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恩度
,[[重组人血管内皮抑制素注射液]]
[[恩度]]——首个[[血管]]内皮[[抑制素]][[肺癌]]新药
★国家一类新药，荣获山东省科技发明状。
★抑制[[肿瘤]]新生血管形成，阻断[[肿瘤细胞]]营养供应，饿死癌细胞。
★明显延长患者生存期，显著提高疗效。
★无[[耐药性]]，[[毒副作用]]少，潜在的抗肿瘤转移优势。
==药理及信息==
［[[通用名]]称］ recombinant human endostatin in2
jection,重组人血管内皮抑制素注射液
[商品名] 恩度,Endostar
[性状] 无色澄明液体， PH 5.5±0.5。
[药理毒理] 本品为血管抑制素类[[新生物]]制
品,具有[[广谱]]抗血管生[[成活]]性。其作用机制是通过
抑制形成血管的[[内皮细胞]]迁移而抑制肿瘤新生血管
的生成,阻断肿瘤的营养供给,从而抑制肿瘤[[增殖]]或
转移。它能阻断[[内皮]]上的α5β1[[整合蛋白]](Integrin,
它是血管生成中的[[细胞]]黏附[[分子]])[1,2],并通过阻断
内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性;另外也能
阻断金属[[蛋白酶]]2,9和13的活性,是多重的血管生
成[[抑制剂]]。
体外实验表明,本品对人[[微血管]]内皮细胞株
HHEC的迁移、Tube形成有抑制作用,并能明显抑
制鸡胚[[尿囊]]膜血管生成,提示本品具有一定的体外
抗血管生成作用。此外,本品对人肺[[腺癌]]细胞SPC2
A4有一定的生长抑制作用。
体内实验表明,本品对鼠肿瘤模型显示了广谱
的抑瘤活性(S180[[肉瘤]]、H22[[肝癌]]),并有抗人异种
[[移植]]肿瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901[[胃癌]]、Hela宫
颈[[癌]]、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。
给[[麻醉]]犬分别静注本品高、中、低剂量115,3,6
mg.kg
-1
(214×104,418×104,916×104 U.kg-1),
结果[[血压]]、[[呼吸]]及[[心电图]]指标在给药前、后无明显改
变,小鼠自主活动次数未受影响。[[猕猴]]的长期[[毒性]]
试验显示,连续静注本品3,10,30 mg.kg-1.d-1
(418×104,116×105,418×105 U.kg-1.d-1)三剂量
组共9个月,结果各组猕猴[[体征]]、外观行为、活动等
均未见明显异常反应。体重与进食量、血液学、[[血液]]
[[生化]]学、心电图和尿液检查结果均在正常值范围内
波动,提示对肝、[[肾功能]]无明显损伤。此外,[[蛋白质]]、
脂肪、[[糖代谢]]基本正常。[[病理]][[组织学]]结果显示,连续
9个月[[静脉]]给药,32只猕猴脏器系数各组无明显差
异,未见与药物剂量相关的异常变化,提示本品在小
于30mg(418×105 U).kg-1.d-1的剂量范围内连续
静注给药9个月,未见明显[[毒性反应]],为安全剂
量[3]。
［[[药动学]]］ 健康志愿者单次30 m in内静滴本
品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U).m-2
及120min内静滴120 mg(1912×105 U)和210 m
(3316×105 U).m-2(滴注速率分别为1,2及1
1
175 mg.m-2.m in-1),其末端[[消除半衰期]](t
1/2
)约为
10 h,全身清除率(Cls)为218 L.h-1.m-2左右。本品
在30～120mg.m-2(418×105～1912×105 U.m-2)剂
