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== 内分泌性眼肌病变的治疗==
内分泌性眼肌病变的发病机制不明，目前还不知道患者的眼病是朝着[[自愈]]的方向发展或最终演变成严重眼病。因此在决定该病治疗类型和顺序时应考虑患者甲状腺功能状况、全身健康情况、心理因素、眼部体征的多少、严重程度、是否稳定等。所以最佳治疗措施由很多变量决定的，选择时较困难，可供选择的治疗方法也很多。经多年对内分泌性眼肌病变治疗的临床研究和经验积累，对内分泌性眼肌病变治疗原则基本上达成一定的共识，但未形成定论。
=== 眼科治疗原则===
==== （1）观察====
内分泌性眼肌病变患者的症状和体征较轻，分级属Ⅰ～Ⅱ级，病程不是很长，眼球运动不受限，视功能正常，属非浸润性眼病。在国内大部分这类病人属[[观察对象]]，一般全身[[不用]][[糖皮质激素]]治疗、眼眶放射和手术矫正外观。若有眼部不适，可点用眼药水，如患者有甲亢需要请内科医生控制甲亢，甲状腺功能正常后，部分患者眼部症状和体征可能缓解或消失。在观察过程中，有的患者眼部症状和体征可稳定较长时期；有的患者眼部症状和体征改善或自愈；其余患者眼部症状和体征可加重恶化。
==== （2）药物或放射治疗====
内分泌性眼肌病变患者就诊时眼睑、结膜充血水肿，眼球突出、活动受限，属浸润性眼病，患者病程少于1年。对这些患者首先采用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗，部分患者可收到较好的疗效。效果不好的患者，应采用眼眶局部放射治疗。一般情况下不使用手术治疗，以药物和局部放射为主。
==== （3）手术加糖皮质激素治疗====
对有暴露性角膜炎、角膜溃疡和前房积脓的内分泌性眼肌病变患者，以及压迫性视神经病变引起视力急剧下降的患者，即内分泌性眼肌病变的急症，应抓紧时间积极治疗。角膜溃疡不能用糖皮质激素治疗，糖皮质激素治疗压迫性视神经病变显效较慢。以上两种病例多采用眼眶减压术，角膜溃疡患者眼眶尽量减压，使眼球后退，让眼睑闭合；若不能闭合者，要作[[睑缘缝合术]]。压迫性视神经病变患者眼眶减压尽量靠近眶尖。炎症明显的病例，同时全身给予糖皮质激素，角膜溃疡已被眼睑遮盖，这时糖皮质激素不但不会加重角膜溃疡，反而在溃疡愈合时减轻[[瘢痕]]形成。很多角膜[[溃疡病]]例用减压加激素治疗后患者都恢复了一定的视力。压迫性视神经病变患者眼眶减压加激素治疗，视神经水肿消退快，视力恢复快（图24）。
==== （4）手术治疗====
慢性内分泌性眼肌病变的患者，眼部病变以纤维增生为主，病变比较稳定，药物和放射治疗基本不起作用。这时应以手术为主，主要包括眼睑、眼外肌矫正术和眼眶减压术。
==== （5）治疗注意事项====
治疗前特别是手术前一定要让病人充分了解内分泌性眼肌病变的发病机制不清，任何治疗都不能[[阻断]]病变的进程，消除病因。治疗后好转的病变可能复发，须再治疗或再手术，同时告诉病人潜在的并发症。对眼球突出、斜视和眼睑退缩需要矫形的患者尤其要谨慎，部分患者[[情绪]][[激动]]或不稳定，对自己的外观特别注重，对手术的[[期望值]]很高，对他们反复说明也许经几次手术也不一定能达到他们的要求。
=== 眼科药物治疗===
