进[[纤维]]组织增生。其中PDGF较为重要，有致[[有丝分裂]]活性，促使成纤维细胞进入[[细胞周期]]及刺激其增殖和分泌[[胶原]]。近研究显示，β-TGF是PMF[[胶原沉积]]的主要调节因子，其也可在内皮细胞及[[巨噬细胞]]中合成。巨核细胞释放的[[血小板]]第4因子(PF4)通过抑制[[胶原酶]]活性，减少已形成的胶原降解。由此可见，巨核细胞过度增生及其释放的各种[[细胞因子]]在PMF发病学上有重要意义。早期PMF的骨髓[[病理]]切片中，几乎无例外地有巨核细胞明显增生，从形态学也提供了支持。另有报告，骨髓细胞释放的[[肿瘤坏死因子]](TNFα，TNFβ)和[[白细胞介素]]-1(IL-l)也可刺激成纤维细胞增殖。上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放，外周血及骨髓中它们的水平均升高。
[[免疫]]异常介导纤维组织增生，部分PMF患者血清中可检出各种[[自身抗体]]，如[[抗核抗体]]、[[类风湿]]性因子、抗心磷[[脂肪体]];[[Coombs试验]]呈阳性反应;[[循环免疫复合物]]、[[补体]]活性及[[免疫球蛋白]]增高;骨髓中[[浆细胞]]样[[淋巴细胞增多]];糖类皮质激素治疗有一定疗效。另有少数[[系统性红斑狼疮]]、[[结节性多动脉炎]]、[[硬皮病]]及[[淀粉]]样变合并MF的报告。有人认为[[免疫复合物]]可通过FC[[受体]]与血小板结合，促使其释放PDGF等细胞因子，导致纤维组织增生。故考虑部分PMF为与克隆性造血干细胞疾病无关的另一种免疫异常疾病，称为自家[[免疫性]][[骨髓纤维化]]。
髓外造血的发病机制，早期文献均强调由于骨髓纤维组织增生，导致造血细胞逐渐减少，作为[[代偿]]，在[[胎儿期]]造血功能的脏器，如脾、肝、[[淋巴结]]等担负起部分造血功能，即髓外造血，又称髓样[[化生]]。上述肝器病理上已证实有造血功能，[[脾静脉]]血中CFU-GM数明显高于[[脾动脉]]血及外周血，即为脾具造血功能的佐证。但代偿造血学说不能解释PMF早期造血细胞正常，甚至过度增殖时，脾已出现髓样化生。故有作者提出髓外造血是由于异常造血细胞从骨髓逃逸，寄宿于其他脏器所致。形态学上也证实患者骨髓[[血窦]]内Ⅳ型胶原大量沉积及[[纤维化]]，窦壁完整性遭破坏，使异异常造血细胞得以进入循环。此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。
==原发性骨髓纤维化的症状==
PMF起病隐袭、进展缓慢，在确诊前往往有一段很长时间的[[无症状期]]，有的长达数年，甚至10余年。此期可占整个病程的2/3左右，惟一的[[临床表现]]是[[脾大]]。有人推算肿大的[[脾脏]]每1cm(肋下)约代表1年的病程。诊断时约20%的患者无任何[[症状]]，往往因常规查体或因其他[[病症]]检查时发现本病。PMF有下列几组[[病理]]生理改变所致的临床表现。
1.髓外造血 绝大多数累及脾脏，常明显肿大，40%的病例以此为首发表现。1/3～1/2患者脾大不超过脐水平，另2/3～1/2患者脾大达脐下，并向[[盆腔]]延伸，向右常超过中线。脾质地坚硬，可清楚扪及切迹。脾大可致左上腹牵拉感，压迫胃时出现饱胀感及食纳下降。并发脾[[梗死]]或[[脾周围炎]]少见，表现为较剧烈的[[左上腹痛]]，甚至左[[肩痛]]，脾区[[压痛]]明显，可触及摩擦感和闻及[[摩擦音]]，并可伴左侧反应性[[胸膜炎]]。少数患者诊断时体检无脾大，但[[B型超声检查]]或[[CT]]检查时脾已肿大。
肝大占50%～80%，大多为轻至中度肿大，仅20%患者肝大>肋下6cm。但[[脾切除术]]后有部分患者肝可进行性增大，超过脐平面，甚至进入盆腔。[[淋巴结肿大]]较少见，10%～20%的病例呈轻度肿大。
髓外造血有时出现较特殊的临床表现：
(1)[[纤维]]造血性髓外[[肿瘤]](fibrohemopoietic extramedullary tumors)：肿瘤由造血组织组成，可伴明显的[[纤维化]]。见于[[皮肤]]、[[黏膜]]、[[呼吸道]]、[[胃肠道]]、[[肾上腺]]、肾、[[纵隔]]和[[胸腺]]、[[乳腺]]及[[前列腺]]。少数可发生于[[中枢神经系统]]。包括颅内或[[脊髓]]硬膜外间隙，产生严重的[[神经系统]]并发征象，如[[头痛]]、[[呕吐]]、[[视盘水肿]]等[[颅内压增高]]的表现，也可发生[[谵妄]]、[[昏迷]]等[[意识障碍]]。此外,尚有肢体感觉及活动异常，甚至出现[[偏瘫]]、[[截瘫]]。肿瘤可经各种影像诊断检查，如CT、[[MRI]]、[[脊髓造影]]及正电子发射[[断层扫描]](PET)等进行定位、定性判断。[[造血细胞]]也可[[植入]][[浆膜]]，其中主要是[[巨核细胞]]，也可为幼稚[[粒细胞]]，偶尔为幼稚[[红细胞]]，分别造成[[胸腔]]、腹腔或[[心包积液]]。[[积液]]大多发生于脾切除术后，渗液中可找到上述幼稚造血细胞。髓外造血肿瘤可能为循环中[[造血祖细胞]]增加的结果，脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。
(2)[[门静脉高压症]]和[[腹水]]：见于6%～8%的晚期病例。巨脾造成门脉血流明显增加，局部[[血管]]容量扩大及血流[[淤滞]]，甚至[[血栓形成]];肝内造血细胞[[浸润]]及纤维化使肝内血管的顺应降低。上述病理改变导致[[门脉高压]]，表现为腹水、[[食管]]及[[胃底静脉曲张]]破裂[[出血]]。以及门脉血栓形成。少数病例还可并发[[肝性脑病]]。
2.[[代谢]]亢进[[综合征]] 主要见于病程早期及中期，此时[[骨髓]]造血细胞过度[[增殖]]，故代谢亢进。患者出现[[乏力]]、[[盗汗]]、[[消瘦]]，甚至[[低热]]等症状，但临床上仅少部分患者有上述表现。
3.骨髓[[衰竭]] 大多见于PMF晚期，由于骨髓造血障碍所致。[[贫血]]最为常见，骨髓红系受抑及无效造血、[[红细胞寿命缩短]]、红细胞滞留于肿大的脾脏、[[血浆]]容量扩大以及伴发的出血或[[溶血]]均为贫血的原因。有一组报告，54%的患者红细胞存在[[阵发性睡眠性血红蛋白尿症]]样缺陷。
异常[[克隆]]的巨核细胞致生成的[[血小板]]质量欠佳，晚期巨核细胞数量下降，以及脾内滞留均使[[血小板减少]]，引起出血。骨髓粒系受抑及[[脾功能亢进]]使[[白细胞]]，尤其是[[中性粒细胞减少]],易并发[[感染]]。其他临床表现尚有：
(1)[[骨痛]]：国外病例多见，国内病例少见。[[疼痛]]可能和[[骨小梁]][[增生]]，伴发[[骨硬化]]或[[骨膜炎]]有关。较常见为[[下肢]]疼痛。罕见的病例由于并发骨[[粒细胞肉瘤]](Granulocytic sarcoma),致[[溶骨性损害]]，也可产生骨痛。
(2)[[皮炎]]：为隆起的痛性[[斑丘疹]]，病理为[[中性粒细胞]]浸润，酷似Sweet综合征。皮损可进展为[[大疱]]或[[脓皮病]]及[[坏疽]]。国内病例皮损较少见，病理上既不同于[[白血病]]，也和感染及[[血管炎]]无关。
(3)[[痛风]]：国外病例发生率为6%，可伴[[肾绞痛]]，为[[尿酸结晶]]沉积于泌尿道所致。少数病例痛风为PMF的首发表现。
1.国内诊断标准
(1)脾大。
(2)贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞。
(3)骨髓穿刺多次失败或“干抽”，或[[涂片]]显示“增生减低”。
(4)肝、脾、[[淋巴结病]]理学检查显示造血灶。
