【药理毒理】
<b>药物治疗学分类
</b>
[[免疫抑制]]性[[大环内脂]]类
<b>作用机制
</b>
在[[分子]]水平，本品的作用似乎是由[[细胞质]]内与之结合的[[蛋白]]FKBP12介导的。FKBP12使得本品进入细胞内，并形成[[复合物]]，该复合物竞争性地与[[钙调素]]特异性地结合并抑制钙调素，后者介导T细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列[[淋巴因子]][[基因]][[转录]]。
<b>药效作用
</b>
体内外实验证明，本品是一强效的[[免疫抑制剂]]。本品[[抑制细胞]]毒[[淋巴细胞]]的形成，[[移植排斥]]反应主要是由后者引起。该药抑制T[[细胞]][[活化]]及TH细胞依赖性的B细胞[[增殖]]，以及淋巴因子的生成如[[白细胞介素]]2，白细胞介素3及β-[[干扰素]]，以及[[白细胞介素-2]][[受体]]的表达。
体内研究表明，本品对肝和[[肾移植]]均有效。
<b>[[急性毒性实验]]
</b>
[[大鼠]]口服的LD50为134mg/kg（雄性）和194mg/kg(雌性)，[[最小致死剂量]]雌雄均为100mg/kg。[[静脉]]给药的LD50分别为57mg/kg（雄性）和23.6 mg/kg(雌性)，最小致死剂量为32mg/kg（雄性）和18mg/kg（雌性）。狒狒，[[单剂量]]口服250mg/kg，仅导致轻微的[[急性中毒]]表现。静脉给药50mg/kg后，即可观察到急性[[休克]][[症状]]。
<b>[[慢性毒性实验]]
</b>
大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明，本品口服剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day，静脉剂量分别为0.32和1.0 mg/kg/day，观察到轻微的、可逆转的肾[[毒性]]。而且，观察到[[胰腺]]的[[内分泌]]部分有损伤。这种改变同样是可逆的。
大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别为1.5和10.0mg/kg/day，静脉毒性剂量分别为0.1和0.5mg/kg/day。在大鼠身上，剂量高于0.5mg/kg/day观察到对眼和外周[[神经]]的轻微的毒性，而当剂量高于3.2mg/kg/day将影响到[[中枢神经系统]]。
在兔中观察到对静脉给药的本品特别敏感。当剂量高于2×0.05mg/kg/day时，即观察到[[心脏]][[中毒]]效应。
<b>致突变性
</b>
相关体内及体外试验表明，本品没有任何潜在的致突变性。
<b>致癌性
</b>
在为期一年的慢性毒性实验（小鼠和狒狒中），以及长期致癌性实验中（大鼠18个月，小鼠24个月）。本品未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看，极少数患者有发生[[淋巴瘤]]及[[皮肤癌]]的可能。
<b>[[生殖]]毒性
</b>
在小鼠试验中，受孕、[[胚胎]]及幼仔的发育、出生及[[围产期]]前后的发育，只有在给予明显的中毒剂量（3.2mg/kg/日）后才有所损害。唯一的例外是，在给予日剂量0.1mg/kg的本品时，幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的[[毒性反应]]。但也仅限于日剂量1.0mg/kg，且母体也出现了明显的毒[[副反应]]。据此，本品不应给予孕妇。
【药代动力学】
<b>A． 一般药动力学特性
</b>
吸收：
