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博路定
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[[通用名]]：[[恩替卡韦片]]
商品名：[[博路定]]
英文名：Entikawei Pian
汉语拼音：Entikawei Pian
==主要成分==
本品主要成分为：[[恩替卡韦]]，其[[化学]]名称为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-[[羟基]]-3
-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物
分子式：C12H15N5O3.H2O
分子量：295.3
目前尚不清楚本品在肝移植患者中的安全性和有效性。在一个小型的研究中，在使用[[稳定剂]]量的环孢酶素A（n=5）或[[他克莫司]]（n=4）治疗HBV感染肝移植患者中，由于肾功能有改变，本品在体内的总量约为肾功能正常的健康人的两倍。肾功能的改变是导致本品在这些病人中浓度增加的原因。本品与环孢酶素A或他克莫司之间的[[药物动力学]]的相互作用尚未被评价。这些患者在肝移植前、[[移植]]中使用本品或在肝移植后使用[[免疫抑制]]如环孢酶素A或他克莫司的同时使用本品都有可能影响肾功能，故必须仔细评价患者的肾功能。
==微生物学作用机制==
本品为[[鸟嘌呤]][[核苷]]类似物，对乙肝病毒（HBV）[[多聚酶]]具有抑制作用。它能够通过
[[磷酸]]化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与H
BV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能[[抑制病毒]]多
聚酶（[[逆转录酶]]）的所有三种活性：（1）HBV多聚酶的启动；（2）前[[基因组]]mRNA
[[逆转录]]负链的形成；（3）HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚
酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶
和[[线粒体]]γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。
抗病毒活性
在转染了[[野生型]]乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%[[病毒]]DNA合成所
需浓度（EC50）为0.004μM。恩替韦对[[拉米夫定]][[耐药]][[病毒株]]（rtL180M,rtM204V）
的EC50 的中位值是0.26μM(范围0.01至0.059μM),而恩替卡韦对在[[细胞培养]]液中
生长的1型人类免疫缺陷（HIV）无临床相关活性（EC50 >10μM）。
每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg
/kg恩替卡韦（相当于人体1.0mg的剂量）能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不
可测水平（病毒DNA水平<200拷贝/ml，PCR法）长达3年久。在任何使用该药治疗
长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。
[[耐药性]]
体外研究
在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至
30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的[[氨基酸]]置换（rtL180M和
/或rtLM204V/I）,再加上rtT184，rtS202或rtM250[[位点]]的置换[[变异]]，都会造成对恩
替卡韦的显型敏感受性降低更多（>70倍。）
临床研究
核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物[[初治病人]]在口服恩替卡韦0.5mg/天48
周后，[[病毒载量]]达到<300拷贝/mL。HbeAg阳性（AI463022研究，n=219）或HbeAg阴
性（AI463027研究，n=211）的核苷类药特初治患者在治疗48周后，[[基因型]]分析结
果表明HBV DNA多聚酶的[[基因]]没有发生与[[表型]]耐药相关[[基因型变异]]。在AI463022研
究中，有2名病人发生了[[病毒学]]反弹（HBV DNA从最低上升1个log10），但没有发现
与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。
拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天
48周后，病毒载量达到<300拷贝/ml。对[[血清]]HBV DNA在可测出水平的病人进行基因
型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异（rtL180M和/或rtM204/1）的病人
中，有7%（13/189）的病人在48周出现rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位
点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48
周之发生了病毒学反弹（HBV DNA从最低点上≥1个log10），多数病人在48周后发
生了病毒学反弹。
==交叉耐药 ==
在抗乙[[肝病]]毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现
恩替卡韦对拉米夫定耐药（rtL180M和/或rtM204V/I）的病毒株的抑制作用比野生
株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异（HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA1
81V变异）的[[重组]]病毒也完全敏感，体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效
的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。
本品适用于[[病毒复制]]活跃，血清[[转氨酶]]ALT持续升高或[[肝脏]][[组织学]]显示有活动性病变的慢性成人[[乙型肝炎]]的治疗。
==用法用量==
患者应在有经验的医生指导下服用本品。
推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次mg。拉米夫定
治疗时[[病毒血症]]或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次mg(0.5mg 两
片)。
本品应空腹服用（餐前或餐后至少2小时）。
肾功能不全
在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降
低（参见药代动力学：特殊人群）。肌酐清除率<50ml/分钟的患者（包括接受[[血液]]
[[透析]]或CAPD治疗的患者）应调整用药剂量。见表7。
表7： 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量
