硫酸阿扎那韦胶囊
硫酸阿扎那韦胶囊，本品用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染。
目录
成份
本品主要成份为硫酸阿扎那韦 ， 其化学名称为：（3S，8S，9S，12S）-3，12-双（1，1-二甲基乙炔）-8-羟基-4，11-双氧基-9-（苯甲基）-6-[[4-（2-嘧啶）苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五硝基复合癸二酸二甲酯硫酸盐（1：1）。 其结构式为：
性状
本品为硬胶囊剂， 内容物为白色或微黄色颗粒或粉末。
适应症
本品用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗HIV-1感染。 该适应症基于既往未接受抗逆转录病毒治疗的患者和既往接受过治疗的患者中的为期48周的对照研究中对血浆HIV-1 RNA水平和CD4+细胞计数的分析。 在开始阿扎那韦治疗之前应该考虑到如下几点： 既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者如先前的病毒学无效，则推荐阿扎那韦/利托那韦联合用药。 在AI 424－045研究中，阿扎那韦/利托那韦治疗的主要疗效指标结果（以基线HIV RNA水平变化的时间－平均差异来衡量）与洛匹那韦/利托那韦相仿。该研究规模不足以对阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦的次要疗效指标（以HIV RNA水平低于最低检测限的比例衡量）是否等效进行定论。 基线主要蛋白酶抑制剂突变的数目会影响阿扎那韦/利托那韦的病毒学疗效。 尚无既往未接受过治疗的患者应用阿扎那韦/利托那韦的相关资料。 临床研究描述 抗逆转录病毒初治患者 研究AI424-034：阿扎那韦每日1次与依非韦仑每日1次对照，两组均每日2次联合应用固定剂量的拉米夫定和齐多夫定。研究AI424-034是一项在810例初次接受抗逆转录病毒治疗患者中比较阿扎那韦（400mg每日1次）和依非韦仑（600mg每日1次）随机、双盲、多中心试验，两组均每日2次合并应用固定剂量的拉米夫定（3TC）150mg和齐多夫定（ZDV）300mg。患者的平均年龄为34岁（18～73岁），其中36%为西班牙人，33%为白种人，男性占65%。CD4细胞记数的基线平均水平为321个/mm（64～1424个/mm），血浆HIV-1 RNA的基线平均水平为4.8log10拷贝/ml（2.2～5.9log10拷贝/ml）。48周研究中的治疗反应和结果见表6。
经过48周的治疗， 阿扎那韦治疗组和依非韦仑治疗组中病毒载量大（既：基线HIV RNA ≥100，000拷贝/ml）患者的有效率相仿。阿扎那韦治疗组平均CD4+细胞计数较基线水平增长176个/mm，依非韦仑治疗组增长160个/mm。 研究AI424-008：阿扎那韦400mg每天1次与阿扎那韦600mg 每天1次或每天2次奈非那韦1250mg做比较，各组均联合司他夫定和拉米夫定每天2次用药。研究AI424-008是一项为期48周的随机、多中心、盲法（阿扎那韦剂量）试验， 467例初治患者分别接受阿扎那韦两种剂量水平（每天1次400mg或600mg）或奈非那韦（1250mg，每天2次），各组均每天2次联用司他夫定（40mg）和拉米夫定（150mg），进行抗逆转录病毒治疗。患者平均年龄为35岁（18～69岁），白种人占55%，男性占63%。患者的基线CD4+细胞平均计数为295个/mm3（4～1003个/mm），基线血浆HIV-1的RNA水平平均为4.7 log10拷贝/ml（1.8～5.9 log10拷贝/ml）。48周研究中的治疗反应和结果见表7 。
