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遗传性进行性肾炎（Alport综合征）是单基因遗传病，患者是杂合子。现代认为本病遗传存在异质性，共有3种遗传方式，即性连锁显性遗传、常染色体显性遗传及常染色体隐性遗传。

为遗传性进行性肾炎的主要遗传方式。由于致病基因在X染色体上，故遗传与性别有关。母[[病传]]子也传女，子女得[[病机]]会均等，为50%。父病[[不传]]子，却传全部女儿。如此，家系中女性患者多于男性患者。但病情男重于女，因为女性还有一条正常的[[同源染色体]]（杂合子），而男性却无（[[半合子]]）。

20世纪80年代中[[后期]]一些学者开始该致病基因定位探索，一致发现定位于X染色体长臂中段（Xq22）。但是，这是什么[[基因突变]]当时并不清楚，直至1990年Myers等才证实这[[突变]]基因是[[胶原]]Ⅳα链亚单位α5（Ⅳ）的基因，即COL4A5。但是，1993年Zhou等又在此Xq22部位上发现了胶原Ⅳα链亚单位α6（Ⅳ）的基因CoL4A6，并证实COL4A6突变亦可导致遗传性进行性肾炎。

1/7～1/3家系按此方式遗传。由于致病基因在常染色体上，故遗传与性别无关。患病父或母亲的儿女得病机会相同，均约一半，父[[病能]]传子。患者病情[[轻重]]与性别无关，男、女病情严重度[[相似]]。

在发现遗传性进行性肾炎性连锁显性遗传患者的致病基因定位后，人们一直在探索该遗传方式患者的致病基因定位。已知胶原Ⅳα链其他4个亚单位的基因均在常染色体上：α1（Ⅳ）及α2（Ⅳ）的基因COL4A1及COL4A2定位于染色体13；α3（Ⅳ）及α4（Ⅳ）的基因COL4A3及COL4A4定位于染色体2。是哪一个或哪一些基因突变致成遗传性进行性肾炎的发病？直至最近才证实是染色体2上的COL4A3及COL4A4。

1981年后遗传性进行性肾炎才有此遗传方式的报道，现已受公认，但如此遗传的家系毕竟很少。该致病基因虽也在常染色体上，但杂合子的[[表现型]]正常，惟[[纯合子]]才显出疾病，故具有临床[[症状]]的患者常为近亲婚配的子女（父母皆为致病基因携带者，则其子女患病机会为1/4，成为表现型正常的致病基因携带者机会为1/2）。该致病基因在染色体上的定位亦于最近查明，亦为染色体2上的COL4A3及COL4A4。

前文也已叙述，遗传性进行性肾炎患者的病变GBM缺乏[[Goodpasture综合征]][[抗原]]，现已知该抗原为α3（Ⅳ）肽链的NC1区。在本病常染色体显性或隐性遗传患者中，有突变的COL4A3基因，从而导致α3（Ⅳ）肽链异常，使Goodpasture综合征抗原缺如，这很容易[[理解]]。但是，在本病性连锁显性遗传患者中，COL4A5基因突变如何导致Goodpasture综合征抗原缺如有人作了多种推测，认为最大的可能性是COL4A6突变后生成变异α5（Ⅳ）肽链破坏了[[成熟]]胶原Ⅳ的[[稳定]]结构，使α3（Ⅳ）肽链不能进入此胶原Ⅳ分子，或者迅速从胶原Ⅳ中移出，故导致GBM中α3（Ⅳ）缺如。这解释是否合理尚需[[验证]]。Reeders于1992年作此解释时，COL4A6及COL4A4基因突变尚未发现，此两基因突变又如何导致Goodpasture综合征抗原缺如目前尚未见解释。本病发病机制可能有如下几点：