==== （1）眼睑及眶周软组织肿胀治疗====
通过病人睡眠时的[[体位]]，仰卧将床头抬高，以减轻眼睑及眶周软组织肿胀，或服[[利尿]]剂如[[利尿酸钠]]（sodium ethacrynate）25mg，2次/d，减轻以上组织肿胀，但也有人认为以上方法对内分泌性眼肌病变的治疗无益。
==== （2）眼液、眼膏的应用====
内分泌性眼肌病变患者有异物感，眼部不适或伴眼部充血，角膜上皮脱落，荧光素染色阳性者，白[[天可]]用[[抗菌]]消炎眼液，0.4%[[阿米卡星]]或0.1%[[利福平]]等眼液3次/d，睡前用0.5%[[红霉素]]眼眼膏或0.3%氧氟沙氟沙[[氟沙星]]眼膏，特别是有眼干、眼睑闭合不全者必须使用。此外还可用人工泪液替代眼液，目前可用者有泪然、潇莱威、爱丽等。根据患者对以上药物治疗效果的反应，选用其中一种，以减轻症状。畏光者可配戴[[太阳]]镜。
眼睑退缩可能由于[[交感神经]]受刺激兴奋、Müller肌或提上睑肌纤维化等原因引起，对向上注视测得眼压比原位测量结果无明显增加，或病程较短者可能与前者因素有关，局部可用α-[[肾上腺素]]能阻滞药，此类口服药物有[[利血平]]、[[普萘洛尔]]（β受体阻滞药）、苯二甲胍、[[胍乙啶]]、[[莫西赛利]]（[[百里胺]]）等。但对内分泌性眼肌病变患者一般使用的[[滴眼剂]]，发现5%[[硫酸胍乙啶]]眼液（guanethidine sulfate drops），3次/d，可使眼睑退缩减轻或消失。一旦眼睑位置恢复，即可减药，1次/d。用胍乙啶眼液后可使上睑垂下1.5mm，但大多数患者停药后眼睑退缩又恢复原来程度。[[本药]]可引起瞳孔缩小和结膜充血、不适和烧灼感，药物浓度达10%者可发生[[浅层点状角膜炎]]，将浓度降低至2%，2次/d则无此并发症。若全身用肾上腺素能阻滞[[药对]][[心血]]管或呼吸道有影响者避免眼局部用药。
==== （3）肉毒杆菌毒素====
有人报道用肉毒[[杆菌]]毒素A（botulinum toxin A，BTA）治疗上睑退缩。用27号[[注射器]]，25mm[[长针]]头在眶顶下注射，根据上睑退缩的程度选用药量，上睑退缩0～2mm，注射2.5U（0.1ml）；退缩2.5～3mm，注射5U（0.2ml）；退缩≥3.5mm，注射7.5U（0.3ml）。双侧患者相隔1周注射，注射后第1，6，12和20周复查。上睑退缩好转平均为8.1周，亦有报道注射后4～6个月上睑退缩与注射前相同。
==== （4）糖皮质激素治疗====
糖皮质激素（以下简称激素）治疗内分泌性眼肌病变的机制不完全清楚，但激素抗炎的免疫调节作用是最重要的。此外激素还可减少眼眶成纤维细胞产生的黏多糖。
Char提出全身激素治疗可用于以下5类内分泌性眼肌病变患者：
第1类：[[急性炎症]]疾病，初诊时眼球突出迅速，眶周水肿和眼外肌麻痹，无甲状腺疾病，CT扫描证实肌腹扩大。每天口服[[泼尼松]]80mg，72h内症状几乎完全消退。另有患者每天口服100mg，10天症状完全消退。在我国口服泼尼松每天酌量减少为60～80mg/d。
第2类：视神经病变，视力轻度丧失（视力≥20/80）者，激素治疗2～37天视力改善。也有减少药量后视力又下降者。激素对大多数视神经病变无永久性作用，最终需用放射治疗。放射治疗加激素或放射治疗联合眶内减压术。