量范围于正常人体内呈近似线性药动学,可用线性模
型预测不同剂量、滴注速率和时间的[[血药浓度]]。滴
注速率、时间和总剂量均可影响本品AUC和峰浓度
水平[4]。肿瘤患者每日 h内静滴本品,连续28 d
个体间[[药时曲线]]差异很大,谷浓度随给药次数增加
有持续增高的趋势,总剂量和滴注次数可影响浓度
和谷浓度水平。给小鼠一次性[[皮下注射]]本品的药动
学研究表明,[[生物利用度]]为100%,正常小鼠静脉给
药后泌尿和[[排泄]]系统的[[药物浓度]]最高,肾、尿、肺和
肝均高于[[血浆]],[[肌肉]]、脂肪和脑浓度最低,主要从尿
中排泄。荷瘤小鼠静注本品后全身分布与正常小鼠
相近,肿瘤组织中分布不高,与肌肉和[[脂肪组织]]浓度
相近。
[适应证] 本品联合[[长春瑞滨]]和[[顺铂]][[化疗]]方
案(NP方案)用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小
细胞肺癌患者[5]。
［[[药物不良反应]]］ 本品常见[[不良反应]](1%
发生率<10%)主要有心脏不良反应,主要[[症状]]有
[[窦性心动过速]]、轻度ST2T改变、[[房室传导阻滞]]、房性
早搏、偶发室性早搏等,常见于冠心病、[[高血压病]]史
患者。建议在临床应用过程中,定期检测心电图,对
有心脏不良反应的患者应用[[心电监护]],对有严重心
脏病史[[疾病]]未控制者应在医嘱指导下使用。少见(011%<发生率<1%)有[[消化系统]]反应(偶见恶
心、[[呕吐]]、[[腹泻]],[[肝功能异常]],主要包括无症状性转氨
酶升高,[[黄疸]]主要为轻2中度,罕见重度)、[[皮肤]]过敏
反应(表现为全身[[斑丘疹]],伴[[瘙痒]])。用药初期少数
患者可出现轻度疲乏、[[胸闷]]、心慌,绝大多数不良反
应经对症处理后可好转,不影响继续用药,极个别病
例因上述症状持续存在而停止用药。[[发热]]、[[乏力]]多
为轻中度[3]。
[用法与用量] 单独给药:临用时将本品加入
250～500 mL[[生理氯化钠溶液]]中,匀速静滴,时间
3～4 h。与NP化疗方案联合给药:给予本品715
mg.m
-2
(112×105 U.m-2),qd,连续给药14 d,休息
1周,继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周
期。临床推荐在患者耐受的情况下可适当延长使用
时间。
==注意事项==
心、[[肾功能不全]]者、[[过敏体质]]或
对[[蛋白类]]生物制品有过敏者慎用。有严重[[心脏病]]
或病史者,包括:有记录的[[充血性心力衰竭]]病史、
高危性不能控制的[[心律失常]]、需药物治疗的心绞
痛、临床明确诊断[[心瓣]]膜疾病、严重[[心肌梗死]]病史
以及顽固性高血压患者慎用。临床使用过程中应
定期进行心电图检测,出现[[心脏]]不良反应者应进
行心电监护。
【[[药物相互作用]]】
未系统研究过本品与其它药物的相互作用。在临床使用时，
应注意勿与可能影响本品[[酸碱度]]的其它药物或溶液混合使用。
[临床评价] 2003年4月-2004年6月,由中
国医学科学院肿瘤医院牵头,组织全国24所大型综
合医院及专科医院对本品进行了随机、[[双盲]]、[[安慰剂]]
平行对照多中心[[临床试验]],以验证本品联合长春瑞
滨和顺铂(NP方案)在[[晚期]][[非小细胞肺癌]](NSCLC)
中的作用。入选病例为经[[病理学]]和/或[[细胞学]]证实
为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者,共493例,可
评价者486例。结果试验组和对照组总有效率
(RR)分别为3514%和1915%(P=01000 3),总临
床受益率(CBP)为7313%和6410%,总的中位肿瘤
