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== 概述==
[[弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症]]（Fabrys disease）即[[血管角质瘤综合征]]或安德森-弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症（Andeson-Fabry disease），或[[α-半乳糖苷酶A缺乏病]]（alpha-galactosidase A deficiency），于1898年首先由英格兰的安德森和德国的法布里几乎同时报道。法布里将该疾病的[[皮肤]]表现称为弥漫性体[[血管]]角质瘤，我们现在仍使用这个词来描述该疾病的皮肤损害。这种X连锁的疾病主要[[发生]]在[[半合子]]的男性，也有许多有关女性[[患者]]其他[[器官]]受累的报道。本病是一种多器官多[[系统]]疾病，包括皮肤病变、[[神经系统]]病变、如[[无汗]]症、肢端[[感觉异常]]、[[心血]]管病变、眼部病变、其他如[[贫血]]，[[淋巴]][[组织]]增生，肝脾肿大，骨[[无菌]]性[[坏死]]，肌病及低[[丙种球蛋白]]血症等。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症[[肾脏]]受累多出现在20岁后，主要表现为轻度蛋白尿，偶尔伴随[[血尿]]，偶见[[肾病综合征]]和较轻度的[[高血压]][[症状]]。一般肾[[功能]]减退缓慢，患者常于40岁以后发生终末[[肾衰]]，偶尔有严重[[肾小管]]功能障碍，出现[[肾性尿崩症]]、[[肾小管酸中毒]]或[[肾性糖尿]]。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症主要为对症及支持疗法，特别是在[[疼痛]]和[[发热]]期间。主要是针对[[神经]]性疼痛、慢性肾功能不全、[[心脏]]病变等临床表现的[[对症治疗]]。在[[透析]]和肾[[移植]]技术开展之前，本病死于[[尿毒症]]的平均年龄为42 岁。由于肾移植治疗的开展，心血管病变成为本病主要死因。由于B [[血型]][[特异性]]的糖[[鞘脂]]的累积，B 血型和AB 血型的患者临床表现更为严重，且预后较差。
== 疾病名称==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症
== 英文名称==
Fabry disease
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的别名==
[[Fabry-Anderson病]]；[[法布里氏病]]；[[费波瑞病]]；[[磷脂沉着综合征]]；[[弥漫性血管角质瘤]]；[[遗传性营养不良类脂沉积症]]；alpha-galactosidase A deficiency；Andeson-Fabry disease；angiokeratoma corporis diffusm syndrome；α-半乳糖苷酶A缺乏病；[[安德森-弥漫性体血管角质瘤]]；血管角质瘤综合征；[[Anderson-Fabry综合征]]；Fabry's syndrome；Ruiter-Pompen[[综合征]]；[[Sweeley-Klionsky综合征]]；[[出血性小结节病]]；[[弗布利氏综合征]]；[[弗布利综合征]]；法布里病；[[斯-克二氏综合征]]
== 分类==
肾内科 > [[遗传]]性肾脏病
[[风湿]]科 > 遗传及[[先天]]性异常
[[肿瘤]]科 > 小儿肿瘤
== ICD号==
N07.8
== 流行病学==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症最早由Fabry（1898）报告，并描述了其病理改变及系统性受累的临床特征。女性携带男性发病。其病态[[基因]]来自杂[[合子]]母亲，仅有少数病例是因新近发生[[基因突变]]。女性携带者的第2代中，男孩发病的可能性是50%，女孩作为病态基因携带者的可能性也是50%。女性携带者本身有的在成年之后才出现轻型症状，如角膜浑浊和皮肤症状等。患病男性的第2代中，所有女孩都是病态基因携带者，所有男孩均正常。发病多见于5～15岁。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症最常见于白种人，也见于亚洲人，而[[西班牙人]]、[[葡萄]]牙人及黑人发生率只有1/4万。几乎所有患者都为正常[[核型]]，只有一例患者组型为47，XYY。本病男性发病及病情较女性重；发病年龄在[[儿童]][[后期]]到青少年早期，存活期在50岁左右，女性携带者可存活至70岁。
== 病因==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症为性连锁[[显性]]遗传疾病，致病基因定位于X[[染色体]]长臂中段Xq21至Xq24。因此，半合子男[[性病]]情重，而杂合子女性病情表现多样，多数轻度异常（如仅有角膜环生状混浊），甚至无症状，少数重如男性。该基因突变导致[[α-半乳糖苷酶]]A（一种[[溶酶体]]水解酶）缺乏，使终端α-[[半乳糖]]残基不能从中性糖鞘脂（neutral glycosphingolipid）[[分子]]上解离，而使如此的中性糖鞘脂，主要为[[酰基]]鞘氨醇三己糖苷（ceramide trihexoside），也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积至体内各器官致病。临床发现B型或AB血型的Fabry病患者常发病早、病情重，这是因为这两种血型人群还具有另外两个糖鞘脂——B和B1糖鞘脂，当α-半乳糖苷酶A缺乏时，它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基，该B及B1糖鞘脂也一同沉积至器官组织。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉积，故病情重。
== 发病机制==
1967年Brady等阐明了弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的[[生物化学]]缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己三糖苷[[酶活性]]缺陷导致了神经氨醇[[分解代谢]]减低，从而导致[[细胞]]内神经氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a末端连接一个半乳糖苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识，现在可以准确地诊断半合子的男性，并可以辨认杂合子女性携带者以及在宫内受到影响的[[胎儿]]。
