3,587
个编辑
更改
无编辑摘要
[[甲状腺激素不应症]]（Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone，SRTH）也称甲状腺激素抵抗综合征或[[甲状腺激素不敏感综合征]]（thyroid hormone insensitivity syndrome，THIS），由Refetoff在1967年首次报道。本病以家族性发病为多见，也有少数为散发病例，约占1/3。[[大都]]在[[儿童]]和青少年发病，年龄最小的为[[新生儿]]，男女性别均可患病。临床表现[[血清]]游离T4 （FT4）和游离T3 （FT3）持续升高，同时[[促甲状腺激素]]（[[TSH]]）正常，病人没有[[药物]]、非[[甲状腺]]疾病和[[甲状腺激素]]转运异常的影响。最特异的表现是给以病人超生理[[剂量]]甲状腺激素后，不能[[抑制]]升高的TSH下降到正常水平，同时也没有外周[[组织]]对过量甲状腺激素的[[反应]]。
甲状腺激素不应症的[[病因]]包括甲状腺激素[[受体]][[突变]]或甲状腺激素和受体结合障碍或甲状腺激素受体结合后[[作用]]异常等原因，导致组织[[器官]]对甲状腺激素反应减低，引起[[代谢]]和甲状腺[[功能]]异常等表现。全身除了脑、[[睾丸]]、[[淋巴]]器官外，其他器官、组织和[[细胞]]都有甲状腺激素受体。临床上多见的是部分抵抗，真正完全性抵抗是很少见的，而各个器官、组织对甲状腺激素抵抗程度不同，病人的代偿[[能力]]不同，所以临床有不同的表现和实验室特征。
甲状腺激素抵抗有几种情况，最常见的为[[垂体]]抵抗和全身抵抗，临床可表现[[甲状腺功能亢进]]（[[甲亢]]）、甲状腺功能正常或甲状腺功能低减（[[甲减]]）。如果垂体和周围组织对甲状腺激素的抵抗是[[相似]]的，病人表现为甲状腺功能正常；如果垂体抵抗低于周围抵抗，病人表现甲减；如果垂体抵抗高于周围抵抗，病人表现甲亢。甲状腺激素抵抗病人常常被偶然发现，可被不恰当地处理，如甲状腺切除、[[核素]]治疗或[[硫脲]]类药物治疗，虽然部分[[患者]]血清TSH正常，但由于同时血清甲状腺激素升高，所以TSH仍然为不恰当升高。
甲状腺激素抵抗综合征临床表现有所区别，故治疗不同，未来可采用[[基因治疗]]，目前常用[[方法]]有：[[抗甲状腺药]]物治疗、甲状腺激素治疗、[[糖皮质激素]]治疗、[[多巴胺]][[激动]]药、[[生长抑素]]等和基因治疗。
甲状腺激素抵抗综合征是[[遗传]]性受体疾病，目前尚无特效治疗方法，由于其临床[[分类]]不同，治疗反应多不一致，大多数临床学家普遍认为垂体性甲状腺激素抵抗综合征的疗效较好。而部分靶组织对甲状腺激素抵抗综合征的治疗较困难，且甲状腺激素不应症早期诊断多有困难，故对新生儿有家族史者应进行全面[[检查]]，尤其是对[[智力低下]]，[[聋哑]]和体型异常的患者更应[[注意]]。
== 疾病名称==
甲状腺激素不应症（SRTH）至今国外已报道500例，国内罕见报道。由于甲状腺激素抵抗常常是[[先天]]性疾病，在出生时就有表现，常规筛查新生儿甲状腺功能，可以发现这种疾病。关于甲状腺激素不应症（SRTH）确切的发病率不清楚，虽然甲状腺疾病女性多于男性，但甲状腺激素不应症（SRTH）在男女性别是相等的。本病多见于白种人、黑种人和亚洲人种，不同民族也有不同的发病率。由于甲状腺激素抵抗多数是[[基因突变]]，和遗传有关，家族性发病占75%～85%，散发病例占15%～25%，真正后天获得性甲状腺激素不应症（SRTH）是极罕见的，有些作者对一些后天性获得性甲状腺激素不应症（SRTH）报道提出质疑。
从遗传特征来说，甲状腺激素不应症（SRTH）属于常[[染色体]][[显性]]遗传，文献中只有一个家庭病例报道是隐性遗传。如果患者合并两个基因突变，则病情是严重的抵抗，也有报道同卵[[双生]][[子同]]时有甲状腺激素不应症（SRTH）。