进展时间(TTP)分别为613个月和316个月(P=
0
1000 0)。对初治患者,2组RR分别为40%和
23
19%(P=01003),CBP分别为7615%和6515%
(P=01023),中位TTP分别为616个月和317个月
(P=01000 0);对复治患者,2组RR分别为2319%
和815%(P=01034),CBP分别为6512%和6117%
(P=0168),中位TTP分别为517个月和312个月
(P=01000 2)。试验组的临床症状缓解率较对照组
略高,但无[[统计学]]差异(P>0105);治疗后试验组
QOL评分与对照组比较有明显提高(P=01015 5)。
在493例可评价不良反应的患者中,共有5例发生
严重不良反应死亡,其中试验组3例(3/326,
0
192%),死亡原因分别为剧烈[[腹痛]]及[[骨髓抑制]]引
起的严重[[感染]];对照组有2例(2/167,01012%),死
亡原因为严重感染和呼吸功能[[衰竭]],2组的[[死亡率]]
无统计学差异(P=1100),与治疗相关的其他不良
反应(包括[[下肢水肿]]、[[皮疹]]、[[心绞痛]]、心律失常、心电
图异常)发生率2组分别为5183%和4119%,无统
计学差异(P=0153)。发生率大于10%的不良反应
主要包括[[中性粒细胞减少]]、[[贫血]]、[[血小板减少]]、[[恶心]]、
呕吐、[[便秘]]、[[脱发]]、疲乏、疼痛,无统计学差异。
[规格与包装] 注射剂:15 mg/3 mL/支
(214×105 U/支)
[贮藏条件] 于2～8℃避光保存和运输。有
效期暂定8个月。
[生产企业] 烟台麦得津生物工程股份有限
公司
[批准文号] 国药准字S20050088
[[分类:药品]][[分类:肿瘤]][[分类:抗肿瘤药]][[分类:肺癌]]
== 百科帮你涨知识 ==
[http://www.zk120.com/ji/ 查找更多中医古籍]
[http://www.zk120.com/an/search?qe=%E6%81%A9%E5%BA%A6 名老中医谈恩度]
[http://www.zk120.com/fang/ 查找更多方剂]
[[恩度]]——首个[[血管]]内皮[[抑制素]][[肺癌]]新药
★国家一类新药，荣获山东省科技发明状。
★抑制[[肿瘤]]新生血管形成，阻断[[肿瘤细胞]]营养供应，饿死癌细胞。
★明显延长患者生存期，显著提高疗效。
★无[[耐药性]]，[[毒副作用]]少，潜在的抗肿瘤转移优势。
==药理及信息==
［[[通用名]]称］ recombinant human endostatin in2
jection,重组人血管内皮抑制素注射液
[商品名] 恩度,Endostar
[性状] 无色澄明液体， PH 5.5±0.5。
[药理毒理] 本品为血管抑制素类[[新生物]]制
品,具有[[广谱]]抗血管生[[成活]]性。其作用机制是通过
抑制形成血管的[[内皮细胞]]迁移而抑制肿瘤新生血管
的生成,阻断肿瘤的营养供给,从而抑制肿瘤[[增殖]]或
转移。它能阻断[[内皮]]上的α5β1[[整合蛋白]](Integrin,
它是血管生成中的[[细胞]]黏附[[分子]])[1,2],并通过阻断
内皮细胞选择素显示其抗血管生成活性;另外也能
阻断金属[[蛋白酶]]2,9和13的活性,是多重的血管生
成[[抑制剂]]。
体外实验表明,本品对人[[微血管]]内皮细胞株
HHEC的迁移、Tube形成有抑制作用,并能明显抑
制鸡胚[[尿囊]]膜血管生成,提示本品具有一定的体外
抗血管生成作用。此外,本品对人肺[[腺癌]]细胞SPC2
A4有一定的生长抑制作用。
体内实验表明,本品对鼠肿瘤模型显示了广谱
的抑瘤活性(S180[[肉瘤]]、H22[[肝癌]]),并有抗人异种
[[移植]]肿瘤(SPC2A4肺腺癌、SGC7901[[胃癌]]、Hela宫