经过48周的治疗，400mg的阿扎那韦治疗组患者平均CD4细胞计数较基线水平增加了234个/mm，奈非那韦治疗组增加了211个/mm。 抗逆转录病毒经治患者 研究AI 424－045：阿扎那韦每日1次+利托那韦每日1次与阿扎那韦每日1次+沙奎那韦（软胶囊）每日1次或洛匹那韦+利托那韦每日2次比较，每种方案均联合替诺福韦和一种核苷类逆转录酶抑制剂。研究AI 424－045是一项正在进行的随机、多中心临床试验，在347例（随机化358例）既往接受含蛋白酶抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂的高效抗逆转录病毒治疗（HAART）后判断为病毒学失败患者中，比较阿扎那韦（300 mg每日1次）+利托那韦（100 mg每日1次）和阿扎那韦（400 mg每日1次）+沙奎那韦软胶囊（1200 mg每日1次）以及洛匹那韦+利托那韦（400/100 mg，每日2次）的疗效，3种治疗方案均联合替诺福韦和一种核苷类逆转录酶抑制剂。受试者既往接受抗逆转录病毒治疗的平均时间分别为蛋白酶抑制剂139周，核苷类逆转录酶抑制剂 283周，非核苷类逆转录酶抑制剂 85周；平均年龄41岁（范围24-74）；60%为高加索人，78%为男性；平均基线CD4+细胞数为338/mm（范围14－1543/mm），基线血浆HIV－1 RNA平均水平为4.4 log10拷贝数/ml （范围2.6-5.88 log10拷贝数/ml）。 经过48周的治疗，阿扎那韦/RTV治疗组和洛匹那韦/RTV治疗组的治疗结果见表8。以从基线HIV RNA水平变化的时间－平均差异这一主要疗效指标衡量，阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦疗效相似。AI 424－045研究的样本量不够大，所以以HIV RNA水平低于最低检测限的比例的次要疗效指标衡量，无法定论阿扎那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦是否等效。
研究过程中阿扎那韦/利托那韦治疗组患者未出现新发的CDC C类事件，而洛匹那韦/利托那韦治疗组3例出现新发的CDC C类事件。 研究AI 424－045中，阿扎那韦 400mg联合沙奎那韦治疗组患者（n=115）血浆HIV-1 RNA水平基线水平的平均变化为-1.55 log10拷贝数/ml，与洛匹那韦/利托那韦治疗组相比HIV-1 RNA水平变化的时间平均差异为0.33。相应的CD4+细胞计数平均增加72/mm。经过48周治疗，该治疗组患者血浆HIV-1 RNA[400([50)拷贝数/ml的比例为38%（26%）。本研究中阿扎那韦/沙奎那韦联合未能显示满意的疗效。 研究AI 424－045亦比较了基线脂质水平的变化。 研究AI424-043：研究 AI424-043是一项随机、开放、多中心试验，在300例仅经过一种包含蛋白酶抑制剂在内方案治疗而病毒学无效的患者中，比较阿扎那韦（400mg，每天1次）与洛匹那韦+利托那韦（400/100mg，每天2次）的疗效，两组均联合2种核苷类逆转录酶抑制剂。经过48周治疗，随机入选阿扎那韦治疗组患者（n=144）血浆HIV-1 RNA[400([50)拷贝数/ml的比例为49%（35%），随机入选洛匹那韦/利托那韦治疗组患者（n=146）血浆HIV-1 RNA[400([50)拷贝数/ml的比例为69%（53%）。阿扎那韦治疗组基线HIV-1 RNA水平的平均变化为-1.59 log10拷贝数/ml，洛匹那韦/利托那韦治疗组基线HIV-1 RNA水平的平均变化为-2.02 log10拷贝数/ml。根据本研究结果，阿扎那韦不联合利托那韦用于治疗经蛋白酶抑制剂治疗病毒学失败患者的疗效较洛匹那韦/利托那韦差，不推荐用于此类患者。
规格
按C38H52N6O7计算（1）0.1g （2）0.15g （3）0.2g
用法用量
成人 硫酸阿扎那韦胶囊必须进食时服用。 本品口服推荐剂量为： 初治患者（既往未接受过治疗的患者） 阿扎那韦 400mg（2粒200mg胶囊）每日1次，进食时服用。 尚无阿扎那韦/利托那韦在初治患者中使用的资料。 经治患者（既往接受过治疗的患者） 阿扎那韦 300mg（2粒150mg胶囊）每日1次，与利托那韦100mg每日1次合用，进食时服用。 既往病毒学无效的经治患者不推荐阿扎那韦不与利托那韦联合的治疗方案。 阿扎那韦与利托那韦剂量超过100mg合用的疗效及安全性尚未得到证实。使用更高剂量的利托那韦可能改变阿扎那韦的安全性（心脏影响、高胆红素血症），因此并不推荐如此用法。使用该药时处方者应该参考利托那韦的完整处方资料。 关于剂量的重要信息： 依非韦仑：与依非韦仑同时服用治疗初治患者时，推荐剂量为阿扎那韦 300 mg与利托那韦100 mg、依非韦仑600 mg同时服用（均为每日1次给药）。