Ⅳ型胶原是基底膜的主要胶原组分。单个Ⅳ型[[胶原蛋白]]链进入[[细胞]]后形成三螺旋分子，[[然后]]分泌出细胞，进入胞外[[基质]]。在哺乳动物基底膜，至少包含5种[[遗传学]]上不同的Ⅳ型胶原分子。与其他的胶原蛋白相同，前胶原蛋白Ⅳ链由一个主要的胶原区和一个羧基末端的非胶原区组成。胶原区含有[[甘氨酸]]-X-Y的三联[[体重]]复序列，X和Y代表各种其他氨基酸。Ⅳ型胶原分子三螺旋的形成是从在相关链的羧基末端非胶原区形成二硫键开始的。将这些链折叠成三螺旋结构并向氨基末端进行，这个过程类似于拉上拉链。Ⅳ型胶原与间质胶原蛋白在两方面有重要的不同，这些特性影响了它所能形成的[[大分]]子结构。首先，间质胶原蛋白从细胞[[内分泌]]后失去了其羧基末端的非胶原区，而Ⅳ型胶原蛋白三螺旋仍保留其羧基末端区。其次，Ⅳ型胶原蛋白链间隔有大量甘氨酸-X-Y[[重复序列]]，这样就增加了三螺旋的弹性。Ⅳ型胶原三螺旋通过分子间不同类型的连接方式形成[[网状结构]]：

α3（Ⅳ）和α4（Ⅳ）链只有与α5（Ⅳ）链一起才能构成三螺旋，因此COL4A5基因突变阻止了这些链构成肾小球基底膜。目前猜想有两种编码α5（Ⅳ）链的COL4A5基因的突变类型阻止了α3（Ⅳ）和α4（Ⅳ）链构成基底膜。任何影响α5（Ⅳ）链羧基末端区的突变都能阻止其与α3（Ⅳ）和α4（Ⅳ）链的连接，从而阻止三螺旋的形成。改变α5（Ⅳ）胶原区甘氨酸残基的突变可妨碍正常折叠成三螺旋，从而导致所有链的降解（前胶原[[自杀]]）。用[[基因工程]]的[[方法]]培养COL4A5突变细胞或[[转基因动物]]的方法可以证实这种假说。

对于COL4A5通过什么途径最终导致肾功能衰竭尚不清楚。尽管奥尔波特综合征的男性在出生时肾小球基底膜即缺乏α3（Ⅳ）、α4（Ⅳ）、α5（Ⅳ）链，但许多年后才出现明显的肾小球滤过和选择性通[[透性]]异常。在[[组织学]]水平，从奥尔波综合征男性[[幼儿]]的肾小球基底膜变薄到成年男性的弥漫性肾小球基底膜增厚和分层，[[需要]]相当长的一段时间，这与肾小球滤过和选择性通透性改变的[[自然]]病程是平行的。因此，需要研究在此过程中基底膜的分子组成发生了什么变化、本病肾小球硬化的过程在哪些方面是独特的、哪些方面与非奥尔波特综合征的肾小球改变是相似的等等问题。

== 遗传性进行性肾炎的临床表现==

遗传性进行性肾炎（奥尔波特综合征）最主要的临床表现是血尿，受影响的男性患者表现为持续性镜[[下血]]尿。在20岁以内，许多患者在[[上呼吸道感染]]后常突然出现发作性肉眼血尿。受影响的女性实际上往往是杂合子，可能会表现出间断性血尿，10%～15%杂合子女性从未发生血尿。受影响的男孩在1岁之内就可发生血尿，并很可能一出生就发生。10岁之内仍未发生血尿的男孩就不再可能发生了。

家族中的女性患者预后良好，多数生存年纪较大，且仅有较轻肾脏病表现。Grunfeld等发现[[儿童]]期肉眼血尿、肾病综合征和[[电子显微镜]]下弥漫性肾小球基底膜增厚是提示女性患者肾炎进展的特征，[[感觉神经]]性耳聋和晶体受损也提示预后不良。表现为进展性肾炎的女性患者直到晚年（50～75岁）仍[[保持]]有足够的肾功能。怀孕对轻微病变患者肾脏功能无显著影响，但可能使较严重患者肾功能加速恶化。

遗传性进行性肾炎（奥尔波特综合征）患者[[听力]]丧失不是[[先天]]性的，而是常在15岁左右在男性患者发生。在患奥尔波特综合征家族的成员中，听力的损害往往伴随着肾脏损害。耳聋但不伴肾脏疾病的男性不会将奥尔波特综合征[[传递]]给子代。在早期听力缺失只有用听力测试可发现。听力双侧减少至2000～8000Hz范围。男性患者听力的缺失是进展性的，最终将波及其他[[频率]]，包括发声的频率。在女性患者，听力缺失较少且倾向于较大年龄发生。女性患者如有进行性的听力丧失预示肾脏病结局不良。

有报道一些遗传性进行性肾炎（奥尔波特综合征）患者肾移植后听力好转，而另一些患者肾移植后听力无改变甚至恶化。[[尿毒症]]本身可使听力恶化。文献表明肾移植后听力好转的奥尔波特综合征患者都合并有其他疾病。