现已明确，血管角质瘤[[综合]]综合征是一种X连锁遗传的疾病，缺陷基因位于X染色体长臂上。半合子中该基因的外显率很高，酶缺陷的临床表现既有家族内也有家族间[[变异]]。α-半乳糖苷酶的整个基因组序列都已被破译，而且可以得到足够长度的cD-[[NA]]。不同家族分子排列不同，存在着[[外显子]][[突变]]、基因重排和[[碱基]]对缺失。受影响的半合子男性表现出多系统临床表现，杂合子的女性则有着不同的临床表现，也可无症状，但可找到脂质贮积的证据。
先天性细胞内溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏是发生本病的[[病因]]。该酶可催化酰基鞘氨醇己三糖苷末端的半乳糖分子[[裂解]]，进一步使酰基鞘氨醇己三糖苷被[[分解]]利用。该酶缺乏时，病人血及尿中酰基鞘氨醇己三糖苷即增加，并累积在全身中、小血管与组织内，损害器官之构造与功能。正常时神经酰胺三己糖-α-半乳糖苷酶在肝、肾、脑、脾内都存在，而以[[小肠]]黏膜中最多，该酶缺乏时使神经酰胺三己糖苷[[蓄积]]于体内，后者来自[[衰老]]的[[红细胞]]，沉积物主要见于血管[[内皮]]和肾。全身血管壁的内皮和[[平滑肌]]有糖脂沉积、血管腔狭窄。肾血管和肾[[小球]]上皮有糖脂沉积。脑和末梢神经系统也有血管改变，[[神经元]]本身也有少量沉积。甚至[[心肌]]、[[肌肉]]、肝、脾、[[骨髓]]、[[淋巴结]]、角膜中均有沉积，造成功能障碍。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的病理特征为全身各种组织细胞内存在的[[细胞质]][[包涵体]]均含有[[结晶]]性黏脂物质。在受累的皮肤和黏膜部位，真皮上部有一层上皮细胞和扩张、充满血凝的小血管，并在各种类型细胞内存在包涵体，即血管内皮细胞、平滑肌细胞、[[表皮细胞]]、[[汗腺]]上皮细胞和神经膜细胞。包涵体呈PALS，苏丹黑染色阳性。外[[面包]]有一层膜，对[[酸性磷酸酶]]呈阳性[[反应]]，从而表明包涵体具有溶酶特征。在电镜下[[检查]]，包涵体显示为亲水性成层[[结构]]，这种结构有的像髓[[磷脂]]样呈同心圆排列，有时可见“斑马小体”。
肾内的黏脂沉积首先发生于肾小球内皮细胞和上皮细胞、亨利襻上皮细胞和远曲肾小管上皮细胞，以后发生于近曲小管上皮细胞和[[结缔组织]]细胞。在肝实质细胞、库普弗细胞、脾[[网状细胞]]、[[心肌细胞]]都可见有包涵体。在其他系统上皮细胞如呼吸道、[[消化]]道、泌[[尿道]]及网状内皮系统，也可见有这种包涵体。
神经系统的病理改变主要为血管异常，[[神经细胞]]和胶质细胞内无包涵体，但在自主神经的[[神经节]]细胞内可见有包涵体。
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的临床表现==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症儿童期或[[青春期]]起病，最早为6岁。可有反复发热、[[出汗]]减少、[[四肢]]烧灼样感觉异常、肢端疼痛和肾功能衰竭，甚至发生脑血管[[栓塞]]。皮损主要在下腹、[[大腿]]和[[阴囊]]部位出现小红点，呈[[丘疹]]样[[紫癜]]。神经系统症状较多，由于末梢神经、后根、[[脊髓]]后角病变而致四肢阵发性烧灼样疼痛和感觉异常，[[自主神经系统]]受累而有阵发性[[腹痛]]、[[呕吐]]、[[腹泻]]、少汗、[[高热]]；脑血管壁受累可引起[[偏瘫]]、失语、[[抽搐]]等局灶性症状；[[垂体]]、[[丘脑]]下部受累可有[[内分泌]]异常。眼部症状也较多见，有视网膜血管及眼结合膜血管迂曲扩张、角膜混浊、[[眼睑]][[水肿]]，重者[[视力]]有影响。肾、心、肺、骨[[关节]]可出现相应症状。 肾脏表现
肾脏受累主要表现为高血压、血尿、蛋白尿和[[脂肪]]尿，50%患者出现水肿。肾小管功能不全如浓缩稀释、酸化功能等障碍是本病的早期表现。随病情进展，30%患者在20～40岁最后进入终[[末期]]出现肾衰竭，此时肾脏体积变小。如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾[[梗死]]。肾脏病变是弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症发病和死亡的首要原因。心血管病和[[脑血管病]]也是本病常见表现。肾脏病变最常表现为20～30岁间出现的隐匿轻微蛋白尿（0.5～2.0g/24h）。30～50岁常发展至尿毒症伴高血压，也有患者早在10～20岁发展至[[终末期肾脏病]]。一般[[肾病]]范围的蛋白尿不常见。无蛋白尿的患者在偏振光[[显微镜]]下可见尿中马耳他十字或在亮区显微镜下发现卵圆形的[[脂质体]]，提示存在脂质贮积病的可能。如在尿中发现髓磷脂体可确[[诊法]]布里病。杂合子（女性）和半合子（男性）患者尿中神经鞘脂的含量比正常人多20～80倍。患者可有轻微的镜[[下血]]尿。由于该疾病以X连锁的隐性方式[[传递]]，半合子肾功能衰竭很常见。而杂合子也可发展至终末期肾脏病。 皮肤血管角质瘤
皮肤损害是本病的早期表现，可早至6～9岁时就出现，但多数发生在青春期，发病率约90%，平均发病年龄17岁。皮损为弥漫性血管角质瘤，即为散在性或成簇的圆形或卵圆形青红色乃至黑[[色痣]]样小丘疹，其[[大小]]为2～4mm不等。系皮肤血管的内皮细胞与平滑肌因鞘糖脂的沉积而弱化后扩张而来，有[[出血]]倾向，压之不退色，较大皮疹可[[有过]]度角化。开始主要[[分布]]于阴囊、[[阴茎]]和大腿内侧，以后可发生于脐周、骶部、肘、手指、髋两侧和[[口腔]]黏膜。出生时仅可见，以后可扩展成4mm，可高出表面，分布于脐膝之间的所谓“[[坐浴]]区”（躯干下部、臂、股、髋部及[[会阴]]处），常两侧对称。随年龄增长，角质瘤的数量与[[面积]]也增多增大。另一种皮损为分布于[[腋窝]]、上胸部和其他部位的[[毛细血管]]扩张。个别病例，四肢和胸部可出现[[结节性红斑]]样皮损，或出现[[眼眶]]、足部肿胀。皮肤损害常与疼痛发作同时发生，并有30～40岁后加重及浅[[表皮]]肤血管[[血栓形成]]倾向。血管角质瘤主要见于男性病人，但亦可见于少数杂合子女性病人。皮损通常不累及面部和眼。
自主神经系统功能失常
神经系统表现常是本病最早出现的症状，发病年龄在10岁，最初表现可发生在年仅5岁的小儿，可先于血管角质瘤多年前出现，故儿科[[医师]]对此现象的认识十分必要。