依非韦仑和阿扎那韦合用于治疗经治患者的剂量建议尚未确立。 去羟肌苷：当与去羟肌苷分散片同时服用时，应该在去羟肌苷服用前2小时或服用后1小时再服用阿扎那韦(进餐时服)。 替诺福韦富马酸盐：与替诺福韦合用时，推荐阿扎那韦 300 mg与利托那韦100 mg、替诺福韦300mg合用（均为每日1次，进餐时服用）。无利托那韦时，阿扎那韦不可与替诺福韦同时服用。 以上药物及其他一些抗逆转录病毒的药物的剂量调整，请参考【药代动力学】，【药物相互作用】和【注意事项】，表11。 肾功能损害的患者： 目前尚无充分资料可作为肾功能损害患者调整剂量的依据。 肝功能损害的患者： 轻度到中度肝功能不全的患者在使用阿扎那韦时需慎重。以前未出现过病毒学无效的中度肝功能不全（Child-pugh分级B级）患者应该考虑将用药剂量减少到300 mg每日1次。阿扎那韦不应用于重症肝功能不全的患者（Child-Pugh分类C级）。阿扎那韦/利托那韦未在肝功能损害的患者中进行过研究，故不推荐用于此类患者。
不良反应
成人患者 初治患者(指既往未接受过抗逆转录病毒治疗)的治疗期急性不良事件 表9选择列出了接受包括阿扎那韦的药物联合治疗的初治患者中发生率≥2%的中度或重度的药物相关性临床不良事件。关于已发现或潜在严重不良事件的其它信息请参见【警告】和【注意事项】。
经治患者(指既往接受过抗逆转录病毒治疗)的治疗期急性不良事件 在表10中选择性列出经治患者接受阿扎那韦/利托那韦治疗后发生的部分发生率≥2%的中、重度药物相关性临床不良事件。关于已发现或潜在严重不良反应的其它信息请参见【警告】和【注意事项】。
实验室异常： 初治患者 成人初治患者接受含阿扎那韦的联合方案治疗后3-4级实验室异常的发生率见表11。
脂质水平与基线相比发生的变化 在研究AI424-034中，空腹LDL－胆固醇，HDL－胆固醇，总胆固醇和空腹甘油三酯与基线水平相比的变化情况见表12。
经治患者 成人经治患者接受包含阿扎那韦的联合方案治疗后3-4级实验室异常的发生率见表13。
与基线水平相比，脂质水平发生的变化 研究AI424-045中，空腹LDL-胆固醇，HDL-胆固醇，总胆固醇和空腹甘油三酯与基线水平相比的变化情况见表14。阿扎那韦/利托那韦组观察到的血脂异常程度低于洛匹那韦/利托那韦组，但这些发现的临床影响尚未阐明。
合并乙型肝炎病毒和/或丙型肝炎病毒感染的患者 合并乙肝或丙肝病毒感染的患者在治疗过程中应该监测肝功能。在研究AI424-008和AI424-034中，74例接受阿扎那韦 400mg每日1次治疗的患者，58例接受依非韦仑治疗的患者，12例接受奈非那韦治疗的患者在入选时乙肝和/或丙肝病毒血清学检查阳性。15%的阿扎那韦治疗组患者，14%依非韦仑治疗组患者，和17%奈非那韦治疗组患者血清ALT水平高于正常值上限5倍。9%的阿扎那韦治疗组患者，5%依非韦仑治疗组患者，和17%奈非那韦治疗组患者血清AST水平高于正常值上限5倍。阿扎那韦治疗组和对照组中，肝炎病毒血清学阴性与阳性的患者在胆红素升高的发生率之间无差异。 研究AI 424-045中，20例接受阿扎那韦/利托那韦300mg/100mg每日1次治疗的患者和18例接受洛匹那韦/利托那韦400mg/100mg每日2次治疗的患者在入选时乙型肝炎和/或丙型肝炎血清学阳性。阿扎那韦/利托那韦治疗组和洛匹那韦/利托那韦治疗组患者分别有25%（5/20）、6%（1/18）出现ALT水平高于正常值上限5倍。AST水平高于正常值上限5倍者两治疗组分别为10%（2/20）和6%（1/18）。
禁忌
本品禁用于对阿扎那韦和其他任何配方成分过敏的患者。 阿扎那韦禁止与高度依赖CYP3A清除的药物和由于联合用药而使血浆浓度升高可能引起严重的和/或威胁生命的不良事件的药物合用。这些药物都列在表15中。