(5)骨髓活检病理显示[[网状纤维]]和(或)[[胶原纤维]]明显增生。
上述第(5)项为必备条件，加上其他4项中任何2项，并能排除[[继发性骨髓纤维化]]，即可诊断为IMF。
2.美国真性[[红细胞增多症]](PV)协作组于1983年制定IMF诊断标准
(1)脾大。
(2)外周[[血涂片]]有幼稚粒、红细胞。
(3)红细胞数正常，Ph[[染色体]]阴性。
(4)取材良好的骨髓活检病理切片中，纤维组织占1/3以上。
(5)除外其他全身性[[疾病]]。
国外诊断标准中强调要排除PV，故要求红细胞数正常，但实际上部分PMF患者在早期红细胞数可轻度升高，在晚期又可伴贫血。国内标准中提出髓外造血较有意义，但实际临床工作中往往难以执行。因此，仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据，其他各项均为参考条件，并在除外[[继发性]]者后才能最后诊断为PMF。
==原发性骨髓纤维化的诊断==
===原发性骨髓纤维化的检查化验===
1.外周血
(1)慢性髓纤：1/2～1/3患者在初次就诊时已有轻度或中度正[[细胞]][[正色]]素性[[贫血]]。早期少数患者有轻度[[红细胞]]数增高、髓纤病变严重时，患者可出现严重的顽固贫血。血片中成熟红细胞常呈现大小不一及[[畸形]]，有时见到泪滴状、椭圆形、靶形或多嗜性红细胞。外周血片出现泪滴状红细胞、[[幼红细胞]]、幼[[粒细胞]]及巨大的[[血小板]]是本病外周血实验室特征之一。上海50例中有36例的外周血片中，于每数100个[[白细胞]]的同时可见到有核细胞1～21个。在[[脾脏]]已切除的病例中，有核红细胞更显著增多。[[网织红细胞]]轻度增高至3%～5%。
白细胞总数高低不一，诊断时多在(4～10)×109/L，约有半数病例白细胞可增高到(10～20)×109/L，虽有个别的白细胞总数高达100×109/L，但一般极少超过(60～70)×109/L，部分病例15%～25%的患者在诊断时白细胞总数正常，少数白细胞总数减少。约70%病例外周血发现中幼及[[晚幼粒细胞]]，甚至1%～5%的[[原粒细胞]]，我们曾见到2例慢性髓纤，多年来外周血原粒细胞高达12%～24%，因此本病血象的原粒细胞增高，并不一定说明本病已转化为[[急性白血病]]，但如短期外周血及[[骨髓]]中原粒细胞迅速显著增多，则应警惕慢性髓纤已转为急性白血病。部分患者的血[[嗜酸性粒细胞]]或[[嗜碱性粒细胞]]增高，少数病例的白细胞出现Pelger-Huět核异常。
[[血小板计数]]高低不一，早期病例血小板数可增高，个别高达1000×109/L，但随病情发展而减少。血小板大而畸形，偶见到[[巨核细胞]]碎片，患者血小板的功能可能有缺陷。
(2)急性髓纤：急性型髓纤的外周血以[[全血细胞减少]]或白细胞数偏低伴显著贫血或[[血小板减少]]者占多，网织红细胞数多偏低，一般见不到泪滴状红细胞，可不出现幼红细胞，但也可出现较多的[[原始细胞]]、早幼粒细胞或幼红细胞酷似急性白血病。骨髓多呈[[增生]]减低或干抽。有报告骨髓活检或[[超微结构]]可见到[[原巨核细胞]]明显增多。
(3)儿童型髓纤：儿童型患者外周血白细胞偏高者占多，血小板数则大多偏低。
2.[[组织化学]][[染色]] 约2/3[[慢性病]]例的粒细胞[[碱性磷酸酶]]积分异常增高，少数正常，个别减低，因而有时可以此点和慢粒相鉴别，而急性型病例的积分大多正常。如慢性髓纤已合并或转化为[[白血病]]时，则其粒细胞可呈相应类型白血病的组织化学染色表现。如患者骨髓出现的原始细胞呈现血小板[[过氧化物]]染色阳性，抗血小板糖蛋Ⅱb/Ⅲa或Ⅰb的[[单克隆抗体]]阳性，则说明已转化为巨核细胞白血病的可能。
3.骨髓[[涂片]]检查 抽吸骨髓液时出现干抽现象是本病典型表现之一。所谓干抽是指因患者[[骨质]]坚硬，虽多次改换部位[[穿刺]]，仍不易抽得骨髓液的现象。在病变早期，骨髓的[[造血细胞]]特别是巨核细胞仍见到增生，但随着髓纤病变加重，骨髓除巨核细胞有时仍可增生外.其他的造血细胞就趋向增生低下。当转为急性白血病时，骨髓的原始细胞就显著增多。
4.骨髓活检 具有典型的骨髓[[病理]]变化，是诊断本病不可缺少的重要依据，似乎所有病例的骨髓[[网状纤维]]及[[胶原纤维]]均可见增多，严重的还可见[[骨质增生]]。但应注意在病变早期可能仅见到散在梭形[[纤维细胞]]而还没有见到明显的胶原纤维组织，有时连梭形细胞也难找到，如单用[[苏木精]]-[[伊红]]或吉姆萨染色，网状纤维就不易显色，但加用[[银染色]]才能显示网状纤维显著增多。在髓纤早期骨髓的[[有核细胞]]数、粒细胞及巨核细胞均增生，红系细胞则增生正常或减低，除巨核细胞可见到畸形外，粒细胞的核可能有过多或过少分叶、获得性Pelget-Huět异常、核浆发育不同步等现象。
5.[[染色体检查]] 除个别的报道认为典型的髓纤曾出现过[[费城染色体]]外，大多数作者认为髓纤病例没有费城染色体或其他对诊断有肯定意义的特征[[性染色体]]异常，只有少数病例有[[三体型]][[染色体异常]]。1994年Reilly报告慢性[[原发性]]髓纤63例中的29例(其中3例用过[[免疫抑制剂]])有染色体异常的表现，最常见的为13号、20号[[染色体]]长臂的缺失［del(13 q)，del(20q)］及1号部分三体型异常;在本病转为急性白血病时染色体[[核型]]的异常就显著增多，并认为如在诊断时就出现染色体异常，可提示预后不太好。
6.[[生化]]检查 [[血清尿酸]]、血及尿[[溶菌酶]]含量可能增高，[[血清]][[维生素B12]]、维生素B12[[结合蛋白]]值亦可见增高，[[基础代谢率]]增高，红细胞沉降率可轻度增快。
7.[[X射线]]检查 30%～70%病例行X射线检查有骨质[[硬化]]的征象;典型的X射线表现是骨质致密度呈现不均匀性的增加，并伴有斑点状透亮区，形成所谓“毛玻璃样”现象。可见到[[骨小梁]]变粗或模糊，骨髓腔狭窄、边缘不规则，[[骨膜]]呈不规则样增厚等。[[B超]]检查，[[肝脾肿大]]。
8[[放射性核素]]骨髓扫描 用99mTc-硫[[胶体]]、99mTc-[[植酸钠]]能满意显示骨髓的单核巨噬系，正常人[[躯干骨]]、[[长骨]]远端、脾脏及[[肝脏]]均能显影，在髓纤患者可见脾及肝脏等髓外造血部位[[积聚]]了大量99mTc。
9.B超 示肝脾肿大。
10.[[祖细胞]]培养 以体外半固体[[培养基]]培养，发现部分髓纤患者外周血中粒CFU-G、CFU-MM、CFU-GEMMeg的生成数可能增高。
===原发性骨髓纤维化的鉴别诊断===
1.[[继发性骨髓纤维化]](SMF)
(1)[[骨髓]][[增殖]]性[[疾病]](MPD)：慢性髓性[[白血病]](CML)、PV、[[原发性血小板增多症]](ET)和PMF均属MPD范畴。前三种MPD的病程中，尤其是晚期均可合并MF，故应仔细鉴别。
①CML：PMF和CML病程中均可有[[脾大]]，外周血出现幼稚粒、[[红细胞]]。且CML
晚期许多病例都伴有[[骨髓纤维化]]。二者的鉴别点为：CML在SMF之前有较长的白血病病程、Ph[[染色体]]阳性、Bcr-abl[[融合基因]]阳性、[[中性粒细胞]][[ALP]]积分正常或减少以及红细胞形态学正常，无泪滴状红细胞。
②PV：部分PMF病程中[[红细胞增多]]，甚至红细胞容量也升高，而PV晚期，15%～20%的病例伴SMF，故二者有时易混淆。鉴别点为：PV在发生SMF前有一很长的红细胞增多和红[[细胞]]容量升高的病程、有多血质的临床征象、通常无[[畸形]]及泪滴状红细胞、外周血幼稚粒、红细胞少见。此外，合并SMF的PV，其病情发展远快于PMF，平均3年后死亡，其中25%～50%进展为[[急性白血病]]。