血管角质瘤综合综合征神经系统受损的表现，主要是发作性痉挛掌痛（Fabrys危象）与四肢蚁爬感。Fabrys病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动、劳动后，手掌和足底间歇发作性[[刺痛]]、烧[[灼痛]]，向四肢近端放射，严重的[[周期]]性发作持续数分钟到数周。呈周期性发作疼痛者为77%，慢性病程者为89%，终身持续者为90%。也可表现为雷诺征、腹痛。随年龄增长疼痛发作次数减少、程度减轻。诱发因素有发热、[[天气]]变暖、运动、紧张、饮酒。疼痛程度剧烈时，常伴有疲乏无力、发热、出汗与[[血沉]]增快而误为风湿。查体无神经系统体征。
此外，尚有37%患者有[[中枢神经系统]]损害症状，发病年龄一般大于26岁，表现为脑[[卒中]]（占24%），[[痴呆]]、被动和[[压抑]]社会[[交往]][[活动]]障碍等[[人格改变]]（占18%）。[[脑脊液检查]]正常，脑部[[磁共振成像]]（[[MRI]]）检查可早期发现[[白质]]和[[灰质]]小的病灶。
自主神经功能受损可以出现少汗或无汗、缩瞳、泪液与涎液减少、[[阳萎]]与[[直立性低血压]]等，出现胃[[肠道]]症状者约有69%，表现为餐后发作性腹痛、腹泻、[[恶心]]呕吐，脂肪不能耐受等，多数患者明显[[消瘦]]。 眼部病变
眼部体征是Fabrys病具有特征性变化之一。角膜混浊可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有[[晶状体]]前部和后部的异常，出现[[白内障]]及视网膜血管迂曲、扩张，角膜混浊、角膜漩涡状沉积物，尽管这不影响视力或视力轻度减退，特别是女性患者70%～80%可以仅表现出该病的眼部体征，当[[眼科]]医师发现患者[[角膜变性]]或者晶状体的改变时，应该想到Fabrys病，并建议患者去做基因检查，以便发现该患者的其他家庭成员是否也患有此病。因此，眼科医师在Fabrys病的诊断中应起着非常重要的[[作用]]。 心脏损害
心脏受损常常是Fabrys病患者的死因之一。主要表现为[[传导]]障碍，[[心肌病]]，冠状[[动脉]]功能不全或冠状动脉阻塞导致[[心肌梗死]]，高血压（肾脏缺血导致[[肾素]]分泌增加），瓣膜与升主动脉退行性病变（二尖瓣脱垂多见）。一般来讲，Fabrys病患者溶酶体酶α-半乳糖苷酶A酶活性仅有正常人的1%～17%，如果残余酶活性高，患者可以无症状或仅出现心脏的病变。当引起[[缺血性心脏病]]时患者可出现[[心绞痛]]、心肌梗死和[[充血性心力衰竭]]而死亡。
骨、关节损害
[[骨骼]]变化少见，可出现关节运动受限。肘或腕关节运动受限可引起局部肌肉失用性[[萎缩]]。部分病例手指挛缩。急性发作期，多有关节及肌肉疼痛。 性腺发育不良
性欲和[[生殖]]力下降，这可能与[[睾丸]]受累有关。 其他系统器官
血管角质瘤综合综合征患者除以[[上临]]床表现外，还可以见到进行性[[感觉神经]]性[[听力]]丧失（78%）；面部出现水肿，嘴唇增厚，唇皱褶增多[[畸形]]（56%）；此外，部分患者可出现[[溶血性贫血]]、淋巴结病、肝脾肿大、骨无菌性坏死、肌病、肺功能减退、[[免疫功能]]低下，[[血小板]]聚集增强而易发生血栓与栓塞。
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的并发症==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的常见并发症有胃肠道病变如餐后上腹不适、早饱感、恶心、呕吐、腹泻和腹部痉挛性疼痛、空肠憩室并肠[[穿孔]]。如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死。其他如心脏损害严重者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。皮肤损害时，有30～40岁后加重及浅表皮肤血管血栓形成倾向。神经系统病变时可并发梅尼埃综合征。
== 实验室检查==
尿液检查
常规检查可见血尿、蛋白尿和脂肪尿，肾小管功能不全如浓缩稀释、酸化功能障碍等。尿沉渣检查可见有脂质包涵体的细胞，超微结构检查发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞。仔细镜检尿沉渣，常可见内含双折光脂质的泡沫样上皮细胞（此脂质细胞在偏光镜下形似马耳他十字架），对本病具有提示意义。 血液生化检查
[[血浆]]、[[白细胞]]或[[成纤维细胞]]中的α-半乳糖苷酶活性明显降低。其原理是由于溶酶体酶α-半乳糖苷酶A将酰基鞘氨醇水解为鞘氨醇和一个自由[[脂肪酸]]，当缺乏该酶时糖鞘脂在血浆中的浓度和组织中的沉积增多。半合子患者血浆中酰基鞘氨醇三羟化物浓度增高可达正常值3倍，在一些组织中增多可达300倍。 羊膜或绒毛囊穿刺
通过[[检测]][[羊水]]及绒毛中（妊14周时）α-半乳糖苷酶的活性有助于[[产前诊断]]。
== 辅助检查==
肾活检病理检查
光镜检查
光镜下肾小球脏层上皮细胞（有时还有壁层上皮细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞）增大，含无数空泡，空泡中充满脂质，偏光镜下见双折光脂质体，形似马耳他十字架；肾小球壁局灶性增厚，肾小球周围及间质[[纤维]]化。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症肾小球变化最显著，[[石蜡切片]]显示肾小球脏层上皮细胞扩大，细胞内空泡形成，空泡通常小而均一，故细胞呈蜂窝状，[[胞浆]]几乎消失而不宜辨认，壁层上皮细胞受累相对少见，内皮细胞和系膜细胞偶可见到空泡。在早期或较轻的患者，肾小球可无其他异常，随着病情进展至肾功能衰竭，逐渐进展至肾小球节段性或全球性硬化。在硬化小球仍能发现有空泡形成的细胞，为进展性肾病患者的诊断提供了线索。肾小管有[[相似]]空泡细胞，以远曲小管和亨勒（Henle）襻最为明显。近曲小管细胞较少受累。动脉及小动脉中有大量空泡细胞。内皮细胞常受累，细胞扩大呈泡沫状。血管中层平滑肌细胞内有大小不等的空泡。
锇固定[[塑料]]包埋组织[[切片]]用甲[[苯胺]]或[[亚甲蓝]]处理后，可在先前提到的细胞内包涵体的相应部位见到细的暗染的[[颗粒状]]包涵体。这种技术诊断价值更大，尤其是在完全或局灶硬化的肾小球，这种[[方法]]也可以用来辨认受累的间质细胞。 免疫荧光检查
[[免疫]][[荧光]]检查常为阴性。发展至晚期损害的肾小球，如节段性硬化时，可出现[[IgM]]、C3和C1q呈节段性或颗粒状分布于血管壁或系膜区。 电镜检查
电镜下显示上述细胞包含无数圆或卵圆形层状小体（这些小体被称为“斑马小体”或“髓鞘脂影”），对本病诊断很有意义。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症几乎所有肾脏细胞均可受累，以肾小球毛细血管上皮细胞最甚，受累细胞溶酶体内可见典型的同心圆排列的层板样异常包涵物，为[[电子]][[致密]]的嗜锇性层状小体，由于切面不同可呈[[太阳]]光环状、[[蠕动]]的绒毛状或斑马纹状结构。多种细胞胞质内有多种[[形态]]扩大的溶酶体，呈[[洋葱]]皮样、层板样、致密实心球状或空泡状，因此该病的溶酶体改变亦可呈多样性。此外，还可有上皮细胞足突融合，基膜灶性增厚等改变。