警告 警告：请注意不能与阿扎那韦同时服用的药物。此声明已在药瓶的标签上标明。 药物相互作用： 参见【药物相互作用】章节中内容。 PR间期延长： 研究发现阿扎那韦可能使某些患者的心电图PR间期延长。在健康志愿者与患者的房室传导异常中除个别病例外， 大多数不伴症状，且通常限于I度房室传导阻滞。罕见Ⅱ度房室传导阻滞及其他传导异常报道，未见Ⅲ度房室传导阻滞报道（见药物过量）。在临床试验中，接受阿扎那韦治疗患者（n=920）无症状I度传导阻滞的发生率为5.9%，接受洛匹那韦/利托那韦治疗患者（n=252）为5.2%，接受奈非那韦治疗患者（n=48）为10.4%，依非韦仑治疗患者（n=329）为3.0%。在研究AI 424-045进行心电图检查患者中，阿扎那韦/利托那韦治疗组无症状I度传导阻滞的发生率为5%（6/118），洛匹那韦/利托那韦治疗组为5%（6/116）。由于临床经验有限，所以对有传导系统病变（如：明显的I度传导阻滞或II度至III度传导阻滞）的患者使用阿扎那韦时需慎重。 一项对阿扎那韦（400mg每天1次）与为CYP3A底物的地尔硫卓（180mg每天1次）联合应用的药代动力学研究发现，地尔硫卓的血浆浓度增加2倍，两者对PR间期影响呈相加作用。所以在与阿扎那韦联合使用时，地尔硫卓剂量应该减半，并且建议监测患者的心电图。而一项阿扎那韦（400mg每天1次）与阿替洛尔（50mg每天1次）联合用药的药代动力学研究发现，阿扎那韦与阿替洛尔对PR间期无明显相加作用。在与阿扎那韦联合使用时，不需要调整阿替洛尔的剂量。 尚未进行阿扎那韦与β阻滞剂（除阿替洛尔）、维拉帕米、地高辛等其他可以延长PR间期的药物间相互作用的药代动力学研究。不排除阿扎那韦与这些药物之间有相加效应；因此，阿扎那韦与这些药物，尤其是一些通过CYP3A代谢的药物（如维拉帕米）同时使用时需慎重。 糖尿病/高血糖症： 上市后监测报道，在接受蛋白酶抑制剂治疗的HIV感染患者中出现了新患糖尿病的患者，原有糖尿病患者病情恶化和高血糖症。有些患者需要开始胰岛素或口服降糖药物治疗或调整剂量。部分病例还可出现糖尿病酮症酸中毒。部分患者中断蛋白酶抑制剂治疗后高血糖症仍持续存在。由于这些事件都是在临床实践中自发报道的，所以无法估计其发生率，蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系目前还未确定。
注意事项
高胆红素血症： 大多数服用阿扎那韦的患者都由于UDP-葡糖醛酸基转移酶（UGT）被抑制而出现过无症状的间接（非结合）胆红素水平升高。在停用阿扎那韦之后，这种高胆红素血症是可逆的。肝脏转氨酶水平升高与高胆红素血症同时发生时应该考虑其他可能的病因。目前尚无总胆红素水平持续升高超过正常值上限5倍的患者的长期安全性资料。如果由于胆红素升高出现黄疸或巩膜黄染而导致患者对外表的关注，则可以考虑应用其他抗逆转录病毒治疗药物来替代阿扎那韦治疗。由于阿扎那韦剂量减少后的长期疗效尚不明确，所以不推荐在治疗过程中减少剂量。 皮疹： 在对照临床试验中（n=1597），阿扎那韦治疗患者21%出现皮疹（所有级别，不论因果关系）。开始阿扎那韦治疗后出现皮疹的中位时间为8周，皮疹持续时间中位数为1.3周。皮疹通常表现为轻至中度斑丘疹。出现皮疹患者阿扎那韦的给药常常不受影响。临床试验中因皮疹而中止治疗者占0.4%。如果出现严重皮疹应该中止阿扎那韦治疗。有报道阿扎那韦治疗患者出现Stevens-Johnson综合征和多形红斑。 肝脏损害和毒性： 阿扎那韦主要经肝脏代谢；因为肝脏损害可以导致阿扎那韦浓度升高，所以在肝脏损害患者应用阿扎那韦时需慎重。罹患乙型或丙型肝炎病毒感染或治疗前转氨酶水平明显升高的患者使用本品后转氨酶水平进一步升高或肝脏失代偿的危险性可能增加。阿扎那韦/利托那韦在任何程度肝脏损害患者中的应用尚无临床试验资料。 耐药性/交叉耐药性： 已经发现病毒对各种蛋白酶抑制剂有不同程度的交叉耐药。对阿扎那韦的耐药性并不妨碍以后使用其他蛋白酶抑制剂。 血友病： 已有报道接受蛋白酶抑制剂治疗的A型和B型血友病患者自发性皮肤血肿和关节积血等出血情况增加。有些患者需要增加使用Ⅷ因子。报道病例中半数以上可继续或重新接受蛋白酶抑制剂治疗。蛋白酶抑制剂治疗与这些事件之间的因果关系尚不明确。 脂肪重新分布： 在接受抗逆转录病毒治疗的患者可发生向心性肥胖，背部脂肪增厚（水牛背），肢端消瘦，面部消瘦，乳房肿大和“类柯兴氏面容”等体内脂肪的重新分布或聚集现象。目前还不清楚这些事件的发生机制和长期后果。它们之间的因果关系尚不明确。 免疫重建综合征： 接受联合抗逆转录病毒治疗（包括阿扎那韦）患者中可见免疫重建综合征报道。在联合抗逆转录病毒治疗初期，出现免疫应答的患者可能出现针对非活动或残留机会感染（如鸟分枝杆菌感染、巨细胞病毒感染、卡氏肺囊虫肺炎或结核）的炎症反应，需要对其进一步评价和治疗。