眼缺陷尽管不如耳聋那么普遍，但也很常见，发生率为15%～30%。前圆锥晶状体（即晶状体的中心部分形成圆锥状突起前囊）实质上是奥尔波特综合征的特征[[性病]]变。Nielson发现所有有圆锥状晶体的患者经仔细检查后都能获得[[慢性肾炎]]和感觉神经性耳聋的证据。Atkin等观察到前圆锥状晶体限于那些快速进展至终末期肾病和耳聋的奥尔波特综合征家族。用斜[[照明]]法，可见前圆锥状晶体似乎是晶体表面中央部分呈圆锥状或球状突入前房，突起物的基底为圆形，直径为2.5～4mm。前圆锥状晶体在患者刚出生时一般没有，通常在20～30岁出现。可出现进展性晶体[[变形]]伴不断加深的[[近视]]。在出现圆锥状晶体的同时可出现晶体混浊，偶尔是由前晶体囊破裂引起。光镜和电子显微镜显示圆锥状晶体区的前晶体囊显著变薄。Streeten等在圆锥状晶体的前晶体囊中观察到许多垂直方向的断裂。

在遗传性进行性肾炎（奥尔波特综合征）患者也可有许多其他的眼损害。最常见的是[[黄斑]]区色素的改变，在中央凹周围有黄色或白色的颗粒形成。一些患者，尤其是儿童，观察到的惟一异常可能是中央凹[[反射]]消失。而在其他患者中可有角膜内皮囊泡，且相当多见，提示角膜后弹性层异常。这些损害常和前圆锥状晶体并存，但也可不伴圆锥状晶体。Govan认为这些损害定位于支持视色素上皮的基底膜，并与肾小球基底膜在胶原组分上是相似的，因此推断肾脏和眼部的异常是由于突变造成了基底膜组分的改变。

1922年，Epstein等报道了的两个遗传性肾炎和耳聋的家族同时伴有巨[[血小板]]病，患者常在早年就表现出[[出血]]倾向，多被诊断为[[特发性血小板减少性紫癜]]，继而发生血尿、蛋白尿和感觉神经性耳聋，肾病呈进展性，光镜下特点与遗传性进行性肾炎（奥尔波特综合征）相符。在Parsa等报道的家族中，为父向子的传递，呈常染色体显性遗传。另有3个患者无阳性家族史，可能是由于新发生的突变所致。其中两篇报道中患者有肾活检表现为局灶性肾小球基底膜增厚和分层。

据报道一些患遗传性进行性肾炎（奥尔波特综合征）的家族同时伴有[[上消]]化道和[[气管]][[支气管]]树的[[平滑肌瘤]]病。在这些家族中，一些女性患者表现为典型的[[生殖]]器平滑肌瘤、阴蒂肥大以及阴唇和[[子宫]]的不同改变。这些家族中的患者常发生后囊下型、双侧型[[白内障]]。

== 辅助检查==

[[光学]][[显微镜]]下肾脏病变无特异性。疾病早期肾小球病变大致正常，仅有轻度局灶节段性系膜组织增生，随病变进展，肾小球渐发展至肾小球硬化，晚期肾小球出现纤维化及球性硬化，肾间质可从[[炎症细胞]][[浸润]]发展到纤维化，并伴[[肾小管]][[萎缩]]。

另外，有10%～25%的Alport综合征病人具有胎儿型肾小球。胎儿型肾小球也能见于非Alport综合征儿童，尤其是[[先天性肾病综合征]][[婴儿]]，但5岁后，非Alport综合征就很难再看到这一病变。此胎儿型肾小球主要见于10岁前患儿，尤其是5岁前的婴幼儿。成人Alport综合征患者少见。

肾小球基底膜（GBM）的超微结构改变对本病有诊断意义，而且早于光学显微镜改变。其主要病变有3种：GBM增厚、变薄及两者相间。变薄的GBM常仅达正常厚度的1/4，多见于儿童及女性；增厚的GBM的可达正常厚度的2～5倍，其上皮侧缘常呈不规则波浪形，增厚的[[致密]]带纵向劈裂分层，相[[互交]]错成网，网眼中含有[[类脂]]颗粒，多见于成人及男性。如果增厚的GBM广泛存在，并与变薄的GBM相间出现，对本病诊断极有意义。不伴GBM增厚的纯GBM变薄更常见于良性家族性血尿即薄基底[[膜性肾病]]。有作者发现GBM增厚及破裂程度与蛋白尿程度相平行，GBM明显增厚及破裂者疾病常进展，预后差（男性患者尤其如此）。