X线检查
胸片常见有高血压心脏病、心脏扩大和[[心力衰竭]]征象。肾盂造影显示肾功能不良。肠道受侵犯可导致肠黏膜增厚、[[结肠]]袋消失。 心电图检查
[[心电图]]改变为心肌缺血和[[心律失常]]，如间歇性[[窦房阻滞]]、室上性逸搏等。
== 诊断==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症虽有许多特征性表现，但临床[[误诊]]10年以上者并不少见。一般来讲，Fabrys病患者的发病年龄在儿童晚期或青少年早期，男性发病，女性为携带者或轻症患者，B型和AB型血型者发病早且较严重。患者平均存活年龄为50岁，女性基因携带者的生存年龄较长，约70岁。死因主要是肾衰或心脑血管并发症。
由于弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症患者神经酰胺三己糖苷的正常分解代谢所需的溶酶体酶α-半乳糖苷酶A功能缺乏或活力降低，糖鞘脂[[代谢]]存在障碍，致使脂质分解代谢过程中神经[[鞘脂类]]，主要为脑胺三已糖苷（ceramidetrihexoside，CTH）在全身各种组织中广泛沉积，如血管内皮与平滑肌的细胞内、中枢神经系统神经元、[[周围神经系统]]神经节、皮肤、眼、胃肠道、心脏、肾脏等，因此临床症状表现为多系统损害，有时以某一系统症状为主。通常依据临床表现、特征性体征以及阳性家族史，[[活检]]组织以及培养的皮肤成纤维细胞内α-半乳糖苷酶活性低下等明确诊断并不困难。如果临床表现提示为α-半乳糖苷酶A缺陷，通过测定从外周[[血分]]离出来的白细胞中该酶的浓度可助诊断。半合子患者几乎无酶的活性。如果该酶活性达正常人6%～20%，则可无临床症状。在杂合子，该酶活性水平介于正常人和半合子之间。测定白细胞中α-半乳糖苷酶A活性不是[[辨别]]携带者的[[敏感]]方法，辨别携带者最好是测定尿中酰基鞘氨醇双半乳糖化物和三羟化物浓度。测定培养的羊膜细胞α-半乳糖苷酶A水平可进行产前诊断。
只有很少的贮积疾病有与弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症一样的肾脏病变和贮积物的分布。肾小球小管上皮细胞空泡形成无特异性，但包涵体超微结构特点有诊断意义。在考虑为本病且有症状的男性患者，如包涵体分布广泛且受累细胞中包涵体数目众多，尤其是在肾小球的上皮细胞中，应考虑本病诊断。尿沉渣发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞，对诊断有重要价值。
产前诊断也很重要，早在[[妊娠]]第11周就可根据羊水细胞酶的活性作出诊断。
== 鉴别诊断==
遗传性出血性毛细血管扩张症
[[遗传性出血性毛细血管扩张症]]与本病不同之处是皮损略大，数量多，外形极不规则，不波及下半身，也无发作性疼痛和发热。 Fordyce血管角质瘤
Fordyce血管角质瘤见于30岁以上的男性，皮损局限于阴囊。 岩藻糖苷贮积症
[[岩藻糖苷贮积症]]虽然出现血管角质瘤，但起病年龄较小，多有[[侏儒]]、[[智力低下]]、[[小脑]]症状和肌痉挛。可供鉴别。 疾病早期或症状不典型时的鉴别
在疾病的早期或症状不典型时，应与以下疾病相鉴别： 风湿病
[[风湿热]]临床较为常见，一般有先期的[[链球菌]][[感染]]史，抗“O”增高、皮下[[结节]]、[[关节炎]]及舞蹈病等症状体征，抗风湿治疗有效。 药物性眼损害
[[药物]]性眼损害有明确的服药史，如[[氯喹]]可引起与Fabrys病相似的角膜混浊现象。 心脑血管性疾病
年轻人出现严重的痛性神经病变或有抽风、偏瘫、[[人格]]与[[行为]]改变，伴进行性肾、心血管和脑血管的功能障碍，应想到本病，MRI可早期发现脑损害。
此外，[[注意]]与其他原因引起的[[肾小球肾炎]]和肾小管功能障碍的疾病相鉴别。
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的治疗==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症征尚无根治疗法。对10余岁患儿关节痛和末梢神经痛可用[[苯妥英钠]]缓解。酶补充疗法已初步获得成功，可将从小肠、[[胎盘]]和尿中提出的酶给予注射。但目前该疗法仍在试验阶段，效果短暂，尚难广泛应用于临床。由于正常[[人尿]]或胎盘中高度提纯的脑胺三己糖分解酶（Ceramidetrihexoside-cleaving enzyme）可使血中脑胺三己糖苷浓度下降，故有人报道输入[[正常人血浆]]或白细胞也有一定疗效。[[地塞米松]]有助于缓解急性症状。对于心力衰竭和肾功能衰竭者，可予对症处理。某些病例经肾移植治疗，不仅氮质血症，而且其他症状也有所减轻，如感觉异常和皮肤损害的减轻。
近年对弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的治疗进行了大量的研究，以寻求病因治疗，但目前还在探索中。至今本病主要为对症及支持疗法，特别是在疼痛和发热期间。主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。 基因治疗和去除酶解物治疗
美国[[生物学]][[评估]]和研究中心（CBER）2003年批准了Genzyme公司生产的Fabrazyme（agalsidase beta，agalsidase-ß），并用于Fabrys病患者。Fabrazyme是经[[基因工程]]制出的α-半乳糖苷酶A，代替了患者体内缺乏脂肪代谢酶。临床试验显示Fabrazyme能通过弥补溶酶体酶的缺陷，启动[[积聚]]的脂质分解，定期清除器官、细胞内的脂肪沉积，缓解患者的疼痛症状，改善心脏功能和[[稳定]]肾功能，但仍不能逆转已存在的肾脏损害。尽管Fabrazyme在美国刚被批准，但它在欧洲的应用已有2年，在对58人的研究中，每2周[[静脉]]用药1次，可明显清除2/3患者肾脏和其他组织的脂肪积聚，患者疼痛症状也有明显减轻，摆脱了[[麻醉]][[镇痛药]]，获得了较好的疗效。Fabrazyme的有效性研究和最终是否对患者有益，还有待进一步的研究。因Fabrazyme有一些严重的[[副作用]]，包括疼痛的[[输液反应]]和[[变态反应]]。美国食品及药品管理局（FDA）提醒在患者[[输液]]时应仔细[[监测]]注意临床[[副反应]]。其他提高酶活性的方法包括：如输正常人血浆、移植胎儿肝、[[血浆置换]]、输注白细胞、血小板、胎肝等，效果尚不肯定。 肾移植
进入终末肾衰后可作透析或肾移植对肾衰竭的患者有效。新近发现肾移植后，尽管α-半乳糖苷酶活性并无明显上升，但在改善患者尿毒症症状的同[[时尚]]改善了全身脂质代谢。有报道在移植肾上又发现糖鞘脂沉积，但此沉积慢而轻微，对移植肾[[危害]]不大。由于移植肾提供了α-半乳糖苷酶，部分患者移植后肾外表现有所改善。
对弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症肾移植患者要多加注意，因其常有不可[[预期]]的高死亡率（1年和5年的死亡率分别为43%，47%）；这多是由于脓毒血症所致，现无证据表明弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症肾功能衰竭患者的细胞和[[体液]][[免疫系统]]与其他尿毒症患者有什么不同。尽管典型的糖鞘脂包涵体会在移植肾中再次出现，但程度和严重性少有临床意义。 对症治疗
对症治疗主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。疼痛对[[加巴喷丁]]（Neurontin）、[[卡马西平]]或[[鸦片]]类药物反应差；[[阿司匹林]]可应用治疗；高血压可用[[血管紧张素转换酶]]（ACE）[[抑制]]药。对脂肪不耐受者，可应用专为脂肪[[吸收]]功能障碍者配制的Lipisorb液。此外，[[活血化瘀]]的[[中药]]可能对[[控制]]本病的症状有所帮助。
== 预后==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症反复进行性发作，最后可导致尿毒症、心力衰竭而死亡。在透析和肾移植技术开展之前，本病死于尿毒症的平均年龄为42岁。由于肾移植治疗的开展，心血管病变成为本病主要死因。由于B血型特异性的糖鞘脂的累积，B血型和AB血型的患者临床表现更为严重，且预后较差。
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的预防==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症目前无有效预防措施，积极对症治疗可有效控制病情进展，并预防[[早期发生]]肾衰竭。
1.为了提高人口[[素质]]，针对个体，必须采取有效的预防措施，避免遗传病后代的出生（即实行优生）和遗传变异的发生及早做婚前检查、[[遗传咨询]]、产前检查和遗传病的早期治疗。
2.正确[[对待]]遗传病、了解发病[[概率]]，采取正确的预防、治疗措施。
（1）纠正代谢紊乱。
（2）纠正酶活性异常。
== 相关药品==
磷脂、亚甲蓝、加巴喷丁、卡马西平、阿司匹林
== 百科帮你涨知识 ==
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[[弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症]]（Fabrys disease）即[[血管角质瘤综合征]]或安德森-弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症（Andeson-Fabry disease），或[[α-半乳糖苷酶A缺乏病]]（alpha-galactosidase A deficiency），于1898年首先由英格兰的安德森和德国的法布里几乎同时报道。法布里将该疾病的[[皮肤]]表现称为弥漫性体[[血管]]角质瘤，我们现在仍使用这个词来描述该疾病的皮肤损害。这种X连锁的疾病主要[[发生]]在[[半合子]]的男性，也有许多有关女性[[患者]]其他[[器官]]受累的报道。本病是一种多器官多[[系统]]疾病，包括皮肤病变、[[神经系统]]病变、如[[无汗]]症、肢端[[感觉异常]]、[[心血]]管病变、眼部病变、其他如[[贫血]]，[[淋巴]][[组织]]增生，肝脾肿大，骨[[无菌]]性[[坏死]]，肌病及低[[丙种球蛋白]]血症等。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症[[肾脏]]受累多出现在20岁后，主要表现为轻度蛋白尿，偶尔伴随[[血尿]]，偶见[[肾病综合征]]和较轻度的[[高血压]][[症状]]。一般肾[[功能]]减退缓慢，患者常于40岁以后发生终末[[肾衰]]，偶尔有严重[[肾小管]]功能障碍，出现[[肾性尿崩症]]、[[肾小管酸中毒]]或[[肾性糖尿]]。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症主要为对症及支持疗法，特别是在[[疼痛]]和[[发热]]期间。主要是针对[[神经]]性疼痛、慢性肾功能不全、[[心脏]]病变等临床表现的[[对症治疗]]。在[[透析]]和肾[[移植]]技术开展之前，本病死于[[尿毒症]]的平均年龄为42 岁。由于肾移植治疗的开展，心血管病变成为本病主要死因。由于B [[血型]][[特异性]]的糖[[鞘脂]]的累积，B 血型和AB 血型的患者临床表现更为严重，且预后较差。
== 疾病名称==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症
== 英文名称==
Fabry disease
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的别名==
[[Fabry-Anderson病]]；[[法布里氏病]]；[[费波瑞病]]；[[磷脂沉着综合征]]；[[弥漫性血管角质瘤]]；[[遗传性营养不良类脂沉积症]]；alpha-galactosidase A deficiency；Andeson-Fabry disease；angiokeratoma corporis diffusm syndrome；α-半乳糖苷酶A缺乏病；[[安德森-弥漫性体血管角质瘤]]；血管角质瘤综合征；[[Anderson-Fabry综合征]]；Fabry's syndrome；Ruiter-Pompen[[综合征]]；[[Sweeley-Klionsky综合征]]；[[出血性小结节病]]；[[弗布利氏综合征]]；[[弗布利综合征]]；法布里病；[[斯-克二氏综合征]]
== 分类==
肾内科 > [[遗传]]性肾脏病
[[风湿]]科 > 遗传及[[先天]]性异常
[[肿瘤]]科 > 小儿肿瘤
== ICD号==
N07.8
== 流行病学==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症最早由Fabry（1898）报告，并描述了其病理改变及系统性受累的临床特征。女性携带男性发病。其病态[[基因]]来自杂[[合子]]母亲，仅有少数病例是因新近发生[[基因突变]]。女性携带者的第2代中，男孩发病的可能性是50%，女孩作为病态基因携带者的可能性也是50%。女性携带者本身有的在成年之后才出现轻型症状，如角膜浑浊和皮肤症状等。患病男性的第2代中，所有女孩都是病态基因携带者，所有男孩均正常。发病多见于5～15岁。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症最常见于白种人，也见于亚洲人，而[[西班牙人]]、[[葡萄]]牙人及黑人发生率只有1/4万。几乎所有患者都为正常[[核型]]，只有一例患者组型为47，XYY。本病男性发病及病情较女性重；发病年龄在[[儿童]][[后期]]到青少年早期，存活期在50岁左右，女性携带者可存活至70岁。