孕妇及哺乳期妇女用药
本品属妊娠分类B类。 动物母体给药后达到的全身药物暴露量与人类临床用量（400mg每日1次）达到的药物暴露量相等（兔子）或2倍于后者（大鼠）的情况下，阿扎那韦无致畸效应。在子代大鼠出生前、后的生长评估中，母代毒性药物暴露量2倍于人类临床用药时，阿扎那韦可导致子代小鼠的体重减轻或体重增长受限。低剂量给药，使母代暴露量达到人体400mg每日1次给药的药物暴露量时，子代小鼠的生长未受影响。 阿扎那韦治疗期间高胆红素血症较常见。尚不清楚母代在妊娠期间服用阿扎那韦是否可能引起新生儿、婴儿加重生理性高胆红素血症并导致核黄疸。在产前应该加强监测并考虑用其他药物替代阿扎那韦治疗。 目前尚未在妊娠妇女中进行充分和良好对照的研究。有报道阿扎那韦与核苷类似物合用的患者（包括妊娠期妇女）发生乳酸性酸中毒综合征（有时为致死性）和有症状的高乳酸血症，已知核苷类似物与乳酸性酸中毒综合征危险性的增高有关。只有对胎儿利大于弊的情况下才可以考虑给妊娠期妇女使用阿扎那韦。 哺乳妇女： 美国疾病控制与预防中心（CDC）建议，为了避免产后HIV传染的危险，感染HIV的母亲不要进行母乳喂养。尚不清楚阿扎那韦是否可以经人乳分泌。对哺乳期小鼠的研究证实阿扎那韦可以经乳汁分泌。因为存在将HIV传染给受乳婴儿和发生严重药物不良反应的可能，应指导正在接受阿扎那韦治疗的母亲不要哺乳。
儿童用药
阿扎那韦治疗儿科患者的最佳剂量方案尚未确立。由于存在发生核黄疸的危险，阿扎那韦不能用于3个月以下的婴儿患者。
老年用药
阿扎那韦临床研究所入选的65岁及以上患者数目有限，不足于判断在老年患者的疗效是否不同于年轻患者。根据对单剂给药后平均Cmax和AUC等药代动力学参数的比较，无需根据年龄调整剂量。总之，由于老年患者肝、肾、心功能减退以及合并其它疾病或应用其它药物可能性较高，应用阿扎那韦时要谨慎。
药物相互作用
阿扎那韦是CYP3A和UGT1A1的抑制剂。阿扎那韦与一些主要由CYP3A（例如钙通道阻滞剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，免疫抑制剂和PDE5抑制剂）或UGT1A1（例如伊立替康）代谢的药物同时应用可以增加这些药物的血浆浓度，从而增加或延长这些药物的疗效和不良反应。阿扎那韦在肝脏通过细胞色素P450酶系统代谢。阿扎那韦与可诱导CYP3A的药物（如利福平）同时应用，可以降低阿扎那韦的血浆浓度从而降低其疗效。阿扎那韦与抑制CYP3A的药物一起服用时可增加阿扎那韦的血浆浓度。 阿扎那韦与强效CYP3A抑制剂利托那韦联合使用时，阿扎那韦相关的药物相互作用可能发生变化。阿扎那韦与利托那韦联合使用时，CYP3A介导的药物相互作用（对阿扎那韦或合用药物的影响）的程度可能发生改变。与利托那韦的药物相互作用详见利托那韦的完整处方资料。 阿扎那韦的溶解度随PH值的升高下降。与制酸剂、缓冲治疗体系，H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂等同时应用时可以降低阿扎那韦的血浆浓度。 阿扎那韦可能会使某些患者心电图PR间期延长。阿扎那韦与某些已知可以诱导PR间期延长的药物（如阿替洛尔、地尔硫卓[见表17]）同时应用时应慎重。 表16列出了禁忌或不推荐与阿扎那韦联合应用的药物。这些建议的制定依据是药物相互作用研究，或对药物相互作用的程度、造成严重事件或失效可能性的预期。
根据已知的代谢特性，阿扎那韦与氟伐他汀、普伐他汀、氨苯砜、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、阿奇霉素、红霉素或氟康唑等药物之间未见有临床意义的相互作用。阿扎那韦与CYP2D6的底物（如去甲替林，地昔帕明和美托洛尔）之间无相互作用。
药物过量