③ET：部分PMF患者病程中[[血小板]]明显升高，而ET晚期也常伴SMF。二者鉴别点为：ET在发生SMF前有一很长的以血小板升高为主要特征的病程、可伴[[血栓栓塞]]或[[出血]]性[[并发症]]、通常无畸形红细胞及泪滴状红细胞、幼稚粒、红细胞血象少见。ET发展为SMF、者远少于CML及PV。
(2)[[骨髓痨性贫血]]：骨髓转移癌(其中[[腺癌]]最多见)、弥漫性不典型[[分枝杆菌]][[感染]]可伴发[[贫血]]、幼稚粒、红细胞血象，骨髓也可伴发[[纤维化]]，故有时需和PMF鉴别。原发病确诊及骨髓中找到[[肿瘤细胞]]和分枝杆菌为鉴别要点。另有报告，[[肿瘤]]伴SMF者，尿[[羟脯氨酸]]排量增加，而PMF或不伴SMF的肿瘤患者则正常。
2.伴骨髓纤维化的[[骨髓增生异常综合征]](MDS)及急性白血病(AL) 几乎所有[[造血干细胞]]疾病均可伴骨髓纤维组织[[增生]]，但大多为[[网状纤维]]，很少有[[胶原纤维]]增生。很多作者认为，纤维化是一种反应性应答，在MDS或AL诊断时，伴SMF、者可达30%～72%，但严重者仅占10%。下面仅讨论伴有严重骨髓纤维化的MDS和AL。
(1)MDS伴SMF：患者具备典型的MDS特点，包括无脏器肿大、[[全血细胞减少]]及其相应的临床征象、外周血及骨髓显示2系或3系病态造血，[[原始细胞]]<30%。骨髓活检：①呈现纤维化，以网状纤维为主。②有异型[[巨核细胞]]。③原始细胞增多，形态多样，不成片或成簇，不足以诊断为白血病。[[组织化学]][[染色]]及[[免疫]][[表型]]检测均难以定型。伴骨髓纤维化的MDS常进展迅速，临床过程凶险，易发展为急性髓性白血病(AML)，[[化疗]]效果差，大多在1年内死亡。有人认为这是[[急性骨髓纤维化]]的一种特殊类型，也有作者提出此为PMF转化为AML过程中的加速期。
根据MDS伴SMF者典型的MDS临床及血液学特点、脾大多不肿大或仅轻度肿大、骨髓纤维化程度轻且以网状纤维为主，大多数情况下不难和IMF区别。
(2)急性骨髓纤维化(AMF)：AMF患者骨髓穿刺常呈“干抽”，或[[涂片]]显示增生减低，可伴少量原始细胞或不伴原始细胞;外周血常呈全血细胞减少，无泪滴状红细胞，但伴少量原始细胞;骨髓活检则显示类型难以确定的原始细胞[[浸润]]，伴明显纤维化。此种原始细胞在电镜下观察，血小板髓过氧化酶染色阳性;骨髓免疫表型或组化染色检查，血小板[[糖蛋白]]GPⅡB/ⅢA。(CD41)及GPⅠb(CD61)阳性;患者临床进展迅速，化疗效果差，常于短期内死亡。文献中先后定名为恶性骨髓纤维化及AMF。由于上述组织化学染色及免疫表型或组化染色检查已确定该种原始细胞系巨核细胞来源，故目前已正式定名为急性巨核细胞白血病。FAB分类属AML的M7型，约占AML的5%。其[[淋巴结]]、肝大、脾大均少见。根据M7的临床起病急、脏器浸润轻以及上述形态学及免疫表型或组化染色等特点，不难和PMF鉴别。
3.伴巨脾的其他疾病
(1)斑替[[综合征]]：以巨脾为主要表现的PMF，尤其伴外周[[血细胞]]减少和(或)[[门静脉高压症]]时，易和斑替综合征混淆。仔细检查[[血涂片]]，发现幼稚粒、红细胞为鉴别要点，困难病例需经骨髓活检才能区别。
(2)慢性淋巴系白血病：包括[[慢性淋巴细胞白血病]](CLL)、慢性[[幼淋巴细胞白血病]](CPLL)及[[毛细胞白血病]](HCL)，均可伴巨脾，尤其是HCL常伴骨髓穿刺“干抽”易和PMF混淆。仔细检查血涂片是鉴别的关键，CLL、CPLL均以[[淋巴细胞]]为主，后者还可出现幼稚淋巴细胞;HCL可查见[[毛细胞]]，有困难时需经[[相差显微镜]]及电镜鉴别，而PMF则以幼稚粒、红细胞为特点，进一步行骨髓穿刺及活检可明确区分。
==原发性骨髓纤维化的并发症==
最常见的[[并发症]]为[[感染]]、[[发热]]、[[贫血]]，[[贫血性心脏病]]、[[心衰]]、[[门脉高压]]，[[腹水]]，[[肝功能衰竭]]，[[肝性脑病]]、脾[[梗死]]。
==原发性骨髓纤维化的预防和治疗方法==
减少或避免有害物质如电离辐射、苯、[[甲醛]]的接触。
===原发性骨髓纤维化的西医治疗===
(一)治疗
PMF是一种进展缓慢、病程漫长的[[疾病]]，许多患者不经任何治疗可长期稳定。只有出现下列情况时才需治疗：①巨脾且引起相应[[症状]]者;②单项或多项[[血细胞]]数明显上升或减少者;③[[骨骼]][[疼痛]]者。针对患者具体病情，可选择下列治疗措施。
1.[[雄激素]]及[[蛋白]][[同化激素]] 适用于以[[贫血]]为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激[[骨髓]]造血[[祖细胞]]，使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗，[[红细胞]]可有不同程度的上升，或停止、减少[[输血]]，少数患者[[白细胞]]、[[血小板]]也有所升高。雄激素常用口服制剂为[[司坦唑]](stanzolol)2mg，3次/d，其有肝[[毒性]]，故需定期监测[[肝功能]]。蛋白同化激素[[达那唑]](darmzol)200mg，3次/d。
2.糖类皮质激素 伴[[溶血]]者，或血小板明显减少伴[[出血]]者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重[[不良反应]]的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量[[甲泼尼龙]]冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。剂量为20～30mg/(kg.d)，连续3天[[静脉滴注]]，然后更换口服制剂逐渐减量。[[皮质]]激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。
3.[[细胞毒]]药物 适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止[[造血细胞]]异常[[增生]]，其中通过抑制[[巨核细胞]]，使其产生的各种相关[[细胞因子]]减少，间接抑制[[成纤维细胞]][[增殖]]而减轻[[纤维化]]。常用药物有[[白消安]](busulfan，BUF)、[[羟基脲]](hydroxyurea，HU)、[[硫鸟嘌呤]](thioguanine,)、[[苯丁酸氮芥]](chlorambucil，CBl348)。其中以羟基脲(HU)最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次～2.0g。上述药物除降低血白细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用，尤其是[[烷化剂]]，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。另有报告羟基脲(HU)对早期患者可能有逆转[[骨髓纤维化]]作用。必须强调，不少PMF患者对[[化疗]]甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至[[全血细胞减少]]，故宜谨慎使用。疗程中应定期追查[[血常规]]，及时调整剂量或停用。