== 甲状腺激素不应症的病因==
最常见的为甲状腺激素受体（c-erbAβ）β型功能区配体结合缺陷，基因位于第3号染色体的短臂上；其次为甲状腺激素受体亲和力减低。由于抵抗程度不同，临床表现不同，哪个器官对甲状腺激素敏感，那个器官的临床表现就敏感突出。如果[[心脏]]对甲状腺激素抵抗较轻，病人表现心动过速。
甲状腺激素抵抗主要是T3[[核受体]]缺陷，体外培养的淋巴母细胞也表现对甲状腺激素抵抗，研究证明患者[[外周血淋巴细胞]]T3核受体和T3的亲和力只为正常对照组的1/10；也有作者证明患者[[淋巴细胞]]结合甲状腺激素的Ka值是正常的，但结合容量减低；还有的患者淋巴细胞T3核受体正常，但其他组织如垂体、[[肝脏]]、[[肾脏]]、心脏存在T3核受体缺陷。
甲状腺激素受体TR-α和TR-β基因分别位于第17染色体和第3染色体上。全身性甲状腺激素不应症（SRTH）的研究发现，T3核受体区的β基因发生了点突变，即甲状腺激素受体β基因中有一个核苷酸被另一个核苷酸代替，从而导致甲状腺激素受体中相应位置的氨基酸被另一个氨基酸取代，使受体功能表现异常；或者数个[[碱基]]对缺失；或者单个核苷酸缺失；或者核苷酸插入；或者发生数个碱基[[复制]]等等。点突变出现在T3核受体和T3结合区的中部及[[羟基]]端，导致[[激素]]和受体亲和力减低。患者多为杂[[合子]]，即只要有一条T3核受体β[[等位基因]]点突变即可发病，属于常染色体显性遗传。也有少数全身激素抵抗的患者T3核受体β基因有大片丢失，即甲状腺激素受体基因中一个[[编码]]，氨基酸密码子突变为终止密码子，使表达的甲状腺激素受体过早终止密码子，导致甲状腺激素受体丢失了部分氨基酸，这种氨基酸缺失可以是单个，也可以是多个。出现在受体[[DNA]]结合区及T3结合区上，病人均表现[[纯合子]]，即必须两条等位基因同时发生基因缺失才会发病，遗传方式为常染色体隐性遗传。临床上表现为多样性，可能因为基因突变或缺失的多[[变性]]，而不是受体数量减少的多样性。而甲状腺激素受体α基因突变很少有报道。
对选择性垂体抵抗患者也发现有T3核受体β2基因突变，这种基因只[[分布]]在垂体和一些[[神经组织]]中，所以临床仅仅表现垂体抵抗；另一种原因是垂体组织中使T4脱碘生成R的[[特异性]]Ⅱ型-5’脱碘酶有缺陷，表现垂体组织抵抗。
镜下染色体没有发现异常，[[异常发生]]在[[分子]]DNA水平，总之甲状腺激素不应症（SRTH）发[[病机]]制是在分子水平上，是一种典型的受体病。
很少有关于甲状腺激素不应症（SRTH）病人的病理性改变，从一例病人[[肌肉]][[活检]]，电镜下发现[[线粒体]]肿胀，和甲亢相似。用甲[[苯胺]]蓝染色[[皮肤]][[成纤维细胞]]，光镜下发现中度至重度异染粒，在甲减黏液性水黏液性[[水肿]]皮肤也有这种细胞外异染物质沉积，在甲状腺激素不应症（SRTH）中这种表现可能是皮肤组织甲状腺激素作用降低引起，甲状腺激素治疗并不能使甲状腺激素不应症（SRTH）病人成纤维细胞的异染粒消失。从活检或[[外科]]手术取得病人的甲状腺组织，见到滤泡上皮有不同程度的增生，[[大小]]不等，有些病人呈现[[腺瘤样甲状腺肿]]，或者胶质样甲状腺肿，或者正常的甲状腺组织。
== 甲状腺激素不应症的临床表现==