阿扎那韦人体急性药物过量的经验有限。健康志愿者在单剂给药达1200mg未出现有症状的不良反应。一例HIV感染患者自行服用阿扎那韦 29.2g（是推荐剂量400mg的73倍）后出现无症状的双束支传导阻滞和PR间期延长。这些事件自行缓解。在大剂量导致高药物暴露时，患者可以出现高间接（非结合）胆红素血症（无相关的肝功能检查改变）所致的黄疸或PR间期延长。 阿扎那韦过量时的治疗应该包括全身性支持措施（包括生命体征监测和心电图）和观察患者的临床状况。必要时应该采取催吐或洗胃措施以清除胃内尚未吸收的阿扎那韦。服用活性炭也有助于去除未吸收药物。尚无用于阿扎那韦过量的特定解毒药。由于阿扎那韦主要经肝脏代谢且蛋白质结合率高，血液透析对有效清除本药意义不大。
药理毒理
药理作用： 作用机制： 阿扎那韦是一种氮杂肽类HIV-1蛋白酶抑制剂。本品选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒的形成。 体外抗病毒活性： 阿扎那韦在不含人类血清条件下，对大量寄植于外周血单核细胞、巨噬细胞、CEM-SS细胞和MT2细胞的实验室和临床分离HIV-1病毒株的平均50%抑制浓度（IC50）为2～5nM。联合用药研究显示，阿扎那韦在体外与阿巴卡韦、非核苷逆转录酶抑制剂（地拉韦啶，依非韦仑和奈韦拉平）呈相加或拮抗作用，与病毒蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）、核苷类逆转录酶抑制剂（去羟肌苷，emtricitabine，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他滨和齐多夫定）、融合抑制剂恩夫韦肽以及两种治疗病毒性肝炎的药物阿德福韦和利巴韦林呈相加作用而不增加细胞毒性。 耐药性： 体外试验：体外试验已经筛选出对阿扎那韦敏感性降低的HIV-1病毒株，从阿扎那韦（ATV）或阿扎那韦/利托那韦（ATV/RTV）治疗过的患者的标本中亦已分离到此类病毒株：经过5个月的体外筛选，从3株不同的病毒株中选择出了对阿扎那韦的耐药性增加93～ 183倍的HIV-1病毒株。导致这些HIV-1病毒对阿扎那韦耐药的突变包括I50L，N88S，I84V，A71V和M46I等位点突变。还观察到药物筛选后蛋白酶裂解位点的变异。I50L位点发生突变的病毒重组后病毒的生长受损，并且对其他蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）的敏感性增加。I50L和I50V置换导致对阿扎那韦和阿普那韦的选择性耐药，而未造成交叉耐药。 初治患者的临床研究：从接受阿扎那韦治疗（平均疗程50周）且判定为病毒学无效的初治患者中分离获得的阿扎那韦耐药临床病毒株出现了I50L突变，通常还伴随有A71V突变。对发生I50L位点突变病毒株的表型分析发现其对阿扎那韦选择性耐药，但保持对其它蛋白酶抑制剂（阿普那韦，茚地那韦，洛匹那韦，奈非那韦，利托那韦和沙奎那韦）的体外敏感性。然而尚无可靠临床资料证明I50L突变对后续用蛋白酶抑制剂治疗疗效的影响。 经治患者的临床研究：相反，在对既往接受过ATV或ATV/RTV治疗患者的研究中，分离自病原学无效患者的大多数ATV耐药病毒株出现对多种蛋白酶抑制剂耐药相关的突变，表现为对多种蛋白酶抑制剂敏感性降低。分离自ATV 300mg每日1次和RTV 100 mg每日1次（联合替诺福韦及一种核苷类逆转录酶抑制剂）治疗无效患者的病毒株中最常见的蛋白酶突变包括V32I，L33F/V/I，E35D/G，M46I/L，I50L，F53L/V，I54V，A71V/T/I，G73S/T/C，V82A/T/L，I85V以及L89V/Q/M/T。其他ATV/RTV治疗过程中出现的突变，包括E34K/A/Q，G48V，I84V，N88S/D/T和L90M，仅见于不到10%的病毒分离株。通常，如果患者HIV-1病毒株在基线时存在多重PI（蛋白酶抑制剂）突变，阿扎那韦耐药是通过与其他蛋白酶抑制剂耐药相关的突变而产生，包括I50L突变产生。 交叉耐药： 已经观察到蛋白酶抑制剂之间存在交叉耐药。既往接受过蛋白酶抑制剂治疗的受试者在ATV临床研究中分离的病毒株的基线表型和基因型分析结果显示，对多种蛋白酶抑制剂存在交叉耐药的病毒株对ATV亦存在交叉耐药。存在包括I84V或G48V突变的90%以上病毒株对ATV耐药。存在L90M，G73S/T/C，A71V/T，I54V，M46I/L突变位点或V82位发生改变的60%以上病毒株对ATV耐药，而同时存在D30N突变和其他突变的38%的病毒株对ATV耐药。