4.抗纤维化药物 此类药物通过不同环节抑制[[胶原]]合成，或促进胶原分解。[[骨化三醇]](1,25-双[[羟维生素]]D3)具抑制CFU-Meg增殖，从而降低成纤维细胞活性因子水平，减少胶原合成;同时促进CFU-GM增殖，使[[单核巨噬细胞]]产生更多的[[胶原酶]]，降解胶原及减少其沉积;不良反应为伴发[[高钙血症]];使用剂量为0.5～2μg/d，分次口服。[[青霉胺]]是一种[[单胺氧化酶抑制剂]]，而胶原生成过程中需[[赖氨酸]][[单胺氧化酶]]，故其具抑制胶原合成的作用;不良反应有[[恶心]]、[[味觉]]障碍、肝功损害，以及白细胞、血小板减低，故应慎用;剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。[[秋水仙碱]](colchicine)通过破坏[[细胞]]微小管，减少胶原[[前体]]的分泌，同时也增加胶原酶合成，加速胶原降解;其不良反应较多，包括恶心、[[纳差]]、[[腹胀]]、[[腹泻]]等[[胃肠道]]反应，以及[[周围神经炎]]祖血细胞减少;剂量为1mg/d，一次服用。
抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确有效，尚有争论。
5.[[干扰素]]α(IFNα) IFNα具抗细胞增殖作用，通过抑制巨核细胞增生发挥效应;IFNα同时有降低TGF-β活性的功效，从另一途径抑制纤维化。临床应用有效者，表现为缓解[[骨痛]]，肝、脾缩小，增高或减少的血细胞回复正常。剂量为(3～5)×106U/d，每周3次,皮下或[[肌内注射]]。IFNα的治疗价值正在观察之中，由于需长期应用，价值又较昂贵，故难以普遍使用。此外，晚期患者肯定无效。另有报告并用[[静脉注射]][[免疫球蛋白]]可改善血象及[[骨质]][[硬化]]。
6.[[放射治疗]] 适应证：①[[脾大]]伴[[脾周围炎]]或脾[[梗死]]引起剧烈疼痛者。②巨脾伴明显压迫症状，但又无法耐受[[脾切除术]]者。③因[[腹膜]]或[[胸膜]]髓样[[化生]]引起的[[腹水]]或[[胸腔积液]]。④严重的局限性骨痛。⑤髓外[[纤维]]造血[[肿瘤]]。按不同适应证进行相应的局部[[放疗]]可暂时缓解症状，但作用往往短暂，平均仅维持3.5～6个月。放疗有时尚可加重血细胞减少，故目前应用较少。
7.脾切除术 PMF是否行脾切除，至今仍有争论。主张切脾者强调手术有以下益处：①缓解和巨脾有关的症状。②消除[[脾功能亢进]]所致的血细胞减少，以及门脉[[血容量]]增加导致的稀释性贫血。③缓解[[门脉高压]]症。反对者则提出手术有以下弊端：①机体失去主要的[[代偿]]性髓外造血器官。②与保守治疗相比，未延长生存期。③术后部分患者血小板显著升高，可能发生[[血栓栓塞]]性[[并发症]]。④部分患者可因肝内造血细胞[[浸润]]加重，造成肝进行性肿大，甚至肝功[[衰竭]]。⑤手术并发症可高达30%，包括术后出血，膈下[[血肿]]和(或)[[脓肿]]，[[胰尾]]损伤和(或)并发[[胰瘘]]，以及门脉残端[[血栓形成]]。⑥手术[[死亡率]]较高，有经验的术者在10%以下，最高可达25%。⑦有个别文献报道，脾切除可增加[[急性白血病]]的转化。
尽管有上述争论，严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益，尤其是改善生活质量。术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能，此为手术的先决条件。目前公认的手术指征：①有明显症状的巨脾，或反复脾梗死。②需靠输血维持生活的严重贫血，尤其是难治性[[溶血性贫血]]。③顽固性[[血小板减少]]，伴明显[[出血倾向]]。④明确的门脉高压症，尤其是曾发生过大量[[上消化道出血]]者。血小板偏高及肝功明显异常，特别是血[[白蛋白]]显著低下者为手术禁忌证。此外，近几年出现的新化疗药，[[二氯]][[脱氧腺苷]](cladribine，2-cdA)已可有效控制术后急剧进展的肝大及[[血小板增多症]]，为脾切除增加了安全性。
必须指出，由于巨脾者其脾常和周围组织粘连，局部[[血管扩张]]和侧支循环形成、及血运丰富,血小板也常明显减少，加之肝功障碍者还伴[[凝血]]异常。故术前需备足量的成分血，手术应由经验丰富的[[外科]]医师操作，术中注意避免损伤周围器官，并尽量减少出血，以保障手术的成功。此外，由肝内梗阻或[[肝静脉]]血栓形成的门脉高压患者，还应同时行[[分流术]]，如脾、[[肾静脉]][[吻合术]]，或[[胃底静脉结扎术]]。
8.骨髓[[刮除术]] 骨髓刮除术(bone marrow curettage)是通过[[外科手术]]，将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除，然后让造血组织进入此空间。20世纪70～80年代有少数病例报告及部分有效的描述,但此后未再见文献报告。这种方法操作复杂，又缺乏令人信服的理论基础，故应谨慎对待。
9.异体[[骨髓移植]](Allo-BMT) 已有少数成功的病例报告，且不影响供者[[造血干细胞]]的[[植入]]。一组40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率为60%，4例已存活10年以上。由于适合于[[移植]]的病例毕竟较少，加之供者受限，以及较高的[[移植物抗宿主病]](GVHD)的发生率，尚难广泛开展。
10.[[支持疗法]] [[顽固性贫血]]者，需定期输注压缩红细胞。长期反复输血者同样可因铁负荷过量，而发生[[血色病]]。如同时行去铁治疗(如用[[去铁胺]]，desferrioxamfine)，通过铁[[螯合剂]]的促进[[幼红细胞]][[转铁蛋白]][[受体]]的表达，使部分病人输血量可减少。[[红细胞生成素]](EPO)对PMF的贫血无效。顽固性骨痛者，可试用[[二磷酸]]盐制剂。
(二)预后
PMF的中数生存期，各家报道不一，自1～15年不等，多数报道为5年左右，5年[[生存率]]可达50%以上。临床上存活10年以上者也不少见，将近20%诊断时一般状态差、严重贫血、血小板减少和(或)伴出血倾向、不明原因的[[发热]]或[[消瘦]]、骨髓[[病理]]属纤维化期，以及伴[[染色体]][[核型]]异常等，均为不良预后因素。
PMF的死因包括[[感染]]、出血、血栓形成，及转化为AL。[[感染性]]并发症除[[细菌]]所致者外，[[结核病]]也较常见，且可加重骨髓纤维化，二者可互为因果。AL的转化率为10%～25%，但有报道真正的转化率仅8%。绝大多数转化为AML，仅极少数转化为[[急性淋巴细胞白血病]]([[ALL]])。转化为AL后常对抗[[白血病]]药物[[耐药]]，治疗反应差，缓解率低，大多在3～6个月内死亡。另有少数病例因严重贫血死于[[贫血性心脏病]]、[[心力衰竭]]。还有少数死于肾、[[肝功能衰竭]]的报告。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
[[分类:血液内科疾病]]
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==原发性骨髓纤维化的病因==
(一)发病原因
动物实验中MF可被某些化学物质、药物及[[病毒]]等诱发，注射抗骨髓[[血清]]也可成功地建立MF动物模型。但人类PMF的原因未明，观察到部分PMF患者曾暴露于[[甲苯]]、苯或[[电离辐射]]。日本原子弹爆炸[[辐射]]区的人群，PMF的发生率是未遭辐射人群的18倍。
(二)发病机制