第3类：[[短期]]（＜6个月）严重的眼病伴显著的炎性软组织肿胀。
第4类：有少数患者尽管经过眶内放射治疗和眼眶减压手术后，还需继续激素治疗或加其他[[免疫调节剂]]治疗，以保持疗效或防止疾病复发或恶化。严重眼部体征患者伴全身甲状腺功能亢进用131I治疗期间或治疗后需用激素者。
第5类：所有准备作眼眶减压术前或术后要使用全身激素治疗。
总之，全身激素治疗适用于病程短、伴显著眼部软组织炎症者效果较好。慢性病程1年以上，无或轻度炎症，斜视或眼球突出稳定及其后遗症通常不用全身激素治疗。
①口服泼尼松：大多数作者认为每天大剂量40～80mg，连服4周，然后逐渐减量，平均疗程3个月。多数患者药量减至每天30mg，病情又恶化，少数患者每天口服100mg才能显效，共服10天，骤然停药。也有虽每天口服100mg而无明显效果者。由于长期口服激素，常发生各种[[副作用]]，治疗过程必须注意观察激素治疗的并发症，需定期眼部检查，包括视力、[[晶状体]]和眼压及全身[[血压]]和[[血糖]]等。全身应用激素期间，出现激素治疗的并发症者，应及时减量，适时停药，停药[[后病]]情加重者，考虑改用免疫调节药，或用放射治疗、眼眶减压等手术治疗。
②[[甲泼尼龙]]（methylprenisolone）：又称[[甲强龙]]，[[冲击疗法]]可用于治疗严重的甲状腺功能紊乱患者的视神经病变。甲泼尼龙1g，每天静脉滴注1次，连续滴注3天。经过此法治疗的5例患者，视力均获得明显改善。但大剂量用药也可能引起副作用，应予注意。
有人比较甲泼尼龙冲击治疗与口服泼尼松治疗轻度[[或中]]度内分泌性眼肌病变的疗效，发现用作首选治疗内分泌性眼肌病变有复视、突眼和软组织炎症的患者，治疗效果两组相等。但甲强龙治疗组以后需作其他治疗（放射治疗或眼眶减压）者的视力改善优于口服泼尼松组。
③[[地塞米松]]局部球后注射：曾有使用地塞米松局部球后注射，每次5mg，每天或隔天1次，注射次数根据患者经注射后的反应及耐受力而定，注射后软组织肿胀一般有所减轻。现一般不采此法治疗内分泌性眼肌病变，其原因有三：A.球后穿刺可引起眶内组织的损伤；B.患者本来眶压较高，注射后眶压更高；C.内分泌性眼肌病变是全身而不仅仅是眼眶的免疫病。
==== （5）免疫抑制剂治疗====
内分泌性眼肌病变首选糖皮质激素治疗，若患者对糖皮质激素治疗无反应，或不能耐受皮质激素，因减量或因停药眼病复发者，此时用免疫抑制剂治疗。用以治疗的免疫抑制剂有[[甲氨蝶呤]]（meth-otrexate MTX），[[硫唑嘌呤]]（azathioprine），[[环磷酰胺]]（cyclophosphamide）或环胞菌素A（cyclosporine A）。
甲氨蝶呤是一种抗[[叶酸]]抗[[代谢]]、具有较好[[耐受性]]的免疫抑制剂，可使激活的增殖细胞的[[DNA]]、RNA及蛋白合成受阻。1948年以来主要用于小儿淋巴细胞性[[白血病]]的维持治疗。1965年首次用于治疗眼部非感染性炎症。可用以治疗眼眶非感染性炎症疾病，其中最常见的是甲状腺相关眼眶病，还有其他全身免疫病如[[结节病]]、各种[[血管炎]]包括魏氏肉芽肿等。开始量口服7.5mg/周，1周后每周增加2.5～5.0mg，每月增至最大量为25mg/周。本药亦可肌内注射或静脉滴注。每天口服叶酸1mg，治疗4个月时观察疗效，若治疗4个月无效应停药，治疗有效应继续用药，临床症状好转后6～12个月减量或停药。经观察临床有效率为64%，无反应者7%。治疗前需测血压，查白细胞、血清[[转氨酶]]、肾功能、[[尿氮]]和肌酐酸。用药2～4周后复查，有异常者需停药。副作用有疲劳、[[胃肠道功能紊乱]]、血清转氨酶升高或肾功能受损等。有14%患者因副作用而停药。