对小鼠的研究表明，[[他克莫司]]主要吸收部位在[[胃肠道]]上部。口服后本品在胃肠道的吸收不完全，且差异较大。口服后有些患者吸收迅速，在0.5小时内达峰。在某些患者，药物似乎是在一较长时间内连续吸收，或多或少地呈现出平台吸收效应。因为低水溶性和胃动力的改变，而使本品在胃中溶出不好，可能部分解释观察到的现象。
肾移植患者单次口服0.10，0.15和0.20mg/kg的本品，血中[[峰值浓度]]分别为19.2，24.2，47.9ng/ml，[[达峰时间]]从0.7小时到6小时。
他克莫司胶囊的平均[[生物利用度]]在[[肝移植]]患者中约为21.8％，肾移植患者约为20.1％，健康自愿者为14.4-17.4％。
当进食中等程度的脂肪餐后再给药，本品的口服生物利用度下降。AUC下降（全血为27％，[[血浆]]为35％）和cmax下降（全血为50％，血浆为57％），Tmax增加（全血和血浆均为173％）。当与食物一起服用时，本品的吸收率及程度均有所下降。
[[胆汁]]对本品的吸收无影响，因此对肝移植患者实行[[口服给药]]或早期即从静脉给药转为口服给药是可行的。
<b>分布和消除
</b>
本品广泛分布于体内，和红细胞及[[血浆蛋白]]高度结合。
肾清除率小于1ml/min，本品主要经胆道清除。
<b>[[代谢]]和[[生物转换]]</b>
本品经[[肝脏]]代谢，口服或静脉给药后少于1％的本品原型出现在尿中。这表明该药在消除之前几乎完全被代谢。
本品和[[细胞色素]]P450 3A系统亲和力高。该药是P450 1A和3A的强效[[抑制剂]]。动物和人体[[肝细胞]]体外实验显示至少能观察到9种代谢产物，它们是否具有[[药理学]]活性还不得而知。
有证据表明本品也经肠道代谢。
本品肝代谢的一级反应可能包括单-去甲基、双去甲基、羟化，以及单去甲基和羟化。
临床前及临床资料表明，该药能透过[[胎盘]]。
临床前兔身上的试验表明，本品分泌进乳汁。
<b>B． 患者之[[药动学特性]]
</b>
血浆/全血浓度和治疗效果之间的关系
有几种方法可测量全血中本品浓度，这包括全自动微粒酵素[[免疫]]定量分析法（MEIA），详细资料备索。
<b>因年龄、多形态现象、代谢作用及合并其他[[病理]]情况（[[肾衰]]、[[肝功能不全]]）所致之[[变异性]]
</b>
有限的经验表明，老年患者的[[药动学]]性质不变。儿童患者需要的剂量较高，为成人剂量的1.5-2倍，可能是因为他们有较高的代谢[[转换率]]。
<b>肝功能不全的患者</b>
肝功能不全的患者较[[肝功能]]正常的患者有较高的血药浓度（相对较长的半衰期和较低的清除率）。
因本药物广泛被肝脏代谢，肝功能不全患者需仔细监测全血浓度，并需调整使用剂量。
<b>肾衰的患者</b> 本药几乎完全代谢，脂溶性高且分子量为822，可预计无法用[[透析]]排除。此外给予单一剂量静注后，进入尿里的药物小于1％，因此从药代动力学观点来看，肾衰患者或[[肾透析]]的患者并不需要调整剂量。但如果是本药引起的[[肾功能异常]]，则需调整剂量。 【[[适应症]]】 预防肝脏或[[肾脏]][[移植术]]后的[[移植物排斥]]反应。 治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他[[免疫抑制药]]物无法控制的移植物排斥反应。 【用法用量】 推荐的剂量仅供参考，治疗过程中应根据患者个体需求进行本品的剂量调整。 如患者情况允许口服，应尽早开始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通过鼻饲来口服给药。 本品通常与其他免疫抑制药物一起使用，亦出现有单独使用本品的个例报道。本品不能与[[环孢素]]并用。 如出现排斥反应或不良事件发生，需考虑更改[[免疫抑制治疗]]方案。 <b>在维持治疗阶段</b>，建议持续使用本品来维持移植物的存活。如患者病情恶化（如出现[[急性排斥反应]]的征兆），应考虑改变免疫抑制剂用药方案。多种方案均可用于控制排斥反应，如增加[[类固醇激素]]用量、加用短期的单克隆或[[多克隆抗体]]、增加本品的用量。