对ATV耐药的病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药，其中90%以上病毒株对茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦耐药，80%病毒株对安普那韦耐药。经治患者中，出现I50L突变以及其他的PI耐药相关突变的耐蛋白酶抑制剂病毒株也对其他蛋白酶抑制剂交叉耐药。 在开始ATV/RTV治疗之前对基线病毒进行基因型和/或表型分析有助于明确ATV的敏感性。在研究AI 424-045中，既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者用每日1次ATV/RTV或每日2次洛匹那韦(LPV)/RTV的48周病毒学疗效与基线病毒株蛋白酶抑制剂耐药相关突变的数量及类型的关系见表1。 总体而言，基线病毒株PI突变的数量及类型均影响经治患者的有效率。在ATV/RTV组，基线病毒株具有包括位点36、71、77、82或90在内的3种或3种以上突变的患者有效率低于病毒株在上述位点仅1～2种PI突变的患者。
对AI 424－045研究中既往接受过抗逆转录病毒治疗的患者的有效率进行基线表型分析（转换为相对参照病毒株的体外敏感性，见表2）。通过比较62%入选研究前接受非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）治疗患者与35%接受蛋白酶抑制剂治疗患者的2组选择性人群的有效率进行分析。确定阿扎那韦的临床相关临界浓度需要更多数据。
毒理研究 致癌作用，致突变作用和对生育的损害： 在大鼠和小鼠中进行了为期2年的致癌作用研究。在雌性小鼠高剂量研究中，全身暴露于比人体推荐的400mg临床剂量高7.2倍剂量时，良性肝细胞腺瘤的发生率增加。研究中雄性小鼠暴露于任何剂量肿瘤的发生率都未见增加。大鼠研究中，全身暴露于比人体推荐的400mg临床剂量高5.7倍时，新生物的发生率未见显著的增长。在雌性小鼠中致癌作用的临床意义尚不清楚。 在有或无代谢激活物的情况下，应用人类初级淋巴细胞进行的体外(染色体)诱裂性试验阿扎那韦均为阳性。体外Ames突变-逆转分析，体内大鼠微核实验和DNA修复实验，以及大鼠十二指肠中DNA损伤的体内实验（comet分析）中的阿扎那韦检测为阴性。 在全身药物暴露量与人类临床用药（400mg每日1次）达到的药物暴露量相等（雄性大鼠）或2倍于后者（雌性大鼠）的情况下，阿扎那韦对大鼠的交配、生育力以及胚胎的早期发育无明显影响。
药代动力学
健康成年志愿者和HIV感染患者服用阿扎那韦 400mg每日1次以及服用阿扎那韦 300mg加利托那韦100mg每日1次之后的阿扎那韦药代动力学评价见表3。
图1显示HIV感染成年患者在少量进餐后口服阿扎那韦400mg（2粒200mg胶囊）每日1次和口服阿扎那韦300mg（2粒150mg胶囊）合用利托那韦100 mg每日1次后的稳态平均血药浓度
图注： Atazanavir Plasma Concentration 阿扎那韦血浆浓度 Median wild-type EC90 野生株平均90%有效浓度 Time(h) 时间(小时) 吸收： 阿扎那韦可以被人体迅速吸收，达峰时间大约是2.5小时。阿扎那韦的药代动力学变化呈非线性，在每日1次给药剂量为200～800mg时，AUC和Cmax的增加比例高于剂量增加比例。血药浓度在第4天到第8天之间达到稳态，药物累积量约是2.3倍。 食物的影响： 阿扎那韦与食物一起服用可以增大其生物利用度，并降低药代动力学参数变异程度。少量进食（热能357卡，8.2g脂肪，10.6g蛋白质）后服用阿扎那韦，比禁食后服用的AUC增加70%，Cmax增大57%。高脂肪餐（热能721卡，37.3g脂肪，29.4g蛋白质）后服用阿扎那韦，比禁食后服用的AUC平均增高35%，峰浓度无变化。与禁食状态下服用阿扎那韦相比，无论是少量进食还是高脂肪餐后服用阿扎那韦，AUC和Cmax的变异系数都下降近一半。 分布： 阿扎那韦的血清蛋白结合率为86%，不受药物浓度影响。阿扎那韦与a-1-酸糖蛋白（AAG）和白蛋白结合率相似（分别为89%和86%）。在对HIV感染患者的多剂量研究中发现，每日少量进食后服用阿扎那韦 400mg，每日一次，为期12周，在脑脊液和精液中可以检测出阿扎那韦。