== 病因==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症为性连锁[[显性]]遗传疾病，致病基因定位于X[[染色体]]长臂中段Xq21至Xq24。因此，半合子男[[性病]]情重，而杂合子女性病情表现多样，多数轻度异常（如仅有角膜环生状混浊），甚至无症状，少数重如男性。该基因突变导致[[α-半乳糖苷酶]]A（一种[[溶酶体]]水解酶）缺乏，使终端α-[[半乳糖]]残基不能从中性糖鞘脂（neutral glycosphingolipid）[[分子]]上解离，而使如此的中性糖鞘脂，主要为[[酰基]]鞘氨醇三己糖苷（ceramide trihexoside），也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积至体内各器官致病。临床发现B型或AB血型的Fabry病患者常发病早、病情重，这是因为这两种血型人群还具有另外两个糖鞘脂——B和B1糖鞘脂，当α-半乳糖苷酶A缺乏时，它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基，该B及B1糖鞘脂也一同沉积至器官组织。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉积，故病情重。
== 发病机制==
1967年Brady等阐明了弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的[[生物化学]]缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己三糖苷[[酶活性]]缺陷导致了神经氨醇[[分解代谢]]减低，从而导致[[细胞]]内神经氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a末端连接一个半乳糖苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识，现在可以准确地诊断半合子的男性，并可以辨认杂合子女性携带者以及在宫内受到影响的[[胎儿]]。
现已明确，血管角质瘤[[综合]]综合征是一种X连锁遗传的疾病，缺陷基因位于X染色体长臂上。半合子中该基因的外显率很高，酶缺陷的临床表现既有家族内也有家族间[[变异]]。α-半乳糖苷酶的整个基因组序列都已被破译，而且可以得到足够长度的cD-[[NA]]。不同家族分子排列不同，存在着[[外显子]][[突变]]、基因重排和[[碱基]]对缺失。受影响的半合子男性表现出多系统临床表现，杂合子的女性则有着不同的临床表现，也可无症状，但可找到脂质贮积的证据。
先天性细胞内溶酶体α-半乳糖苷酶缺乏是发生本病的[[病因]]。该酶可催化酰基鞘氨醇己三糖苷末端的半乳糖分子[[裂解]]，进一步使酰基鞘氨醇己三糖苷被[[分解]]利用。该酶缺乏时，病人血及尿中酰基鞘氨醇己三糖苷即增加，并累积在全身中、小血管与组织内，损害器官之构造与功能。正常时神经酰胺三己糖-α-半乳糖苷酶在肝、肾、脑、脾内都存在，而以[[小肠]]黏膜中最多，该酶缺乏时使神经酰胺三己糖苷[[蓄积]]于体内，后者来自[[衰老]]的[[红细胞]]，沉积物主要见于血管[[内皮]]和肾。全身血管壁的内皮和[[平滑肌]]有糖脂沉积、血管腔狭窄。肾血管和肾[[小球]]上皮有糖脂沉积。脑和末梢神经系统也有血管改变，[[神经元]]本身也有少量沉积。甚至[[心肌]]、[[肌肉]]、肝、脾、[[骨髓]]、[[淋巴结]]、角膜中均有沉积，造成功能障碍。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的病理特征为全身各种组织细胞内存在的[[细胞质]][[包涵体]]均含有[[结晶]]性黏脂物质。在受累的皮肤和黏膜部位，真皮上部有一层上皮细胞和扩张、充满血凝的小血管，并在各种类型细胞内存在包涵体，即血管内皮细胞、平滑肌细胞、[[表皮细胞]]、[[汗腺]]上皮细胞和神经膜细胞。包涵体呈PALS，苏丹黑染色阳性。外[[面包]]有一层膜，对[[酸性磷酸酶]]呈阳性[[反应]]，从而表明包涵体具有溶酶特征。在电镜下[[检查]]，包涵体显示为亲水性成层[[结构]]，这种结构有的像髓[[磷脂]]样呈同心圆排列，有时可见“斑马小体”。
肾内的黏脂沉积首先发生于肾小球内皮细胞和上皮细胞、亨利襻上皮细胞和远曲肾小管上皮细胞，以后发生于近曲小管上皮细胞和[[结缔组织]]细胞。在肝实质细胞、库普弗细胞、脾[[网状细胞]]、[[心肌细胞]]都可见有包涵体。在其他系统上皮细胞如呼吸道、[[消化]]道、泌[[尿道]]及网状内皮系统，也可见有这种包涵体。
神经系统的病理改变主要为血管异常，[[神经细胞]]和胶质细胞内无包涵体，但在自主神经的[[神经节]]细胞内可见有包涵体。
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的临床表现==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症儿童期或[[青春期]]起病，最早为6岁。可有反复发热、[[出汗]]减少、[[四肢]]烧灼样感觉异常、肢端疼痛和肾功能衰竭，甚至发生脑血管[[栓塞]]。皮损主要在下腹、[[大腿]]和[[阴囊]]部位出现小红点，呈[[丘疹]]样[[紫癜]]。神经系统症状较多，由于末梢神经、后根、[[脊髓]]后角病变而致四肢阵发性烧灼样疼痛和感觉异常，[[自主神经系统]]受累而有阵发性[[腹痛]]、[[呕吐]]、[[腹泻]]、少汗、[[高热]]；脑血管壁受累可引起[[偏瘫]]、失语、[[抽搐]]等局灶性症状；[[垂体]]、[[丘脑]]下部受累可有[[内分泌]]异常。眼部症状也较多见，有视网膜血管及眼结合膜血管迂曲扩张、角膜混浊、[[眼睑]][[水肿]]，重者[[视力]]有影响。肾、心、肺、骨[[关节]]可出现相应症状。 肾脏表现