[[原发性骨髓纤维化]]是起源于单个[[多能干细胞]]的[[克隆]]性[[血液]]病 原发性骨髓纤维化患者的[[造血细胞]]均表达同一型的6-[[磷酸葡萄糖脱氢酶]](G-6PD)[[同工酶]]，即G-6PD A或B型之一。用X连锁限制性片断长度[[多态性]](RFLP)分析，及随后发现11号[[染色体]][[降钙素]]基因[[甲基化]]，证实患者外周[[血细胞]]为克隆性[[细胞]];PMF进展期患者的血细胞中发现有N-ras[[癌基因]]12[[密码子]][[突变]]及p53抑癌的[[失活]];在体外[[干细胞]]培养体系中，患者外周血及[[骨髓]]的[[巨核细胞]][[祖细胞]](CFU-MK)数量明显增多，其他[[造血祖细胞]]，包括CFU-GM、CFU-E、BFU-E及CFU-GEMM的数量均有不同程度的增高，甚至有报告其外周血造血祖细胞较正常增加10～20倍。上述各种实验结果，结合临床上PMF可和其他骨髓[[增殖]]性[[疾病]]发生多种转化，且即可转化为急性髓性[[白血病]]，也可转化为[[急性淋巴细胞白血病]]，均支持IMF为克隆性[[造血干细胞]]疾病。
骨髓纤维组织并非[[肿瘤]]性[[增生]]，在[[成纤维细胞]]的体外培养体系中，患者的CFU-F([[纤维细胞]]祖细胞)与正常人无异;患者的非造血细胞，包括成纤维细胞均表达G-6PD的二种同工酶，也无克隆性造血细胞的[[染色体异常]]。故认为骨髓成纤维细胞的异常增殖是对造血细胞克隆性增生的[[继发性]]反应。此外，在[[异基因骨髓移植]]、长期化疗或α[[干扰素]]治疗后，MF可消失，也支持上述观点。
[[原发性]]时骨髓巨核细胞常明显增生，在巨核细胞中合成，贮存于α颗粒中的各种[[生长因子]]，如[[血小板衍生生长因子]](PDGF)、[[表皮生长因子]](EGF)、[[内皮细胞生长因子]](ECGF)、[[碱性成纤维细胞生长因子]](bFGF)、β-[[转化生长因子]](β-TGF)及[[钙调蛋白]]均可促进[[纤维]]组织增生。其中PDGF较为重要，有致[[有丝分裂]]活性，促使成纤维细胞进入[[细胞周期]]及刺激其增殖和分泌[[胶原]]。近研究显示，β-TGF是PMF[[胶原沉积]]的主要调节因子，其也可在内皮细胞及[[巨噬细胞]]中合成。巨核细胞释放的[[血小板]]第4因子(PF4)通过抑制[[胶原酶]]活性，减少已形成的胶原降解。由此可见，巨核细胞过度增生及其释放的各种[[细胞因子]]在PMF发病学上有重要意义。早期PMF的骨髓[[病理]]切片中，几乎无例外地有巨核细胞明显增生，从形态学也提供了支持。另有报告，骨髓细胞释放的[[肿瘤坏死因子]](TNFα，TNFβ)和[[白细胞介素]]-1(IL-l)也可刺激成纤维细胞增殖。上述各种细胞因子也可从其他克隆性造血细胞中释放，外周血及骨髓中它们的水平均升高。
[[免疫]]异常介导纤维组织增生，部分PMF患者血清中可检出各种[[自身抗体]]，如[[抗核抗体]]、[[类风湿]]性因子、抗心磷[[脂肪体]];[[Coombs试验]]呈阳性反应;[[循环免疫复合物]]、[[补体]]活性及[[免疫球蛋白]]增高;骨髓中[[浆细胞]]样[[淋巴细胞增多]];糖类皮质激素治疗有一定疗效。另有少数[[系统性红斑狼疮]]、[[结节性多动脉炎]]、[[硬皮病]]及[[淀粉]]样变合并MF的报告。有人认为[[免疫复合物]]可通过FC[[受体]]与血小板结合，促使其释放PDGF等细胞因子，导致纤维组织增生。故考虑部分PMF为与克隆性造血干细胞疾病无关的另一种免疫异常疾病，称为自家[[免疫性]][[骨髓纤维化]]。
髓外造血的发病机制，早期文献均强调由于骨髓纤维组织增生，导致造血细胞逐渐减少，作为[[代偿]]，在[[胎儿期]]造血功能的脏器，如脾、肝、[[淋巴结]]等担负起部分造血功能，即髓外造血，又称髓样[[化生]]。上述肝器病理上已证实有造血功能，[[脾静脉]]血中CFU-GM数明显高于[[脾动脉]]血及外周血，即为脾具造血功能的佐证。但代偿造血学说不能解释PMF早期造血细胞正常，甚至过度增殖时，脾已出现髓样化生。故有作者提出髓外造血是由于异常造血细胞从骨髓逃逸，寄宿于其他脏器所致。形态学上也证实患者骨髓[[血窦]]内Ⅳ型胶原大量沉积及[[纤维化]]，窦壁完整性遭破坏，使异异常造血细胞得以进入循环。此外，髓外造血即使在PMF晚期，仍不占全身造血的主要地位。
==原发性骨髓纤维化的症状==
PMF起病隐袭、进展缓慢，在确诊前往往有一段很长时间的[[无症状期]]，有的长达数年，甚至10余年。此期可占整个病程的2/3左右，惟一的[[临床表现]]是[[脾大]]。有人推算肿大的[[脾脏]]每1cm(肋下)约代表1年的病程。诊断时约20%的患者无任何[[症状]]，往往因常规查体或因其他[[病症]]检查时发现本病。PMF有下列几组[[病理]]生理改变所致的临床表现。
1.髓外造血 绝大多数累及脾脏，常明显肿大，40%的病例以此为首发表现。1/3～1/2患者脾大不超过脐水平，另2/3～1/2患者脾大达脐下，并向[[盆腔]]延伸，向右常超过中线。脾质地坚硬，可清楚扪及切迹。脾大可致左上腹牵拉感，压迫胃时出现饱胀感及食纳下降。并发脾[[梗死]]或[[脾周围炎]]少见，表现为较剧烈的[[左上腹痛]]，甚至左[[肩痛]]，脾区[[压痛]]明显，可触及摩擦感和闻及[[摩擦音]]，并可伴左侧反应性[[胸膜炎]]。少数患者诊断时体检无脾大，但[[B型超声检查]]或[[CT]]检查时脾已肿大。
肝大占50%～80%，大多为轻至中度肿大，仅20%患者肝大>肋下6cm。但[[脾切除术]]后有部分患者肝可进行性增大，超过脐平面，甚至进入盆腔。[[淋巴结肿大]]较少见，10%～20%的病例呈轻度肿大。
髓外造血有时出现较特殊的临床表现：
(1)[[纤维]]造血性髓外[[肿瘤]](fibrohemopoietic extramedullary tumors)：肿瘤由造血组织组成，可伴明显的[[纤维化]]。见于[[皮肤]]、[[黏膜]]、[[呼吸道]]、[[胃肠道]]、[[肾上腺]]、肾、[[纵隔]]和[[胸腺]]、[[乳腺]]及[[前列腺]]。少数可发生于[[中枢神经系统]]。包括颅内或[[脊髓]]硬膜外间隙，产生严重的[[神经系统]]并发征象，如[[头痛]]、[[呕吐]]、[[视盘水肿]]等[[颅内压增高]]的表现，也可发生[[谵妄]]、[[昏迷]]等[[意识障碍]]。此外,尚有肢体感觉及活动异常，甚至出现[[偏瘫]]、[[截瘫]]。肿瘤可经各种影像诊断检查，如CT、[[MRI]]、[[脊髓造影]]及正电子发射[[断层扫描]](PET)等进行定位、定性判断。[[造血细胞]]也可[[植入]][[浆膜]]，其中主要是[[巨核细胞]]，也可为幼稚[[粒细胞]]，偶尔为幼稚[[红细胞]]，分别造成[[胸腔]]、腹腔或[[心包积液]]。[[积液]]大多发生于脾切除术后，渗液中可找到上述幼稚造血细胞。髓外造血肿瘤可能为循环中[[造血祖细胞]]增加的结果，脾切除后滤过功能丧失也为诱发因素。
(2)[[门静脉高压症]]和[[腹水]]：见于6%～8%的晚期病例。巨脾造成门脉血流明显增加，局部[[血管]]容量扩大及血流[[淤滞]]，甚至[[血栓形成]];肝内造血细胞[[浸润]]及纤维化使肝内血管的顺应降低。上述病理改变导致[[门脉高压]]，表现为腹水、[[食管]]及[[胃底静脉曲张]]破裂[[出血]]。以及门脉血栓形成。少数病例还可并发[[肝性脑病]]。
2.[[代谢]]亢进[[综合征]] 主要见于病程早期及中期，此时[[骨髓]]造血细胞过度[[增殖]]，故代谢亢进。患者出现[[乏力]]、[[盗汗]]、[[消瘦]]，甚至[[低热]]等症状，但临床上仅少部分患者有上述表现。