脑脊液与血浆中阿扎那韦浓度比为0.0021～0.0226（n=4），精液与血浆中阿扎那韦浓度比为0.11～4.42（n=5）。 代谢： 阿扎那韦在人体内的代谢部位广泛。阿扎那韦在体内的主要生物转化途径为单加氧和双加氧过程。阿扎那韦及其代谢物的其他次要生物转化途径包括葡糖苷酸化、N-脱烷基化、水解和脱氢氧化等。在血浆中已经检测出2种含量较少的阿扎那韦代谢物。任何代谢物在体外都不具有抗病毒活性。利用人体肝细胞微粒体进行的体外研究提示阿扎那韦被CYP3A代谢。 清除： 服用14C标记的阿扎那韦单剂400mg后，粪便和尿液中放射量分别为79%和13%。粪便和尿液中药物原型分别占服用剂量的大约20%和7%。健康志愿者（n=214）和HIV感染患者（n=13）少量进食后每日一次服用400mg，达到稳态后阿扎那韦的平均消除半衰期约为7小时。 对心电图的影响： 在接受阿扎那韦的健康志愿者中观察到药物浓度和剂量依赖的心电图PR间期延长。在一项安慰剂对照研究中（AI424-076），口服400mg阿扎那韦组患者（n=65）与试验前相比PR间期最大变化的平均值为24（±15）毫秒，而安慰剂组（n=67）的PR间期最大变化的平均值为13（±11）毫秒。本研究中的PR间期的延长不伴临床症状。有关阿扎那韦与其他延长心电图PR间期药物之间潜在药物相互作用的资料尚有限。 一项72名健康受试者的临床药理研究观察了阿扎那韦对心电图的影响。口服400mg和800mg与安慰剂做对照研究，阿扎那韦对QTc间期无浓度依赖效应（用Fridericia’s校正）。在接受抗逆转录病毒治疗的1793例HIV感染患者中，阿扎那韦与其它药物所致的QTc间期延长相仿。阿扎那韦治疗的健康受试者和HIV感染患者中未发现QTc间期]500毫秒的情况。 特殊人群 年龄/性别： 在年轻（n=29，年龄18～40岁）和年老（n=30，年龄≥65岁）健康受试者中研究阿扎那韦的药代动力学，未发现不同年龄和性别之间存在具有临床意义的药代动力学差异。 种族： 尚无充分数据证实阿扎那韦在不同种族之间是否存在药代动力学影响。 儿童： 阿扎那韦在小儿中的药代动力学参数正在研究中，目前无充分数据可提供推荐剂量。 肾功能损害患者： 健康受试者中阿扎那韦服药量约7%以原型经肾脏排泄。尚缺乏其用于肾功能损害患者的药代动力学资料。 肝功能损害患者： 阿扎那韦主要在肝脏代谢和清除。伴有中度到重度肝功能损害的成人受试者（14例Child-pugh 分类B和2例Child-pugh分类C）在服用阿扎那韦单剂400mg后，肝功能损害受试者的平均AUC（0-∞）比健康志愿者高42%。肝功能损害患者的阿扎那韦平均半衰期为12.1小时，而健康受试者为6.4小时。故中度或重度肝功能损害患者的阿扎那韦浓度会升高。（参见【注意事项】和【用法用量】）目前尚未在肝功能损害患者中进行阿扎那韦联合利托那韦的药代动力学研究。 药物相互作用 阿扎那韦在肝脏被CYP3A代谢。阿扎那韦可以抑制CYP3A和UGT1A1，在临床可达到的浓度范围Ki分别为2.35uM（CYP3A4异构体）和1.9uM。阿扎那韦不能与治疗窗窄、是CYP3A或UGT1A1底物的药物同时应用。 阿扎那韦可以竞争性抑制CYP1A2和CYP2C19，Ki值为12uM，Cmax/Ki为～0.25。阿扎那韦与是CYP1A2和CYP2C19底物的药物之间有潜在的药物相互作用。在临床可达到浓度范围内，阿扎那韦对CYP2C19和CYP2E1无抑制作用。 体内研究中发现阿扎那韦不会诱导对其自身的代谢，也不加快某些通过CYP3A代谢的药物的生物转化。在一项多剂研究中，阿扎那韦降低了基线尿液中内源性6β-羟基-氢化可的松与氢化可的松的比例，提示该药未诱导CYP3A的生成。 可以诱导CYP3A活性的药物可增加阿扎那韦的清除率，使得其血浆浓度下降。阿扎那韦（硫酸阿扎那韦）与抑制CYP3A的其他药物同时服用可增加阿扎那韦的血浆浓度。 以阿扎那韦与可能合用的其他药物或一些经常用于药代动力学相互作用研究的药物联合应用，研究了药物相互作用。表4和表5总结了阿扎那韦联合用药后对AUC，峰浓度（Cmax）和谷浓度（Cmin）的影响。临床相关信息，参考【注意事项：药物相互作用】
贮藏
25℃保存
包装
装于密闭的能防止儿童打开的塑料瓶，60粒/瓶。
有效期
暂定24个月