如出现中毒征兆（如明显的不良事件），应减少本品的用量。并应告诉患者，在未经[[主管医师]]同意的情况下，不应擅自减量。
在移植术后患者的情况改善期内，本品的药代动力学可能会发生改变，需要调整本品的剂量。
<b>全血浓度的监测：</b>
血药浓度监测频率需根据临床的需要，一般而言，因其半衰期长，无需每日测定血药浓度。一般推荐在术后早期、剂量调整后、从其它免疫抑制剂转换为本品、合并用可能发生[[药物相互作用]]的药物后进[[行血]]药浓度的测定。
临床研究表明，若全血浓度维持在20ng/ml以下，大部分患者耐受良好。若血药浓度低于限量且患者临床状况良好，则无须调整剂量。
<b>成人术后接受口服本品治疗的推荐起始剂量：
</b>
对肝移植患者，口服初始剂量应为按体重每日-0.2mg/kg，分两次口服，术后6小时开始用药。
对肾移植患者，口服初始剂量应为按体重每日-0.3mg/kg，分两次口服，术后24小时内开始用药。
<b>对传统免疫抑制剂治疗无效的排斥反应：</b> 对发生了排斥反应，且传统免疫抑制剂治疗无效的患者，应开始给予本品治疗，推荐的起始剂量同首次免疫抑制剂量水平。 患者由环孢素转换成本品，本品的首次[[给药间隔]]时间不超过24小时。如果环孢素的血药浓度过高，应进一步延缓给药时间。 <b>肝功能不全的患者</b>：
对术前及术后肝损的患者必须减量，如早期移植物失功。
<b>[[肾功能不全]]的患者：
</b>
根据药代动力学原则无须调整剂量。然而建议应仔细监测[[肾功能]]，包括[[血清]][[肌酐]]值，计算[[肌酐清除率]]及监测[[尿量]]。[[血液透析]]不能减少本品的血中浓度。
<b>服药方式：</b>
每日服药两次（早晨和晚上），最好用水送服。建议[[空腹]]，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。
下述不良反应按系统分类，在同一系统内按出现频率排序。
<b>[[感染]]</b>
就象用其它免疫抑制剂一样，患者用本品后增加了对[[病毒]]、[[细菌]]、[[真菌]]和/或[[原虫]]感染的[[易感性]]。已有的[[感染性疾病]]可能还会加重。既有[[全身感染]]，也有[[局部感染]]，如[[脓肿]]，[[肺炎]]。如果本品与其它免疫抑制剂一起使用，会增加过度免疫抑制的风险。
对患者用本品和环孢素作为[[基础免疫]]抑制治疗进行比较，发现接受本品治疗的患者CMV感染[[发病率]]降低。
<b>肾脏</b>
频发：
在整个治疗期间都会出现肾脏不良反应，因此对肾移植患者，应注意与排斥反应的症状区分。
<b>[[血糖]]代谢</b>
据报道本品治疗的患者出现[[高血糖]]和[[糖尿病]]。
<b>中枢神经系统</b>
频发：
上述症状与本品治疗的因果关系不清楚。有资料显示移植患者，尤其伴肝功能损害，比接受免疫抑制药物前出现重度[[神经症]]状的危险性高。并用潜在的神经毒药物和感染都可导致这些症状。
<b>[[心血管系统]]</b>
患者常出现[[高血压]]。
有报道出现[[肥厚性心肌病]]，大多数患者在血药浓度超过25ng/ml时出现。剂量减少或停药后可以恢复。大多数患者为5岁以下的儿童。增加这种危险性的因素有：已经存在的心脏疾病、高血压、体液过多、使用[[激素]]、和肝脏和/或肾脏失功。建议用心动描记图检测[[心血管]]功能，如果出现异常，应考虑减少剂量或停用本品。
有报道出现ECG改变、[[心动过速]]、外周浮肿、[[血管扩张]]包括休克。
个例报道有：
[[心脏扩大]]症、[[血栓]]（见多种脏器）、[[心搏停止]]、[[心衰]]、[[心肌梗死]]、[[水肿]]（见多种脏器）、多种[[心律失常]]、[[昏厥]]、和[[血管炎]]（见多种脏器）。