3.骨髓[[衰竭]] 大多见于PMF晚期，由于骨髓造血障碍所致。[[贫血]]最为常见，骨髓红系受抑及无效造血、[[红细胞寿命缩短]]、红细胞滞留于肿大的脾脏、[[血浆]]容量扩大以及伴发的出血或[[溶血]]均为贫血的原因。有一组报告，54%的患者红细胞存在[[阵发性睡眠性血红蛋白尿症]]样缺陷。
异常[[克隆]]的巨核细胞致生成的[[血小板]]质量欠佳，晚期巨核细胞数量下降，以及脾内滞留均使[[血小板减少]]，引起出血。骨髓粒系受抑及[[脾功能亢进]]使[[白细胞]]，尤其是[[中性粒细胞减少]],易并发[[感染]]。其他临床表现尚有：
(1)[[骨痛]]：国外病例多见，国内病例少见。[[疼痛]]可能和[[骨小梁]][[增生]]，伴发[[骨硬化]]或[[骨膜炎]]有关。较常见为[[下肢]]疼痛。罕见的病例由于并发骨[[粒细胞肉瘤]](Granulocytic sarcoma),致[[溶骨性损害]]，也可产生骨痛。
(2)[[皮炎]]：为隆起的痛性[[斑丘疹]]，病理为[[中性粒细胞]]浸润，酷似Sweet综合征。皮损可进展为[[大疱]]或[[脓皮病]]及[[坏疽]]。国内病例皮损较少见，病理上既不同于[[白血病]]，也和感染及[[血管炎]]无关。
(3)[[痛风]]：国外病例发生率为6%，可伴[[肾绞痛]]，为[[尿酸结晶]]沉积于泌尿道所致。少数病例痛风为PMF的首发表现。
1.国内诊断标准
(1)脾大。
(2)贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞。
(3)骨髓穿刺多次失败或“干抽”，或[[涂片]]显示“增生减低”。
(4)肝、脾、[[淋巴结病]]理学检查显示造血灶。
(5)骨髓活检病理显示[[网状纤维]]和(或)[[胶原纤维]]明显增生。
上述第(5)项为必备条件，加上其他4项中任何2项，并能排除[[继发性骨髓纤维化]]，即可诊断为IMF。
2.美国真性[[红细胞增多症]](PV)协作组于1983年制定IMF诊断标准
(1)脾大。
(2)外周[[血涂片]]有幼稚粒、红细胞。
(3)红细胞数正常，Ph[[染色体]]阴性。
(4)取材良好的骨髓活检病理切片中，纤维组织占1/3以上。
(5)除外其他全身性[[疾病]]。
国外诊断标准中强调要排除PV，故要求红细胞数正常，但实际上部分PMF患者在早期红细胞数可轻度升高，在晚期又可伴贫血。国内标准中提出髓外造血较有意义，但实际临床工作中往往难以执行。因此，仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据，其他各项均为参考条件，并在除外[[继发性]]者后才能最后诊断为PMF。
==原发性骨髓纤维化的诊断==
===原发性骨髓纤维化的检查化验===
1.外周血
(1)慢性髓纤：1/2～1/3患者在初次就诊时已有轻度或中度正[[细胞]][[正色]]素性[[贫血]]。早期少数患者有轻度[[红细胞]]数增高、髓纤病变严重时，患者可出现严重的顽固贫血。血片中成熟红细胞常呈现大小不一及[[畸形]]，有时见到泪滴状、椭圆形、靶形或多嗜性红细胞。外周血片出现泪滴状红细胞、[[幼红细胞]]、幼[[粒细胞]]及巨大的[[血小板]]是本病外周血实验室特征之一。上海50例中有36例的外周血片中，于每数100个[[白细胞]]的同时可见到有核细胞1～21个。在[[脾脏]]已切除的病例中，有核红细胞更显著增多。[[网织红细胞]]轻度增高至3%～5%。
白细胞总数高低不一，诊断时多在(4～10)×109/L，约有半数病例白细胞可增高到(10～20)×109/L，虽有个别的白细胞总数高达100×109/L，但一般极少超过(60～70)×109/L，部分病例15%～25%的患者在诊断时白细胞总数正常，少数白细胞总数减少。约70%病例外周血发现中幼及[[晚幼粒细胞]]，甚至1%～5%的[[原粒细胞]]，我们曾见到2例慢性髓纤，多年来外周血原粒细胞高达12%～24%，因此本病血象的原粒细胞增高，并不一定说明本病已转化为[[急性白血病]]，但如短期外周血及[[骨髓]]中原粒细胞迅速显著增多，则应警惕慢性髓纤已转为急性白血病。部分患者的血[[嗜酸性粒细胞]]或[[嗜碱性粒细胞]]增高，少数病例的白细胞出现Pelger-Huět核异常。
[[血小板计数]]高低不一，早期病例血小板数可增高，个别高达1000×109/L，但随病情发展而减少。血小板大而畸形，偶见到[[巨核细胞]]碎片，患者血小板的功能可能有缺陷。
(2)急性髓纤：急性型髓纤的外周血以[[全血细胞减少]]或白细胞数偏低伴显著贫血或[[血小板减少]]者占多，网织红细胞数多偏低，一般见不到泪滴状红细胞，可不出现幼红细胞，但也可出现较多的[[原始细胞]]、早幼粒细胞或幼红细胞酷似急性白血病。骨髓多呈[[增生]]减低或干抽。有报告骨髓活检或[[超微结构]]可见到[[原巨核细胞]]明显增多。
(3)儿童型髓纤：儿童型患者外周血白细胞偏高者占多，血小板数则大多偏低。
2.[[组织化学]][[染色]] 约2/3[[慢性病]]例的粒细胞[[碱性磷酸酶]]积分异常增高，少数正常，个别减低，因而有时可以此点和慢粒相鉴别，而急性型病例的积分大多正常。如慢性髓纤已合并或转化为[[白血病]]时，则其粒细胞可呈相应类型白血病的组织化学染色表现。如患者骨髓出现的原始细胞呈现血小板[[过氧化物]]染色阳性，抗血小板糖蛋Ⅱb/Ⅲa或Ⅰb的[[单克隆抗体]]阳性，则说明已转化为巨核细胞白血病的可能。
3.骨髓[[涂片]]检查 抽吸骨髓液时出现干抽现象是本病典型表现之一。所谓干抽是指因患者[[骨质]]坚硬，虽多次改换部位[[穿刺]]，仍不易抽得骨髓液的现象。在病变早期，骨髓的[[造血细胞]]特别是巨核细胞仍见到增生，但随着髓纤病变加重，骨髓除巨核细胞有时仍可增生外.其他的造血细胞就趋向增生低下。当转为急性白血病时，骨髓的原始细胞就显著增多。
4.骨髓活检 具有典型的骨髓[[病理]]变化，是诊断本病不可缺少的重要依据，似乎所有病例的骨髓[[网状纤维]]及[[胶原纤维]]均可见增多，严重的还可见[[骨质增生]]。但应注意在病变早期可能仅见到散在梭形[[纤维细胞]]而还没有见到明显的胶原纤维组织，有时连梭形细胞也难找到，如单用[[苏木精]]-[[伊红]]或吉姆萨染色，网状纤维就不易显色，但加用[[银染色]]才能显示网状纤维显著增多。在髓纤早期骨髓的[[有核细胞]]数、粒细胞及巨核细胞均增生，红系细胞则增生正常或减低，除巨核细胞可见到畸形外，粒细胞的核可能有过多或过少分叶、获得性Pelget-Huět异常、核浆发育不同步等现象。
5.[[染色体检查]] 除个别的报道认为典型的髓纤曾出现过[[费城染色体]]外，大多数作者认为髓纤病例没有费城染色体或其他对诊断有肯定意义的特征[[性染色体]]异常，只有少数病例有[[三体型]][[染色体异常]]。1994年Reilly报告慢性[[原发性]]髓纤63例中的29例(其中3例用过[[免疫抑制剂]])有染色体异常的表现，最常见的为13号、20号[[染色体]]长臂的缺失［del(13 q)，del(20q)］及1号部分三体型异常;在本病转为急性白血病时染色体[[核型]]的异常就显著增多，并认为如在诊断时就出现染色体异常，可提示预后不太好。
6.[[生化]]检查 [[血清尿酸]]、血及尿[[溶菌酶]]含量可能增高，[[血清]][[维生素B12]]、维生素B12[[结合蛋白]]值亦可见增高，[[基础代谢率]]增高，红细胞沉降率可轻度增快。