[[免疫]][[荧光]]和免疫[[组织化学]]多数呈阴性，提示无[[体液]]免疫参与致病。但偶尔也能见到少数肾小球[[毛细血管]]有[[IgM]]和C3沉积。免疫荧光检查还发现，遗传性进行性肾炎（Alport综合征）病人的GBM缺乏Goodpasture抗原，也缺乏淀粉样蛋白P。淀粉样蛋白P存在于正常人的[[血浆]]和GBM中，Alport综合征患者GBM缺乏淀粉样蛋白P的意义尚待研究。

遗传性进行性肾炎（Alport综合征）需与下列疾病鉴别：

家族性良性薄基底膜病为常染色体显性遗传。临床特点为反复发作肉眼血尿，非进行性疾病，预后良好，不发生肾功能衰竭，无耳、眼疾患。肾活检光镜下正常，免疫荧光阴性，电镜下GBM弥漫变薄。

尽管弥漫性基底膜变薄被认为是良性家族性血尿的标志，但有一些弥漫性基底膜变薄的患者是有进行性肾功能衰竭家族史的。弥漫性肾小球基底膜变薄可能是一种奥尔波特综合征的顿挫型或是肾小球基底膜改变的早期阶段。患遗传性进行性肾炎（奥尔波特综合征）的幼年儿童和成年女性常常表现为基底膜变薄，而年老的患者往往表现为明显的基底膜增厚和花篮状。Rumpelt发现肾小球基底膜在男性患者随着年龄的增加而花篮状程度加深，而在女性患者则仍保持薄基底膜状态。换言之，肾小球基底膜变薄不一定预示是良性的薄基底膜病，仅仅发现肾小球基底膜变薄可能会引致错误的临床病理结论。因此，当在肾活检[[标本]]发现致密层变薄时，仔细询问患者家族史，继而检查有无蛋白尿、[[听力障碍]]、[[眼科]]学异常，以鉴别奥尔波特综合征和薄基底膜病。但感觉神经性耳聋对奥尔特综合征的诊断并非必需。

临床表现可与遗传性进行性肾炎（奥尔波特综合征）相似，但无明显家族史和耳、眼异常，肾活检可鉴别。

由于奥尔波特（Alport）综合征患者肾活检时光镜的主要病理表现是广泛的间质[[炎症]]和纤维化，需要和各种慢性小管间质肾炎进行鉴别，此时电镜观察成为必需。

为常染色体显性遗传。有[[指甲]]发育不良及骨[[关节]]发育不全等病变，而无耳聋及眼疾。约一半病例有[[肾损]]害，肾脏病主要表现为蛋白尿、镜下血尿、[[水肿]]及高血压，病情相对良性，仅10%病例发展为肾功能衰竭。骨关节主要表现为多发性[[骨骼]]畸形，包括髌骨缺如或发育不良、指甲萎缩且[[纵裂]]缺损、[[眼睑下垂]]。[[X线]]检查有助于鉴别。肾活检光镜及免疫荧光所见无特异性，但电镜下GBM增厚呈花斑或[[虫蛀]]状及膜内纤维丝可资鉴别。

电镜下基底膜沉积物可见于其他肾脏疾病，需要和奥尔波特综合征以外的其他疾病相鉴别，也应考虑是否合并[[免疫复合物]]介导的肾小球肾炎。

近期研究对本病肾小球基底膜改变的特异性提出质疑。在两大组非选择性的肾活检标本中，6%～15%的标本可见局灶性层状和[[分离]]的致密层，主要发生在感染后肾小球肾炎、[[局灶性节段性肾小球硬化]]和透明[[变性]]、[[IgA肾病]]和与表现为肾病综合征的[[系膜增生性肾小球肾炎]]。因此当考虑奥尔波特综合征诊断时，应临床联系，并对肾组织进行免疫[[荧光显微镜]]检查，弥漫性肾小球基底膜增厚和[[分离现象]]是诊断奥尔波特综合征重要依据。如发现IgM、C3、备解素、C4等在内皮下沉积，则考虑IgM肾病、膜增殖性肾小球肾炎和其他免疫复合物介导的肾小球肾炎。