肌酐清除率（mL/min） 通常剂量（0.5mg） 拉米夫定治疗失效（1.0mg）
≥50 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg
30到<50 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg
10到<30 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg
血液透析*或CAPD 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg *血液透析后用药
肝功能不全
肝功能不全患者无需调整用药剂量。
治疗的时间
关于本品的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如[[肝硬化]]、[[肝癌]]，目
前尚未明了。
==警告==
1.停止治疗后的病情加重：
当慢性[[乙肝]]病人停止抗乙肝治疗后，包括恩替卡韦在内，已经发现有重度急性
[[肝炎]]发作的报道。对那些停止抗乙肝治疗的病人的[[肝功能]]情况应从临床和实验室检
查等方面严密监察，并且至少随访数月。如必要，可重新恢复抗乙肝病毒的治疗。
在Ⅲ期[[临床试验]]中，有一组病人在第52周达到方案所规定的应答后，被允许停
药。肝炎急性发作或ALT暴发被定义为：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍的基
线水平。如表8所示：核柑类药物初治病人在停药后发生ALT暴发的比例。由于拉米
夫定失效病人的达到停药标准面停药的比例较小，故其在停药后发生ATL暴发的比
例尚未确定。如果本品在未达到停药标准而予停药时,则发生停药后ALT暴发的概率
增加。
2.核苷类药物在单独或与其他抗[[逆转录病毒]]药物联合使用时，已经有[[乳酸]]性酸
[[中毒]]和重度的脂肪性肝肿大，包括死亡病例的报道。
表8：在AI463022和AI463027研究中，核苷类药物初治病人在停药后随访期发生的
[[急性肝炎]]发作
ALT增高大于10倍正常值上限和大于2倍基线水平急性的病人
恩替卡韦 拉米夫定
核苷类药物初治病人 25/431(6%) 38/392(10%)
HBeAg阳性a 2/134(1%) 9/129(7%)
HBeAg阴性b 23/297(8%) 29/263(11%)
a使用本品病人发生停药后ALT暴发的中位时间是23周；而使用拉米夫定则中位
时间是12周。
b使用本品病人发生停药后ALT暴发的中位时间是24周；而使用拉米夫定则中位
时间是9周。
==[[不良反应]]==
对不良反应的评价基于4项全球的临床试验：AI463014，AI463022，AI463026
，AI463027以及3项在中国进行的临床试验（AI463012，AI463023，AI463056）。
在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩
替卡韦与拉米夫定的不良反应和[[实验室检查]]异常情况相似。 在国外进行的研究中，
本品最常见的不良反应有：[[头痛]]、[[疲劳]]、[[眩晕]]、[[恶心]]。
拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中
，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室
检测指标异常而退出研究。
在中国进行的临床试验中，本品最常见的不良反应有：ALT升高、疲劳、眩晕
、恶心、[[腹痛]]、[[腹部不适]]、[[上腹]]通、肝区不适、肌通、[[失眠]]和风疹。这些不良反应
多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相
当。
对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。
==注意事项==
患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的[[症状]]及合并用
药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改
变治疗方法。
使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染[[血源]]传播HBV的危险性。因此，
需要采取适当的防护措施。
==孕妇及[[哺乳期]]妇女用药==
恩替卡韦对[[妊娠]]妇女影响的研究尚不充分。只有当对[[胎儿]]潜在的风险利益作出
充分的权衡后，方可使用本品。
目前尚无资料提示本品能影响HBV的[[母婴传播]]，因此，应采取适当的干预措施
以防止[[新生儿]]感染HBV。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推荐服用
本品的母亲哺乳。
16岁以下儿童患者使用本品的安全性和有效性数据尚未建立。
==老年患者用药==
由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究，尚不清楚老年患
者与年轻患者对本品的反应有何不同。其他的临床试验报告也未发现老年患者与年
轻患者之间的不同。恩替卡韦主要由肾脏[[排泄]]，在肾功能损伤的患者中，可能发生
[[毒性反应]]的危险性更高。因为老年患者多数肾功能有所下降，因此应注意药物剂量
的选择，并且监测肾功能。
==[[药物相互作用]]==
体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4（CYP
450）酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替
卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓
度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A
4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药
代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没
有影响。
研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦
和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。
由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分
泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡
韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替
卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同
时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
==[[药物过量]]==
目前尚无使用本品过量的相关报道。在健康人群中单次给药达40毫克或连续1
4天多次给药20mg/天后，未观察到不良事件发生的增多。如果发生药物过量，须监
测患者的毒性指标，必要时进行[[支持疗法]]。
单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。
[[分类:抗病毒药]]