肾脏受累主要表现为高血压、血尿、蛋白尿和[[脂肪]]尿，50%患者出现水肿。肾小管功能不全如浓缩稀释、酸化功能等障碍是本病的早期表现。随病情进展，30%患者在20～40岁最后进入终[[末期]]出现肾衰竭，此时肾脏体积变小。如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾[[梗死]]。肾脏病变是弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症发病和死亡的首要原因。心血管病和[[脑血管病]]也是本病常见表现。肾脏病变最常表现为20～30岁间出现的隐匿轻微蛋白尿（0.5～2.0g/24h）。30～50岁常发展至尿毒症伴高血压，也有患者早在10～20岁发展至[[终末期肾脏病]]。一般[[肾病]]范围的蛋白尿不常见。无蛋白尿的患者在偏振光[[显微镜]]下可见尿中马耳他十字或在亮区显微镜下发现卵圆形的[[脂质体]]，提示存在脂质贮积病的可能。如在尿中发现髓磷脂体可确[[诊法]]布里病。杂合子（女性）和半合子（男性）患者尿中神经鞘脂的含量比正常人多20～80倍。患者可有轻微的镜[[下血]]尿。由于该疾病以X连锁的隐性方式[[传递]]，半合子肾功能衰竭很常见。而杂合子也可发展至终末期肾脏病。 皮肤血管角质瘤
皮肤损害是本病的早期表现，可早至6～9岁时就出现，但多数发生在青春期，发病率约90%，平均发病年龄17岁。皮损为弥漫性血管角质瘤，即为散在性或成簇的圆形或卵圆形青红色乃至黑[[色痣]]样小丘疹，其[[大小]]为2～4mm不等。系皮肤血管的内皮细胞与平滑肌因鞘糖脂的沉积而弱化后扩张而来，有[[出血]]倾向，压之不退色，较大皮疹可[[有过]]度角化。开始主要[[分布]]于阴囊、[[阴茎]]和大腿内侧，以后可发生于脐周、骶部、肘、手指、髋两侧和[[口腔]]黏膜。出生时仅可见，以后可扩展成4mm，可高出表面，分布于脐膝之间的所谓“[[坐浴]]区”（躯干下部、臂、股、髋部及[[会阴]]处），常两侧对称。随年龄增长，角质瘤的数量与[[面积]]也增多增大。另一种皮损为分布于[[腋窝]]、上胸部和其他部位的[[毛细血管]]扩张。个别病例，四肢和胸部可出现[[结节性红斑]]样皮损，或出现[[眼眶]]、足部肿胀。皮肤损害常与疼痛发作同时发生，并有30～40岁后加重及浅[[表皮]]肤血管[[血栓形成]]倾向。血管角质瘤主要见于男性病人，但亦可见于少数杂合子女性病人。皮损通常不累及面部和眼。
自主神经系统功能失常
神经系统表现常是本病最早出现的症状，发病年龄在10岁，最初表现可发生在年仅5岁的小儿，可先于血管角质瘤多年前出现，故儿科[[医师]]对此现象的认识十分必要。
血管角质瘤综合综合征神经系统受损的表现，主要是发作性痉挛掌痛（Fabrys危象）与四肢蚁爬感。Fabrys病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动、劳动后，手掌和足底间歇发作性[[刺痛]]、烧[[灼痛]]，向四肢近端放射，严重的[[周期]]性发作持续数分钟到数周。呈周期性发作疼痛者为77%，慢性病程者为89%，终身持续者为90%。也可表现为雷诺征、腹痛。随年龄增长疼痛发作次数减少、程度减轻。诱发因素有发热、[[天气]]变暖、运动、紧张、饮酒。疼痛程度剧烈时，常伴有疲乏无力、发热、出汗与[[血沉]]增快而误为风湿。查体无神经系统体征。
此外，尚有37%患者有[[中枢神经系统]]损害症状，发病年龄一般大于26岁，表现为脑[[卒中]]（占24%），[[痴呆]]、被动和[[压抑]]社会[[交往]][[活动]]障碍等[[人格改变]]（占18%）。[[脑脊液检查]]正常，脑部[[磁共振成像]]（[[MRI]]）检查可早期发现[[白质]]和[[灰质]]小的病灶。
自主神经功能受损可以出现少汗或无汗、缩瞳、泪液与涎液减少、[[阳萎]]与[[直立性低血压]]等，出现胃[[肠道]]症状者约有69%，表现为餐后发作性腹痛、腹泻、[[恶心]]呕吐，脂肪不能耐受等，多数患者明显[[消瘦]]。 眼部病变
眼部体征是Fabrys病具有特征性变化之一。角膜混浊可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有[[晶状体]]前部和后部的异常，出现[[白内障]]及视网膜血管迂曲、扩张，角膜混浊、角膜漩涡状沉积物，尽管这不影响视力或视力轻度减退，特别是女性患者70%～80%可以仅表现出该病的眼部体征，当[[眼科]]医师发现患者[[角膜变性]]或者晶状体的改变时，应该想到Fabrys病，并建议患者去做基因检查，以便发现该患者的其他家庭成员是否也患有此病。因此，眼科医师在Fabrys病的诊断中应起着非常重要的[[作用]]。 心脏损害
心脏受损常常是Fabrys病患者的死因之一。主要表现为[[传导]]障碍，[[心肌病]]，冠状[[动脉]]功能不全或冠状动脉阻塞导致[[心肌梗死]]，高血压（肾脏缺血导致[[肾素]]分泌增加），瓣膜与升主动脉退行性病变（二尖瓣脱垂多见）。一般来讲，Fabrys病患者溶酶体酶α-半乳糖苷酶A酶活性仅有正常人的1%～17%，如果残余酶活性高，患者可以无症状或仅出现心脏的病变。当引起[[缺血性心脏病]]时患者可出现[[心绞痛]]、心肌梗死和[[充血性心力衰竭]]而死亡。
骨、关节损害
[[骨骼]]变化少见，可出现关节运动受限。肘或腕关节运动受限可引起局部肌肉失用性[[萎缩]]。部分病例手指挛缩。急性发作期，多有关节及肌肉疼痛。 性腺发育不良
性欲和[[生殖]]力下降，这可能与[[睾丸]]受累有关。 其他系统器官
血管角质瘤综合综合征患者除以[[上临]]床表现外，还可以见到进行性[[感觉神经]]性[[听力]]丧失（78%）；面部出现水肿，嘴唇增厚，唇皱褶增多[[畸形]]（56%）；此外，部分患者可出现[[溶血性贫血]]、淋巴结病、肝脾肿大、骨无菌性坏死、肌病、肺功能减退、[[免疫功能]]低下，[[血小板]]聚集增强而易发生血栓与栓塞。
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的并发症==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的常见并发症有胃肠道病变如餐后上腹不适、早饱感、恶心、呕吐、腹泻和腹部痉挛性疼痛、空肠憩室并肠[[穿孔]]。如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死。其他如心脏损害严重者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。皮肤损害时，有30～40岁后加重及浅表皮肤血管血栓形成倾向。神经系统病变时可并发梅尼埃综合征。
== 实验室检查==
尿液检查
常规检查可见血尿、蛋白尿和脂肪尿，肾小管功能不全如浓缩稀释、酸化功能障碍等。尿沉渣检查可见有脂质包涵体的细胞，超微结构检查发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞。仔细镜检尿沉渣，常可见内含双折光脂质的泡沫样上皮细胞（此脂质细胞在偏光镜下形似马耳他十字架），对本病具有提示意义。 血液生化检查
[[血浆]]、[[白细胞]]或[[成纤维细胞]]中的α-半乳糖苷酶活性明显降低。其原理是由于溶酶体酶α-半乳糖苷酶A将酰基鞘氨醇水解为鞘氨醇和一个自由[[脂肪酸]]，当缺乏该酶时糖鞘脂在血浆中的浓度和组织中的沉积增多。半合子患者血浆中酰基鞘氨醇三羟化物浓度增高可达正常值3倍，在一些组织中增多可达300倍。 羊膜或绒毛囊穿刺