==== （6）雌激素替代治疗====
根据内分泌性眼肌病变是自身免疫性疾病，发病年龄平均45岁，女[[性比]]男性多2～5倍，女性多在[[绝经期]]前发病，提示体内[[雌激素]]、[[黄体酮]]的水平不足，直接或间接影响本病的发生与发展。据此采用[[戊酸雌二醇]]（estradial valerate）2mg/d，共11[[天和]][[戊酸]]盐[[雌二醇]]2mg/d、[[醋酸]]甲孕[[甲孕酮]]（medroxyprogesterone acetat）10mg/d，共10天，治疗后复视消失。停药1个月又出现复视，再给雌可醇2mg/d和[[炔诺酮]]（[[孕激素]]）（norethisterone）1mg/d，用药1个月后复视消失，停药观察。
==== （7）眼压升高的药物治疗====
内分泌性眼肌病变初诊患者应常规测眼压，有上转受限的患者，眼球原位和向上注视15°～20°各测1次，最好用压平眼压计测量。有报道向上注视时非浸润性内分泌性眼肌病变（0～1级）4.3%的患者眼压升高，浸润性（2～4级）眼压升高占34%，突眼患者眼压升高（31%～62%）比[[无突]]眼患者眼压升高（24.5%～48.9%）比例更大。长期使用较大量激素治疗可使眼压升高。高眼压（至少超过22mmHg）患者（仅眼压升高，视野及眼底视盘正常）[[可定]]期观察或局部滴0.5%噻吗咯尔（Timolol）1～2次/d，眼压可有不同程度下降。眼压下降不满意者可改用0.3%[[贝他根]]眼液1～2次/d或加用1% [[毛果芸香碱]]（[[匹罗卡品]]）液2～3次/d。每1个月或2～3个月随访检查眼压。
内分泌性眼肌病变伴[[原发性开角性青光眼]]，眼压较高，视力下降，有典型青光眼视野改变，[[眼底检查]]视盘的杯盘比＞0.5，内分泌性眼肌病变伴原发性开角性青光眼较少见（占0.83%）。可应用前述的降眼压药物，眼压较高者加服[[乙酰唑胺]]0.25，2～3次/d。有人报道内分泌性眼肌病变伴眼压升高，部分患者经眼眶减压术后，获得永久性眼压下降，下直肌退缩术后眼压可显著下降。但放射治疗无降低眼压的作用。
== 概述==
==== （1）光学显微镜检查发现====
病变组的肌纤维横断面肥大的较多，大小不均匀。呈圆形、梭形或不规则形。内分泌性眼肌病变患者各条眼外肌肌纤维横断面的最大直径均较正常组增大，而最小径除提上睑肌外，余均较正常组小，说明病变组肌纤维肥大、萎缩共存。部分肌纤维周界不清，肌纤维变性，核0～4个不等，位于胞质周边部，胞质中可见空泡。内分泌性眼肌病变患者眼外肌肌纤维均有不同程度的肌质凝聚，并伴有颗粒变性、肌质部分溶解、淡染，可有空泡形成，甚至出现肌溶性坏死，仅存[[细胞核]]（图18）。在急性期和亚急性期的病例中可见大量淋巴细胞浸润（图19）。而在慢性期的肌纤维断裂、破坏，肌肉结构完全丧失，肌纤维出现严重的纤维化（图20）。肌细胞间可有脂肪细胞存在。Friedenwald研究了6例甲亢病人尸检的眼外肌，发现1例病人的肌细胞明显萎缩、消失，由脂肪组织代替。眼肌内出现[[成熟]]的脂肪细胞可能是病变晚期的表现。肌细胞间脂肪浸润的原因有待于进一步探明。