甲状腺激素不应症多发生于青少年及儿童，男女发病比率为1.2:1，根据其发病及临床表现可分为3种类型。 === 全身性甲状腺激素抵抗综合征=== 垂体与周围组织均受累，全身性甲状腺激素抵抗综合征又可分为甲状腺功能代偿性正常型及[[甲状腺功能减退症]]型。 ==== （1）代偿性正常型==== 代偿性正常型多为家族性发病，少数为散发者，本型发病多较轻。家系调查多为非近亲婚配，属常染色体显性遗传。本型患者的垂体及周围组织对甲状腺激素抵抗或不敏感程度较轻，甲状腺功能状态表现被高T3、T4代偿，可维持正常的状态，无甲亢临床表现，[[智力]]正常，无[[耳聋]]，无骨骺愈合[[发育]]延迟，但可有不同程度的甲状腺肿及骨化中心延迟表现，其血中甲状腺激素浓度（T3、T4、FT3、FT4）均有升高，TSH值升高或正常，TSH不受高T3及T4的抑制。 ==== （2）甲状腺功能减退型==== [[甲状腺功能减退]]型特点为血中甲状腺激素水平升高，而临床表现甲减，多属常染色体隐性遗传。本型可表现为智力差，发育落后，可有骨[[成熟]]落后表现，有点彩样[[骨骼]]，骨龄落后，还可有翼状[[肩胛]]、[[脊柱畸形]]、[[鸡胸]]、鸟样颜面、舟状颅及第四[[掌骨]]变短等异常表现。有些患者尚可发生先天性聋哑、少动、缄默及[[眼球震颤]]等异常。查体可有甲状腺肿，血中T3、T4、FT3及FT4水平升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH对TRH反应增强。本型甲减与[[呆小病]]及黏液性水肿表现有区别。 === 选择性垂体对甲状腺激素抵抗综合征=== 选择性垂体对甲状腺激素抵抗综合征特点为垂体多有受累，对甲状腺激素不反应，而其余外周组织均不受累，可对甲状腺激素反应正常，其临床表现有甲亢，但TSH水平亦高于正常，而又无垂体分泌TSH瘤的存在。本型又可分为以下2型。 ==== （1）自主型====
根据TSH对TRH及T3、T4的反应性，本型TSH升高，垂体TSH对TRH无明显反应，高水平的T3、T4仅轻微抑制TSH分泌，[[地塞米松]]也只轻微降低TSH分泌，故称自主型，但无[[垂体瘤]]存在。患者有甲状腺肿及甲亢临床表现，但无[[神经]]性耳聋，骨骺可愈合延迟，还可无身材矮小，智力差，计算力差及其他骨发育异常。
选择性外周组织对甲状腺激素抵抗综合征特点为周围组织对甲状腺激素不反应或不敏感，而垂体多无受累，对甲状腺激素正常反应。临床表现甲状腺肿大，无聋哑及骨骺变化，虽甲状腺激素正常及TSH正常，但临床有甲状腺功能低下表现，心动过缓，水肿、[[乏力]]、[[腹胀]]及[[便秘]]等异常，本型患者给予较大剂量的甲状腺制剂后可获病情缓解，因为其甲状腺功能及TSH正常水平，因此临床上对本型患者常常漏诊或[[误诊]]。
== 实验室检查==
1986年用[[分子生物学]]方法[[克隆]]出核T3受体（TRs），此后有关TRs的研究迅速进展，并对发病机制作出进一步解释。甲状腺激素不应症与TRs缺陷有关，其缺陷表现形式有多样，并推测甲状腺激素不应症可能存在着两种TRs，其中异常的受体可抑制核T3受体复合物与[[染色质]]DNA的合成。患者淋巴细胞结合甲状腺激素的Ta值正常，但结合容量下降，提示家族性[[生化]]缺陷可能是TRs蛋白的缺乏。有些患者不存在淋巴细胞或成纤维细胞。TRs的异常，但不排除甲状腺激素不应症患者的其他靶腺组织，如垂体、肝、肾、心、皮肤等有TRs的缺陷。还有可能是缺陷不在受体水平，而是在受体后水平。目前研究已进入了基因水平，其发病机制与分子缺陷和突变本质有关，如全身性甲状腺激素抵抗综合征发病较多，此型患者的受体基因改变出现在TRβ上，尚未发现TRα[[基因异常]]，说明一条等位基因的点突变就可引起甲状腺激素不应症。目前认为甲状腺激素不应症多因TRs[[基因表达]]的多方面失调所致，它是发生在受体分子水平上，并且是一种典型的受体疾病。因此，实验室检查对本病的诊断相当重要，并要求有分子生物学实验室条件。
1.放免[[检测]]甲状腺功能：T3、T4、FT3、FT4、TSH、[[TBG]]、[[TRH兴奋试验]]等。T3、T4可结构正常，有[[免疫]]活性，其值常常超过正常3倍多。
2.PBI值升高，[[BMR]]正常，过氯酸盐试验阴性，131Ⅰ吸碘率正常或升高。