<b>[[血液及淋巴系统]]</b>
血液学变化包括[[贫血]]、[[凝血]]性疾病和[[血小板减少]]、[[白细胞]][[增生]]或[[白细胞减少]]、和[[全血细胞减少]]症。
也有[[淋巴细胞增生性疾病]]（淋巴瘤和[[淋巴结病]]）。
<b>电解质及其它[[代谢性疾病]]
</b>
有高血糖和偶发性糖尿病。
也报道有高血钾或[[低血钾]]，[[血镁]]、血钙、[[磷酸]]、血钠浓度下降；[[高尿酸血]]和[[酸中毒]]。
个例报道有：
[[碱中毒]]和[[酮症]]。
<b>胃肠道系统/肝</b>
报道有偶发性[[腹泻]]、[[恶心]]。
[[结肠炎]]、[[胰腺炎]]、肝肿大、肝损、[[腹膜炎]]和胃[[溃疡]]。
<b>[[呼吸系统]]</b>
[[呼吸]]性疾病包括[[哮喘]]、[[呼吸困难]]和[[胸膜]][[渗出]]。
个例报道有：
[[嗜酸性细胞]]性肺炎、[[呼吸性碱中毒]]。
<b>[[感觉系统]]</b>
[[视觉异常]]包括[[弱视]]、[[白内障]]、[[畏光]]，[[听觉]]疾病包括[[耳鸣]]和[[耳聋]]。
[[皮质盲]]、[[青光眼]]、[[复视]]和眼震。
<b>[[皮肤]]
</b>
皮肤性疾病包括：
[[脱发]]、多毛、[[瘙痒]]、出汗和[[皮疹]]。
个例报道有：
[[表皮坏死]]溶解、Stevens-Johnson综合征和[[皮肤恶性肿瘤]]。
<b>[[肌肉]]骨骼</b>
[[关节痛]]、[[肌痛]]、[[腿痛]]性[[痉挛]]、肌肉张力过高和痉挛。
<b>其他
</b>
虚弱、不适、[[发热]]、男性乳房增生以及局部疼痛。
免疫抑制治疗能诱发[[恶性肿瘤]]，曾报道有几例患者服用本品后发生恶性肿瘤（如[[淋巴系统]]和皮肤）。
个例报道有过敏反应。
【[[禁忌症]]】
[[妊娠]]、对他克莫司或其他大环内酯类[[药物过敏]]者、对胶囊中其他成份过敏者。
【注意事项】
本品治疗应在医学人员及严密的实验设备监测下进行。本品仅是[[处方药]]，[[免疫治疗]]方案的任何调整均应由有免疫治疗经验及对[[器官移植]]患者有管理经验的医师进行。主管维持治疗的医师应有足够的药物信息。
剂量和血药浓度的调节必须是在负责管理患者的移植中心。
应严密监测和管理患者，尤其是在移植术后的最初几个月内。
对下列参数应作常规监测：
[[血压]]、[[心电图]]、[[视力]]、血糖浓度、血钾及其他电解质浓度、血肌酐、尿素氮、血液学参数、凝血值及肝功能。若上述参数发生了有临床意义的变化，应重新审核本品的用量。
应经常进行肾功能检测。在移植术后的头几天内，应特别监测尿量。如有必要，须调整剂量。
曾报道过几例与本品治疗相关的神经性及中枢神经系统紊乱。因此，对有上述不良事件的患者应严密监控。如出现中枢神经症状，须立即重新考虑剂量。曾有报道几例患者发生严重震颤和运动性（表达性）[[失语症]]，这些可能是严重中枢神经系统疾病的征兆。
如同其他免疫抑制剂一样，也有报告使用本品的患者出现EB病毒相关性的淋巴细胞增生症。对于新采用本品治疗的患者，EB病毒相关性淋巴细胞增生症可能是由于以前的免疫抑制治疗过度引起。对于使用本品进行抢救治疗的患者，不应合并使用抗淋巴细胞治疗。2岁以下，EB[[病毒抗体]]阴性的儿童患者发生淋巴细胞增生症的危险性高。因此，对于该年龄组患者，之前应进行EB病毒[[血清学检查]]，在用本品时，应仔细监测。
本品不能与环孢素合用。
本品与[[视觉]]及[[神经系统]]紊乱有关。因此服用本品并已出现上述不良作用的患者，不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。
【孕妇及[[哺乳期]]妇女用药】
妊娠时禁用本品，动物实验（小鼠及兔子）表明，本品具有致畸作用，并且某些剂量还显示出对母体具有毒性。临床前及临床资料表明，该药能透过胎盘。因此在应用本品前应排除妊娠的可能性。