间质组织改变的共同特征是肌细胞间隙增宽，不同程度的炎性细胞浸润、水肿和纤维化。在疾病的早期以淋巴细胞浸润为主。并伴随少量的黏多糖的增多和结缔组织增生。浸润的细胞包括淋巴细胞、[[浆细胞]]、[[肥大细胞]]和巨噬细胞。淋巴细胞有的大量聚集，在血管周围或变性的肌肉周围成簇排列，有的散在分布于整个肌内膜中。少数还形成[[淋巴]]滤泡，并有生发中心。不同标本中浸润的[[淋巴细胞数]]量差异较大，有的仅含有少量淋巴细胞，可能与不同的病程阶段有关。有的淋巴细胞核呈束状，周围[[染色质]]边集，提示向浆细胞分化。通过一些特殊的染色可以显示肌内膜中有一定数量的肥大细胞，如PAS和Giemsa染色以及甲[[苯胺]]蓝和[[甲酚]]紫染色。少数标本中含有较多的巨噬细胞。阿辛兰染色示肌纤维外周和肌束间黏多糖均有轻度增加，导致间质水肿、增宽。
Grave从切除的提上睑肌及其表面和邻近肌肉部位获得的组织标本观察到的[[组织学]]异常包括：[[胶原]]增生，横纹[[肌萎缩]]和脂肪浸润，间质无明显水肿和炎性细胞浸润。除了一些脂肪浸润，Müller肌相对正常。Small对正常人和Graves病人的提上睑肌进行了对比测量。发现病人提上睑肌的肌纤维的最大、最小直径均较正常者明显增大，且病变的肌鞘显著增厚伴少量淋巴细胞浸润。提上睑肌结缔组织中度增生，肌束和肌纤维间粘多糖轻度增加。肌纤维最大平均直径较正常组增大4倍，最小平均直径增大1倍。眼轮匝肌结缔组织轻度增生，肌束和肌纤维间粘多糖中度增加。
==== （2）电子显微镜观察发现====
Kroll等首次进行眼外肌的电镜观察发现：[[肌节]]的结构和连接丧失。[[线粒体]]失去纵向排列，[[随机]]散在于胞质中。线粒体嵴增多，表[[面积]]增加，肌浆网三联体结构破坏。肌细胞间隙有大量的单核细胞浸润，包括淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞和浆细胞，同时还有大量的成纤维细胞。胶原纤维数量无明显异常，但间距增宽。
Wall等对活动期内分泌性眼肌病变（TAO）患者的眼外肌电镜观察发现肌纤维破坏，主要异常包括：Z线溶解，线粒体异常，核异位和脂滴扩大。眼肌从轻度破坏到广泛坏死，破坏区被胶原代替。Riley观察了3例受累的眼肌，电镜提示肌纤维结构破坏，认为肌细胞改变继发于长期的间质炎症。国内有作者观察了5例眼眶减压术的眼外肌标本，结果如下：肌细胞膜完整并增厚，肌丝排列紊乱，Z线紊乱。线粒体重度增生、密集，嵴疏松、肿胀，基质颗粒消失，[[糖原]]颗粒堆积，肌浆网扩张，胞质中可见较多脂滴。间质毛细血管增加、扩张、充血，胶原纤维增加。有人用电镜观察到1例早期患者仅见肌纤维Z线排列紊乱，部分Z线消失。2例慢性期患者肌纤维Z线排列紊乱，部分溶解消失。有的肌纤维无Z线，肌丝部分溶解留下空泡，肌浆中可见少量次级溶酶体和残质体，肌浆网扩张。7例浸润性突眼患者肌细胞明显异常：细胞膜完整，但肌纤维纹理不清，部分肌丝和三联体溶解破坏，破坏区仅见细胞碎屑（图21）。部分破坏区有大量的次级溶酶体和残质体（图22），部分[[细胞质]]内线粒体数量增多，排列紊乱，膜和嵴未[[见明]]显异常，有的肌细胞肌浆网扩张（图23）。肌细胞膜破坏、不连续或完全消失，可见巨噬细胞吞噬细胞；大部分肌丝被破坏，残留的肌丝被增生的胶原纤维包绕。并首次发现内分泌性眼肌病变患者眼外肌中存在肌纤维母细胞。其特点是：无Z线，肌丝排列杂乱无章，胞质内有密体，胞膜下可见密斑。胞质内还有大量排列紊乱的线粒体，[[粗面内质网]]、糖原颗粒，部分细胞含有次级溶酶体和残质体。