7.[[X射线]]检查 30%～70%病例行X射线检查有骨质[[硬化]]的征象;典型的X射线表现是骨质致密度呈现不均匀性的增加，并伴有斑点状透亮区，形成所谓“毛玻璃样”现象。可见到[[骨小梁]]变粗或模糊，骨髓腔狭窄、边缘不规则，[[骨膜]]呈不规则样增厚等。[[B超]]检查，[[肝脾肿大]]。
8[[放射性核素]]骨髓扫描 用99mTc-硫[[胶体]]、99mTc-[[植酸钠]]能满意显示骨髓的单核巨噬系，正常人[[躯干骨]]、[[长骨]]远端、脾脏及[[肝脏]]均能显影，在髓纤患者可见脾及肝脏等髓外造血部位[[积聚]]了大量99mTc。
9.B超 示肝脾肿大。
10.[[祖细胞]]培养 以体外半固体[[培养基]]培养，发现部分髓纤患者外周血中粒CFU-G、CFU-MM、CFU-GEMMeg的生成数可能增高。
===原发性骨髓纤维化的鉴别诊断===
1.[[继发性骨髓纤维化]](SMF)
(1)[[骨髓]][[增殖]]性[[疾病]](MPD)：慢性髓性[[白血病]](CML)、PV、[[原发性血小板增多症]](ET)和PMF均属MPD范畴。前三种MPD的病程中，尤其是晚期均可合并MF，故应仔细鉴别。
①CML：PMF和CML病程中均可有[[脾大]]，外周血出现幼稚粒、[[红细胞]]。且CML
晚期许多病例都伴有[[骨髓纤维化]]。二者的鉴别点为：CML在SMF之前有较长的白血病病程、Ph[[染色体]]阳性、Bcr-abl[[融合基因]]阳性、[[中性粒细胞]][[ALP]]积分正常或减少以及红细胞形态学正常，无泪滴状红细胞。
②PV：部分PMF病程中[[红细胞增多]]，甚至红细胞容量也升高，而PV晚期，15%～20%的病例伴SMF，故二者有时易混淆。鉴别点为：PV在发生SMF前有一很长的红细胞增多和红[[细胞]]容量升高的病程、有多血质的临床征象、通常无[[畸形]]及泪滴状红细胞、外周血幼稚粒、红细胞少见。此外，合并SMF的PV，其病情发展远快于PMF，平均3年后死亡，其中25%～50%进展为[[急性白血病]]。
③ET：部分PMF患者病程中[[血小板]]明显升高，而ET晚期也常伴SMF。二者鉴别点为：ET在发生SMF前有一很长的以血小板升高为主要特征的病程、可伴[[血栓栓塞]]或[[出血]]性[[并发症]]、通常无畸形红细胞及泪滴状红细胞、幼稚粒、红细胞血象少见。ET发展为SMF、者远少于CML及PV。
(2)[[骨髓痨性贫血]]：骨髓转移癌(其中[[腺癌]]最多见)、弥漫性不典型[[分枝杆菌]][[感染]]可伴发[[贫血]]、幼稚粒、红细胞血象，骨髓也可伴发[[纤维化]]，故有时需和PMF鉴别。原发病确诊及骨髓中找到[[肿瘤细胞]]和分枝杆菌为鉴别要点。另有报告，[[肿瘤]]伴SMF者，尿[[羟脯氨酸]]排量增加，而PMF或不伴SMF的肿瘤患者则正常。
2.伴骨髓纤维化的[[骨髓增生异常综合征]](MDS)及急性白血病(AL) 几乎所有[[造血干细胞]]疾病均可伴骨髓纤维组织[[增生]]，但大多为[[网状纤维]]，很少有[[胶原纤维]]增生。很多作者认为，纤维化是一种反应性应答，在MDS或AL诊断时，伴SMF、者可达30%～72%，但严重者仅占10%。下面仅讨论伴有严重骨髓纤维化的MDS和AL。
(1)MDS伴SMF：患者具备典型的MDS特点，包括无脏器肿大、[[全血细胞减少]]及其相应的临床征象、外周血及骨髓显示2系或3系病态造血，[[原始细胞]]<30%。骨髓活检：①呈现纤维化，以网状纤维为主。②有异型[[巨核细胞]]。③原始细胞增多，形态多样，不成片或成簇，不足以诊断为白血病。[[组织化学]][[染色]]及[[免疫]][[表型]]检测均难以定型。伴骨髓纤维化的MDS常进展迅速，临床过程凶险，易发展为急性髓性白血病(AML)，[[化疗]]效果差，大多在1年内死亡。有人认为这是[[急性骨髓纤维化]]的一种特殊类型，也有作者提出此为PMF转化为AML过程中的加速期。
根据MDS伴SMF者典型的MDS临床及血液学特点、脾大多不肿大或仅轻度肿大、骨髓纤维化程度轻且以网状纤维为主，大多数情况下不难和IMF区别。
(2)急性骨髓纤维化(AMF)：AMF患者骨髓穿刺常呈“干抽”，或[[涂片]]显示增生减低，可伴少量原始细胞或不伴原始细胞;外周血常呈全血细胞减少，无泪滴状红细胞，但伴少量原始细胞;骨髓活检则显示类型难以确定的原始细胞[[浸润]]，伴明显纤维化。此种原始细胞在电镜下观察，血小板髓过氧化酶染色阳性;骨髓免疫表型或组化染色检查，血小板[[糖蛋白]]GPⅡB/ⅢA。(CD41)及GPⅠb(CD61)阳性;患者临床进展迅速，化疗效果差，常于短期内死亡。文献中先后定名为恶性骨髓纤维化及AMF。由于上述组织化学染色及免疫表型或组化染色检查已确定该种原始细胞系巨核细胞来源，故目前已正式定名为急性巨核细胞白血病。FAB分类属AML的M7型，约占AML的5%。其[[淋巴结]]、肝大、脾大均少见。根据M7的临床起病急、脏器浸润轻以及上述形态学及免疫表型或组化染色等特点，不难和PMF鉴别。
3.伴巨脾的其他疾病
(1)斑替[[综合征]]：以巨脾为主要表现的PMF，尤其伴外周[[血细胞]]减少和(或)[[门静脉高压症]]时，易和斑替综合征混淆。仔细检查[[血涂片]]，发现幼稚粒、红细胞为鉴别要点，困难病例需经骨髓活检才能区别。
(2)慢性淋巴系白血病：包括[[慢性淋巴细胞白血病]](CLL)、慢性[[幼淋巴细胞白血病]](CPLL)及[[毛细胞白血病]](HCL)，均可伴巨脾，尤其是HCL常伴骨髓穿刺“干抽”易和PMF混淆。仔细检查血涂片是鉴别的关键，CLL、CPLL均以[[淋巴细胞]]为主，后者还可出现幼稚淋巴细胞;HCL可查见[[毛细胞]]，有困难时需经[[相差显微镜]]及电镜鉴别，而PMF则以幼稚粒、红细胞为特点，进一步行骨髓穿刺及活检可明确区分。
==原发性骨髓纤维化的并发症==
最常见的[[并发症]]为[[感染]]、[[发热]]、[[贫血]]，[[贫血性心脏病]]、[[心衰]]、[[门脉高压]]，[[腹水]]，[[肝功能衰竭]]，[[肝性脑病]]、脾[[梗死]]。
==原发性骨髓纤维化的预防和治疗方法==
减少或避免有害物质如电离辐射、苯、[[甲醛]]的接触。
===原发性骨髓纤维化的西医治疗===
(一)治疗
PMF是一种进展缓慢、病程漫长的[[疾病]]，许多患者不经任何治疗可长期稳定。只有出现下列情况时才需治疗：①巨脾且引起相应[[症状]]者;②单项或多项[[血细胞]]数明显上升或减少者;③[[骨骼]][[疼痛]]者。针对患者具体病情，可选择下列治疗措施。
1.[[雄激素]]及[[蛋白]][[同化激素]] 适用于以[[贫血]]为主的血细胞减少者，需长期应用，通过刺激[[骨髓]]造血[[祖细胞]]，使之生成更多的血细胞。约半数患者经3个月以上的治疗，[[红细胞]]可有不同程度的上升，或停止、减少[[输血]]，少数患者[[白细胞]]、[[血小板]]也有所升高。雄激素常用口服制剂为[[司坦唑]](stanzolol)2mg，3次/d，其有肝[[毒性]]，故需定期监测[[肝功能]]。蛋白同化激素[[达那唑]](darmzol)200mg，3次/d。
2.糖类皮质激素 伴[[溶血]]者，或血小板明显减少伴[[出血]]者可试用。应用1个月无效者，可较快逐渐减量停用，以避免严重[[不良反应]]的发生。有效者宜缓慢逐渐减量，部分患者需长期应用维持量。有报告用大剂量[[甲泼尼龙]]冲击治疗，对部分患者取得较好疗效。剂量为20～30mg/(kg.d)，连续3天[[静脉滴注]]，然后更换口服制剂逐渐减量。[[皮质]]激素长期应用有诸多不良反应，应设法采取相应措施避免之。