本品能干扰口服避孕药的代谢，应改用其他方式[[避孕]]。
临床前兔身上的试验表明，本品分泌进乳汁。哺乳期使用本品的经验有限。因不能排除对[[新生儿]]的有害影响，妇女患者在使用本品时不应哺乳。
【儿童用药】
对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5-2倍才能达到与成人相同的血药浓度（肝功能、肾功能受损者情况除外）。儿童患者的起始口服[[疗法]]的经验较少。对于[[肝肾]]移植的儿童服用剂量为按体重计算一日mg/kg，如不能口服给药，则应给予连续24小时的[[静脉滴注]]。
肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持治疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的[[耐受性]]判断。
【老年患者用药】
对老年患者用药的临床资料较少，但均提示应与其他成人剂量相同。
【药物相互作用】
<b>体内观察：</b>
药物相互作用的临床资料有限。然而本品在[[临床试验]]中与大量的药物联合应用。
在大鼠本品降低[[戊巴比妥]]和安替比林的清除率和增加半衰期。
<b>与[[环孢素A]]合用：</b>
当与环孢素A同时给药时，本品增加环孢素A的半衰期。另外，出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因，不推荐本品和环孢素联合应用，且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。
<b>体外资料：
</b>
像环孢素A一样，本品主要由肝细胞色素P450系统代谢。尤其，本品对细胞色素P450 3A4抑制作用广而强。
<b>其它药物对经细胞色素P450 3A4代谢的他克莫司影响：</b>
体外试验表明，下列药物可能是本品代谢的潜在抑制剂：[[溴麦角环肽]]、[[可的松]]、[[麦角胺]]、[[红霉素]]、[[孕二烯酮]]、[[炔雌醇]]、[[醋竹桃霉素]]、[[交沙霉素]]、[[氟康唑]]、[[酮康唑]]、[[咪康唑]]、[[咪达唑仑]]、[[尼伐地平]]、[[奥美拉唑]]、[[他莫昔芬]]和[[异搏定]]。
在体外模型中，没有观察到下列药物对本品代谢有抑制作用：[[阿司匹林]]、[[开博通]]、[[西咪替丁]]、[[环丙沙星]]、[[二氯]]芬酸、doxicycline、[[呋噻咪]]、[[格列苯脲]]、[[米帕明]]、[[利多卡因]]、[[扑热息痛]]、[[孕酮]]、[[雷尼替丁]]、[[磺胺甲基异恶唑]]、[[甲氧苄啶]]、[[万古霉素]]。
发现下列药物有矛盾的结果，抑制或不影响本品的代谢：二性霉素B、环孢素A、[[地尔硫卓]]、[[地塞米松]]和[[强的松龙]]。
从理论上说，并用下列药物能诱导细胞色素P450 3A系统更新从而降低本品的[[血液]]浓度：
这些药物包括[[巴比妥]]类（如[[苯巴比妥]]），苯妥因、[[利福平]]、[[卡马西平]]、[[安乃近]]、[[异烟肼]]等。
<b>本品对经细胞色素P450 3A4代谢的其它药物的影响：</b>
在人体肝细胞中发现，本品可能是细胞色素P450 3A4的诱导剂，但比利福平作用弱。
相反地，本品抑制可的松和[[睾丸酮]]的代谢。由于本品可能干扰[[类固醇]][[性激素]]的代谢，所以口服避孕药的效果可能被降低。
<b>与[[血浆蛋白结合]]的相互作用
</b>
本品与血浆蛋白广泛结合。因此，应考虑可能与[[血浆蛋白结合率]]高的药物发生相互作用（如口服抗凝剂，口服抗糖尿病药等）。
<b>影响特殊器官或身体机能的相互作用</b>
在使用本品时，[[疫苗]]的效能会减弱，应避免使用[[减毒活疫苗]]。