3.血中LATS阴性，[[TGA]]（-）、TMA（-）。
4.染色体测定可发现异常。
5.DNA、核T3受体（TRs）、基因TRβ、TRα检测，TRβ基因发生点突变，碱基替换多出现在TRβ的T3结合区的中部及羟基端，即[[外显子]]6、7、8上，导致受体与T3亲和力下降。少数甲状腺激素不应症患者属常染色体隐性遗传者，基因[[分析]]发现TRβ基因大片缺失，出现受体DNA结合区及T3结合区上，病人均为纯合子，而仅有一条TRβ等位基因缺失的杂合子家族成员不发病。
== 辅助检查==
如[[尿胱氨酸]]测定，5’-脱碘酶等生化检测等。
== 甲状腺激素不应症的诊断==
== 鉴别诊断==
鉴别诊断应排除[[Graves病]]、结节性甲肿伴甲亢、遗传性和获得性[[甲状腺结合球蛋白]]增多症、垂体瘤TSH分泌异常[[综合征]]、[[克汀病]]或某些Pendred综合征等。其他还必须证明没有T4向T3转化障碍，因为一些非甲状腺疾病病态综合征患者的T4向T3[[转换]]减少，使血清TT4或者FT4升高，但T3是低下的，一些药物也会产生这种情况。也有报道家族性遗传性[[血清白蛋白]]和T4结合升高，导致T4升高但T3正常。罕见的还有内源性产生血清T4或T3[[抗体]]，[[干扰]]T4或T3测定，引起T4或T3假性升高。 === 甲亢=== 一般甲亢时T3、T4、FT3、FT4、rT3均有升高，而TSH常降低，而甲状腺激素抵抗综合征患者的TSH值多明显升高。 === 垂体性甲亢=== 垂体瘤性甲亢是垂体瘤分泌TSH增多并伴有临床甲亢表现。分泌TSH增多的垂体性甲亢，其TSH可不受T3及T4的[[反馈]]性抑制，也不受TRH[[兴奋]]作用的调节，多为自主性调节与分泌，故脑[[CT]]扫描及[[MRI]]蝶鞍检查均可发现垂体瘤或微[[腺瘤]]，而一般甲亢属[[自身免疫性疾病]]，可以鉴别诊断。 === 遗传性或获得性甲状腺结合蛋白增多症===
甲状腺结合蛋白有甲状腺结合球蛋白（TBG）、甲状腺结合前[[白蛋白]]（TBPA）及白蛋白，其中以TBC结合最多，TBG水平升高，多有T3、T4升高，而FT3、FT4值正常。
克汀病（呆小病）与[[地方性甲状腺肿]]和缺碘有关，地方性甲状腺肿发病越多、病情越重，呆小病发病也越多，属常见病。由于防治措施[[得力]]，目前发病率大为减少。呆小病是由于[[妊娠期]]中[[胎儿]][[胚胎]]期和出生后碘缺乏与甲状腺功能低下所造成的胎儿及婴[[幼儿]][[大脑]][[中枢]][[系统]]发育分化障碍与呆小病，这与甲状腺激素抵抗综合征较少见，无流行等可以鉴别诊断。
甲状腺激素抵抗综合征与其他疾病的鉴别诊断主要靠分子生物学技术，从分子生物学水平上证实甲状腺激素受体、受体后及其基因结构异常与缺陷，证实它是一种典型的受体病为最重要。
如果用分子生物学方法证明甲状腺激素受体基因有突变或甲状腺激素受体亲和力下降，则更有利于本病的诊断。分子生物学方法发现甲状腺激素受体突变有利[[产前诊断]]和家庭[[咨询]]，尤其是对家庭中有[[生长]]和（或）智力障碍成员的咨询。
== 甲状腺激素不应症的治疗==
甲状腺激素抵抗综合征临床表现有所区别，故治疗不同，未来可采用基因治疗，目前常用方法如下： === 抗甲状腺药物治疗===
已知甲状腺激素不应症并不是由于甲状腺激素水平升高所致，而是受体（核T3受体）对甲状腺激素不敏感，血中甲状腺激素水平升高，并具有代偿意义。使用抗甲状腺药物人为地降低血中T3、T4水平，可能加重甲减表现，促进甲状腺肿加重，并促进TSH分泌增多与垂体分泌TSH细胞增生与肥大，尤其是儿童甲减对生长发育不利，所以不主张采用抗甲状腺药物治疗。只有对部分[[靶器官]]不反应型患者。可在观察下试用抗甲状腺药物治疗，如疗效不佳，及时停用。
清楚甲状腺激素不应症的发病机制后，可开展基因治疗与受体病治疗。
== 预后==