颈[[癌]]、SMMC27721和Bel7402肝癌)的活性。
给[[麻醉]]犬分别静注本品高、中、低剂量115,3,6
mg.kg
-1
(214×104,418×104,916×104 U.kg-1),
结果[[血压]]、[[呼吸]]及[[心电图]]指标在给药前、后无明显改
变,小鼠自主活动次数未受影响。[[猕猴]]的长期[[毒性]]
试验显示,连续静注本品3,10,30 mg.kg-1.d-1
(418×104,116×105,418×105 U.kg-1.d-1)三剂量
组共9个月,结果各组猕猴[[体征]]、外观行为、活动等
均未见明显异常反应。体重与进食量、血液学、[[血液]]
[[生化]]学、心电图和尿液检查结果均在正常值范围内
波动,提示对肝、[[肾功能]]无明显损伤。此外,[[蛋白质]]、
脂肪、[[糖代谢]]基本正常。[[病理]][[组织学]]结果显示,连续
9个月[[静脉]]给药,32只猕猴脏器系数各组无明显差
异,未见与药物剂量相关的异常变化,提示本品在小
于30mg(418×105 U).kg-1.d-1的剂量范围内连续
静注给药9个月,未见明显[[毒性反应]],为安全剂
量[3]。
［[[药动学]]］ 健康志愿者单次30 m in内静滴本
品30mg(418×105 U)和60mg(916×105 U).m-2
及120min内静滴120 mg(1912×105 U)和210 m
(3316×105 U).m-2(滴注速率分别为1,2及1
1
175 mg.m-2.m in-1),其末端[[消除半衰期]](t
1/2
)约为
10 h,全身清除率(Cls)为218 L.h-1.m-2左右。本品
在30～120mg.m-2(418×105～1912×105 U.m-2)剂
量范围于正常人体内呈近似线性药动学,可用线性模
型预测不同剂量、滴注速率和时间的[[血药浓度]]。滴
注速率、时间和总剂量均可影响本品AUC和峰浓度
水平[4]。肿瘤患者每日 h内静滴本品,连续28 d
个体间[[药时曲线]]差异很大,谷浓度随给药次数增加
有持续增高的趋势,总剂量和滴注次数可影响浓度
和谷浓度水平。给小鼠一次性[[皮下注射]]本品的药动
学研究表明,[[生物利用度]]为100%,正常小鼠静脉给
药后泌尿和[[排泄]]系统的[[药物浓度]]最高,肾、尿、肺和
肝均高于[[血浆]],[[肌肉]]、脂肪和脑浓度最低,主要从尿
中排泄。荷瘤小鼠静注本品后全身分布与正常小鼠
相近,肿瘤组织中分布不高,与肌肉和[[脂肪组织]]浓度
相近。
[适应证] 本品联合[[长春瑞滨]]和[[顺铂]][[化疗]]方
案(NP方案)用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小
细胞肺癌患者[5]。
［[[药物不良反应]]］ 本品常见[[不良反应]](1%
发生率<10%)主要有心脏不良反应,主要[[症状]]有
[[窦性心动过速]]、轻度ST2T改变、[[房室传导阻滞]]、房性
早搏、偶发室性早搏等,常见于冠心病、[[高血压病]]史
患者。建议在临床应用过程中,定期检测心电图,对
有心脏不良反应的患者应用[[心电监护]],对有严重心
脏病史[[疾病]]未控制者应在医嘱指导下使用。少见(011%<发生率<1%)有[[消化系统]]反应(偶见恶
心、[[呕吐]]、[[腹泻]],[[肝功能异常]],主要包括无症状性转氨
酶升高,[[黄疸]]主要为轻2中度,罕见重度)、[[皮肤]]过敏
反应(表现为全身[[斑丘疹]],伴[[瘙痒]])。用药初期少数
患者可出现轻度疲乏、[[胸闷]]、心慌,绝大多数不良反
应经对症处理后可好转,不影响继续用药,极个别病
例因上述症状持续存在而停止用药。[[发热]]、[[乏力]]多
为轻中度[3]。
[用法与用量] 单独给药:临用时将本品加入
250～500 mL[[生理氯化钠溶液]]中,匀速静滴,时间
3～4 h。与NP化疗方案联合给药:给予本品715