3.[[细胞毒]]药物 适用于血细胞单项或多项明显升高者。该类药物可阻止[[造血细胞]]异常[[增生]]，其中通过抑制[[巨核细胞]]，使其产生的各种相关[[细胞因子]]减少，间接抑制[[成纤维细胞]][[增殖]]而减轻[[纤维化]]。常用药物有[[白消安]](busulfan，BUF)、[[羟基脲]](hydroxyurea，HU)、[[硫鸟嘌呤]](thioguanine,)、[[苯丁酸氮芥]](chlorambucil，CBl348)。其中以羟基脲(HU)最为常用，0.5～1.0g/d，口服或每周2～3次，每次～2.0g。上述药物除降低血白细胞外，部分患者肿大的脾可有不同程度的缩小。但长期使用，尤其是[[烷化剂]]，可能有诱发AL的危险，故主张短期、间歇应用。另有报告羟基脲(HU)对早期患者可能有逆转[[骨髓纤维化]]作用。必须强调，不少PMF患者对[[化疗]]甚为敏感，可发生严重的血细胞，甚至[[全血细胞减少]]，故宜谨慎使用。疗程中应定期追查[[血常规]]，及时调整剂量或停用。
4.抗纤维化药物 此类药物通过不同环节抑制[[胶原]]合成，或促进胶原分解。[[骨化三醇]](1,25-双[[羟维生素]]D3)具抑制CFU-Meg增殖，从而降低成纤维细胞活性因子水平，减少胶原合成;同时促进CFU-GM增殖，使[[单核巨噬细胞]]产生更多的[[胶原酶]]，降解胶原及减少其沉积;不良反应为伴发[[高钙血症]];使用剂量为0.5～2μg/d，分次口服。[[青霉胺]]是一种[[单胺氧化酶抑制剂]]，而胶原生成过程中需[[赖氨酸]][[单胺氧化酶]]，故其具抑制胶原合成的作用;不良反应有[[恶心]]、[[味觉]]障碍、肝功损害，以及白细胞、血小板减低，故应慎用;剂量为0.3～0.6g/d，分次口服。[[秋水仙碱]](colchicine)通过破坏[[细胞]]微小管，减少胶原[[前体]]的分泌，同时也增加胶原酶合成，加速胶原降解;其不良反应较多，包括恶心、[[纳差]]、[[腹胀]]、[[腹泻]]等[[胃肠道]]反应，以及[[周围神经炎]]祖血细胞减少;剂量为1mg/d，一次服用。
抗纤维化药物目前正在临床试用之中，由于均需长期服用，难有随机对照的疗效结果，故是否确有效，尚有争论。
5.[[干扰素]]α(IFNα) IFNα具抗细胞增殖作用，通过抑制巨核细胞增生发挥效应;IFNα同时有降低TGF-β活性的功效，从另一途径抑制纤维化。临床应用有效者，表现为缓解[[骨痛]]，肝、脾缩小，增高或减少的血细胞回复正常。剂量为(3～5)×106U/d，每周3次,皮下或[[肌内注射]]。IFNα的治疗价值正在观察之中，由于需长期应用，价值又较昂贵，故难以普遍使用。此外，晚期患者肯定无效。另有报告并用[[静脉注射]][[免疫球蛋白]]可改善血象及[[骨质]][[硬化]]。
6.[[放射治疗]] 适应证：①[[脾大]]伴[[脾周围炎]]或脾[[梗死]]引起剧烈疼痛者。②巨脾伴明显压迫症状，但又无法耐受[[脾切除术]]者。③因[[腹膜]]或[[胸膜]]髓样[[化生]]引起的[[腹水]]或[[胸腔积液]]。④严重的局限性骨痛。⑤髓外[[纤维]]造血[[肿瘤]]。按不同适应证进行相应的局部[[放疗]]可暂时缓解症状，但作用往往短暂，平均仅维持3.5～6个月。放疗有时尚可加重血细胞减少，故目前应用较少。
7.脾切除术 PMF是否行脾切除，至今仍有争论。主张切脾者强调手术有以下益处：①缓解和巨脾有关的症状。②消除[[脾功能亢进]]所致的血细胞减少，以及门脉[[血容量]]增加导致的稀释性贫血。③缓解[[门脉高压]]症。反对者则提出手术有以下弊端：①机体失去主要的[[代偿]]性髓外造血器官。②与保守治疗相比，未延长生存期。③术后部分患者血小板显著升高，可能发生[[血栓栓塞]]性[[并发症]]。④部分患者可因肝内造血细胞[[浸润]]加重，造成肝进行性肿大，甚至肝功[[衰竭]]。⑤手术并发症可高达30%，包括术后出血，膈下[[血肿]]和(或)[[脓肿]]，[[胰尾]]损伤和(或)并发[[胰瘘]]，以及门脉残端[[血栓形成]]。⑥手术[[死亡率]]较高，有经验的术者在10%以下，最高可达25%。⑦有个别文献报道，脾切除可增加[[急性白血病]]的转化。
尽管有上述争论，严格掌握手术适应证仍能为一部分患者带来裨益，尤其是改善生活质量。术前必须肯定患者骨髓仍存在部分造血组织及功能，此为手术的先决条件。目前公认的手术指征：①有明显症状的巨脾，或反复脾梗死。②需靠输血维持生活的严重贫血，尤其是难治性[[溶血性贫血]]。③顽固性[[血小板减少]]，伴明显[[出血倾向]]。④明确的门脉高压症，尤其是曾发生过大量[[上消化道出血]]者。血小板偏高及肝功明显异常，特别是血[[白蛋白]]显著低下者为手术禁忌证。此外，近几年出现的新化疗药，[[二氯]][[脱氧腺苷]](cladribine，2-cdA)已可有效控制术后急剧进展的肝大及[[血小板增多症]]，为脾切除增加了安全性。
必须指出，由于巨脾者其脾常和周围组织粘连，局部[[血管扩张]]和侧支循环形成、及血运丰富,血小板也常明显减少，加之肝功障碍者还伴[[凝血]]异常。故术前需备足量的成分血，手术应由经验丰富的[[外科]]医师操作，术中注意避免损伤周围器官，并尽量减少出血，以保障手术的成功。此外，由肝内梗阻或[[肝静脉]]血栓形成的门脉高压患者，还应同时行[[分流术]]，如脾、[[肾静脉]][[吻合术]]，或[[胃底静脉结扎术]]。
8.骨髓[[刮除术]] 骨髓刮除术(bone marrow curettage)是通过[[外科手术]]，将骨髓腔的部分纤维组织以机械方式刮除，然后让造血组织进入此空间。20世纪70～80年代有少数病例报告及部分有效的描述,但此后未再见文献报告。这种方法操作复杂，又缺乏令人信服的理论基础，故应谨慎对待。
9.异体[[骨髓移植]](Allo-BMT) 已有少数成功的病例报告，且不影响供者[[造血干细胞]]的[[植入]]。一组40例PMF行Allo-BMT 3年后存活率为60%，4例已存活10年以上。由于适合于[[移植]]的病例毕竟较少，加之供者受限，以及较高的[[移植物抗宿主病]](GVHD)的发生率，尚难广泛开展。
10.[[支持疗法]] [[顽固性贫血]]者，需定期输注压缩红细胞。长期反复输血者同样可因铁负荷过量，而发生[[血色病]]。如同时行去铁治疗(如用[[去铁胺]]，desferrioxamfine)，通过铁[[螯合剂]]的促进[[幼红细胞]][[转铁蛋白]][[受体]]的表达，使部分病人输血量可减少。[[红细胞生成素]](EPO)对PMF的贫血无效。顽固性骨痛者，可试用[[二磷酸]]盐制剂。
(二)预后
PMF的中数生存期，各家报道不一，自1～15年不等，多数报道为5年左右，5年[[生存率]]可达50%以上。临床上存活10年以上者也不少见，将近20%诊断时一般状态差、严重贫血、血小板减少和(或)伴出血倾向、不明原因的[[发热]]或[[消瘦]]、骨髓[[病理]]属纤维化期，以及伴[[染色体]][[核型]]异常等，均为不良预后因素。
PMF的死因包括[[感染]]、出血、血栓形成，及转化为AL。[[感染性]]并发症除[[细菌]]所致者外，[[结核病]]也较常见，且可加重骨髓纤维化，二者可互为因果。AL的转化率为10%～25%，但有报道真正的转化率仅8%。绝大多数转化为AML，仅极少数转化为[[急性淋巴细胞白血病]]([[ALL]])。转化为AL后常对抗[[白血病]]药物[[耐药]]，治疗反应差，缓解率低，大多在3～6个月内死亡。另有少数病例因严重贫血死于[[贫血性心脏病]]、[[心力衰竭]]。还有少数死于肾、[[肝功能衰竭]]的报告。
==参看==
*[[血液内科疾病]]
[[分类:血液内科疾病]]
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