眼眶结缔组织和脂肪大体观察未见明显异常。Weetman等报道了2例眼眶减压术取下的眶脂肪，除含非常少的淋巴细胞外，几乎无任何异常。Wegelius等观察了3例内分泌性眼肌病变患者的眶结缔组织变化，2例取自眼眶减压术，1例取自尸检。3例结缔组织中成纤维细胞增多，含颗粒分明的肥大细胞，成群的脂肪细胞被较多的结缔组织分隔，血管周围有大量淋巴细胞。另有作者报道：眶减压术获得的脂肪没有明显的炎症和纤维化，邻近眼外肌的脂肪有轻度的炎症反应。Kahaly特别观察了3例眼外肌周围的结缔组织和脂肪组织，表现为胶原纤维增多伴炎性细胞浸润，包括淋巴细胞和组织细胞，有的呈局灶性。其中2例患者的脂肪和胶原组织呈典型的黏液样变。单纯用激素治疗和激素结合球后放疗的患者之间没有差异，治疗后3例均可见纤维性的胶原组织增多，局部无炎性浸润和黏液样变。以阿辛兰染色和马氏染色发现眶脂肪细胞间有大量黏多糖堆积，细胞间隙增宽，而慢性期脂肪细胞间的纤维组织明显增多。另外有人用电镜观察了3例眶结缔组织，揭示在密集的脂肪细胞之间有炎细胞和新形成的胶原纤维簇，在胶原纤维之间较宽的空间含有无定形的、粒状物质，具有GAG的一些电镜特征。作者基于这些[[形态学]]特征，认为眶脂肪和结缔组织受累是因为球后成纤维细胞活性增高，分泌过多胶原和GAG所致。
以上2个诊断标准对大多数内分泌性眼肌病变都适合，但极少数病例有例外，如患者有甲状腺功能异常，并有视神经病变，CT检查发现眼外肌肥大，但无眼睑退缩，眼球突出，该病例很难用上述2个诊断标准得出正确诊断。
==== （3）Bartly诊断标准====
只要合并以下体征或检查证据之一即可做出诊断：A.甲状腺功能异常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4、水平升高，TSH水平下降；B.眼球突出，其突度等于或大于20mm；C.视神经功能障碍，包括视力下降，[[瞳孔反射]]、[[色觉]]、视野异常，无法用其他病变解释；D.眼外肌受累，眼球活动受限，CT发现眼外肌肥大。 ②缺乏眼睑退缩
海绵窦-颈[[动脉]]瘘可致患者眼球前突和眼外肌轻度肥大，可出现眼球搏动，眼眶可闻及杂音，眼压升高。有特殊的外眼体征，结膜浅层静脉扩张直达角膜缘，血液较鲜红，形成所谓小动脉化的[[红眼]]，查房角可见施氏管充血。CT检查除眼外肌肥大外，还发现眼上静脉增粗和其他血管扩张[[畸形]]，MRI显示更为清楚。这些发现均可与内分泌性眼肌病变（TAO）相鉴别。
== 预后==
甲状腺球蛋白、促甲状腺激素、[[促甲状腺激素释放激素]]、[[抗甲状腺球蛋白抗体]]、[[胆碱酯酶]]、抗乙酰胆碱受体抗体、干扰素、胰岛素、甲状腺素结合球蛋白、游离甲状腺素、[[游离甲状腺素指数]]、[[促甲状腺激素受体抗体]]、透明质酸、浆细胞、血清三碘甲状腺原氨酸、叶酸、雌激素、雌二醇、[[孕酮]]