mg.m
-2
(112×105 U.m-2),qd,连续给药14 d,休息
1周,继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周
期。临床推荐在患者耐受的情况下可适当延长使用
时间。
==注意事项==
心、[[肾功能不全]]者、[[过敏体质]]或
对[[蛋白类]]生物制品有过敏者慎用。有严重[[心脏病]]
或病史者,包括:有记录的[[充血性心力衰竭]]病史、
高危性不能控制的[[心律失常]]、需药物治疗的心绞
痛、临床明确诊断[[心瓣]]膜疾病、严重[[心肌梗死]]病史
以及顽固性高血压患者慎用。临床使用过程中应
定期进行心电图检测,出现[[心脏]]不良反应者应进
行心电监护。
【[[药物相互作用]]】
未系统研究过本品与其它药物的相互作用。在临床使用时，
应注意勿与可能影响本品[[酸碱度]]的其它药物或溶液混合使用。
[临床评价] 2003年4月-2004年6月,由中
国医学科学院肿瘤医院牵头,组织全国24所大型综
合医院及专科医院对本品进行了随机、[[双盲]]、[[安慰剂]]
平行对照多中心[[临床试验]],以验证本品联合长春瑞
滨和顺铂(NP方案)在[[晚期]][[非小细胞肺癌]](NSCLC)
中的作用。入选病例为经[[病理学]]和/或[[细胞学]]证实
为Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC初治或复治患者,共493例,可
评价者486例。结果试验组和对照组总有效率
(RR)分别为3514%和1915%(P=01000 3),总临
床受益率(CBP)为7313%和6410%,总的中位肿瘤
进展时间(TTP)分别为613个月和316个月(P=
0
1000 0)。对初治患者,2组RR分别为40%和
23
19%(P=01003),CBP分别为7615%和6515%
(P=01023),中位TTP分别为616个月和317个月
(P=01000 0);对复治患者,2组RR分别为2319%
和815%(P=01034),CBP分别为6512%和6117%
(P=0168),中位TTP分别为517个月和312个月
(P=01000 2)。试验组的临床症状缓解率较对照组
略高,但无[[统计学]]差异(P>0105);治疗后试验组
QOL评分与对照组比较有明显提高(P=01015 5)。
在493例可评价不良反应的患者中,共有5例发生
严重不良反应死亡,其中试验组3例(3/326,
0
192%),死亡原因分别为剧烈[[腹痛]]及[[骨髓抑制]]引
起的严重[[感染]];对照组有2例(2/167,01012%),死
亡原因为严重感染和呼吸功能[[衰竭]],2组的[[死亡率]]
无统计学差异(P=1100),与治疗相关的其他不良
反应(包括[[下肢水肿]]、[[皮疹]]、[[心绞痛]]、心律失常、心电
图异常)发生率2组分别为5183%和4119%,无统
计学差异(P=0153)。发生率大于10%的不良反应
主要包括[[中性粒细胞减少]]、[[贫血]]、[[血小板减少]]、[[恶心]]、
呕吐、[[便秘]]、[[脱发]]、疲乏、疼痛,无统计学差异。
[规格与包装] 注射剂:15 mg/3 mL/支
(214×105 U/支)
[贮藏条件] 于2～8℃避光保存和运输。有
效期暂定8个月。
[生产企业] 烟台麦得津生物工程股份有限
公司
[批准文号] 国药准字S20050088
[[分类:药品]][[分类:肿瘤]][[分类:抗肿瘤药]][[分类:肺癌]]
== 百科帮你涨知识 ==
[http://www.zk120.com/ji/ 查找更多中医古籍]
[http://www.zk120.com/an/search?qe=%E6%81%A9%E5%BA%A6 名老中医谈恩度]
[http://www.zk120.com/fang/ 查找更多方剂]