通过[[检测]][[羊水]]及绒毛中（妊14周时）α-半乳糖苷酶的活性有助于[[产前诊断]]。
== 辅助检查==
肾活检病理检查
光镜检查
光镜下肾小球脏层上皮细胞（有时还有壁层上皮细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞）增大，含无数空泡，空泡中充满脂质，偏光镜下见双折光脂质体，形似马耳他十字架；肾小球壁局灶性增厚，肾小球周围及间质[[纤维]]化。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症肾小球变化最显著，[[石蜡切片]]显示肾小球脏层上皮细胞扩大，细胞内空泡形成，空泡通常小而均一，故细胞呈蜂窝状，[[胞浆]]几乎消失而不宜辨认，壁层上皮细胞受累相对少见，内皮细胞和系膜细胞偶可见到空泡。在早期或较轻的患者，肾小球可无其他异常，随着病情进展至肾功能衰竭，逐渐进展至肾小球节段性或全球性硬化。在硬化小球仍能发现有空泡形成的细胞，为进展性肾病患者的诊断提供了线索。肾小管有[[相似]]空泡细胞，以远曲小管和亨勒（Henle）襻最为明显。近曲小管细胞较少受累。动脉及小动脉中有大量空泡细胞。内皮细胞常受累，细胞扩大呈泡沫状。血管中层平滑肌细胞内有大小不等的空泡。
锇固定[[塑料]]包埋组织[[切片]]用甲[[苯胺]]或[[亚甲蓝]]处理后，可在先前提到的细胞内包涵体的相应部位见到细的暗染的[[颗粒状]]包涵体。这种技术诊断价值更大，尤其是在完全或局灶硬化的肾小球，这种[[方法]]也可以用来辨认受累的间质细胞。 免疫荧光检查
[[免疫]][[荧光]]检查常为阴性。发展至晚期损害的肾小球，如节段性硬化时，可出现[[IgM]]、C3和C1q呈节段性或颗粒状分布于血管壁或系膜区。 电镜检查
电镜下显示上述细胞包含无数圆或卵圆形层状小体（这些小体被称为“斑马小体”或“髓鞘脂影”），对本病诊断很有意义。
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症几乎所有肾脏细胞均可受累，以肾小球毛细血管上皮细胞最甚，受累细胞溶酶体内可见典型的同心圆排列的层板样异常包涵物，为[[电子]][[致密]]的嗜锇性层状小体，由于切面不同可呈[[太阳]]光环状、[[蠕动]]的绒毛状或斑马纹状结构。多种细胞胞质内有多种[[形态]]扩大的溶酶体，呈[[洋葱]]皮样、层板样、致密实心球状或空泡状，因此该病的溶酶体改变亦可呈多样性。此外，还可有上皮细胞足突融合，基膜灶性增厚等改变。
X线检查
胸片常见有高血压心脏病、心脏扩大和[[心力衰竭]]征象。肾盂造影显示肾功能不良。肠道受侵犯可导致肠黏膜增厚、[[结肠]]袋消失。 心电图检查
[[心电图]]改变为心肌缺血和[[心律失常]]，如间歇性[[窦房阻滞]]、室上性逸搏等。
== 诊断==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症虽有许多特征性表现，但临床[[误诊]]10年以上者并不少见。一般来讲，Fabrys病患者的发病年龄在儿童晚期或青少年早期，男性发病，女性为携带者或轻症患者，B型和AB型血型者发病早且较严重。患者平均存活年龄为50岁，女性基因携带者的生存年龄较长，约70岁。死因主要是肾衰或心脑血管并发症。
由于弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症患者神经酰胺三己糖苷的正常分解代谢所需的溶酶体酶α-半乳糖苷酶A功能缺乏或活力降低，糖鞘脂[[代谢]]存在障碍，致使脂质分解代谢过程中神经[[鞘脂类]]，主要为脑胺三已糖苷（ceramidetrihexoside，CTH）在全身各种组织中广泛沉积，如血管内皮与平滑肌的细胞内、中枢神经系统神经元、[[周围神经系统]]神经节、皮肤、眼、胃肠道、心脏、肾脏等，因此临床症状表现为多系统损害，有时以某一系统症状为主。通常依据临床表现、特征性体征以及阳性家族史，[[活检]]组织以及培养的皮肤成纤维细胞内α-半乳糖苷酶活性低下等明确诊断并不困难。如果临床表现提示为α-半乳糖苷酶A缺陷，通过测定从外周[[血分]]离出来的白细胞中该酶的浓度可助诊断。半合子患者几乎无酶的活性。如果该酶活性达正常人6%～20%，则可无临床症状。在杂合子，该酶活性水平介于正常人和半合子之间。测定白细胞中α-半乳糖苷酶A活性不是[[辨别]]携带者的[[敏感]]方法，辨别携带者最好是测定尿中酰基鞘氨醇双半乳糖化物和三羟化物浓度。测定培养的羊膜细胞α-半乳糖苷酶A水平可进行产前诊断。
只有很少的贮积疾病有与弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症一样的肾脏病变和贮积物的分布。肾小球小管上皮细胞空泡形成无特异性，但包涵体超微结构特点有诊断意义。在考虑为本病且有症状的男性患者，如包涵体分布广泛且受累细胞中包涵体数目众多，尤其是在肾小球的上皮细胞中，应考虑本病诊断。尿沉渣发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞，对诊断有重要价值。
产前诊断也很重要，早在[[妊娠]]第11周就可根据羊水细胞酶的活性作出诊断。
== 鉴别诊断==
遗传性出血性毛细血管扩张症
[[遗传性出血性毛细血管扩张症]]与本病不同之处是皮损略大，数量多，外形极不规则，不波及下半身，也无发作性疼痛和发热。 Fordyce血管角质瘤
Fordyce血管角质瘤见于30岁以上的男性，皮损局限于阴囊。 岩藻糖苷贮积症
[[岩藻糖苷贮积症]]虽然出现血管角质瘤，但起病年龄较小，多有[[侏儒]]、[[智力低下]]、[[小脑]]症状和肌痉挛。可供鉴别。 疾病早期或症状不典型时的鉴别
在疾病的早期或症状不典型时，应与以下疾病相鉴别： 风湿病
[[风湿热]]临床较为常见，一般有先期的[[链球菌]][[感染]]史，抗“O”增高、皮下[[结节]]、[[关节炎]]及舞蹈病等症状体征，抗风湿治疗有效。 药物性眼损害
[[药物]]性眼损害有明确的服药史，如[[氯喹]]可引起与Fabrys病相似的角膜混浊现象。 心脑血管性疾病
年轻人出现严重的痛性神经病变或有抽风、偏瘫、[[人格]]与[[行为]]改变，伴进行性肾、心血管和脑血管的功能障碍，应想到本病，MRI可早期发现脑损害。
此外，[[注意]]与其他原因引起的[[肾小球肾炎]]和肾小管功能障碍的疾病相鉴别。
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的治疗==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症征尚无根治疗法。对10余岁患儿关节痛和末梢神经痛可用[[苯妥英钠]]缓解。酶补充疗法已初步获得成功，可将从小肠、[[胎盘]]和尿中提出的酶给予注射。但目前该疗法仍在试验阶段，效果短暂，尚难广泛应用于临床。由于正常[[人尿]]或胎盘中高度提纯的脑胺三己糖分解酶（Ceramidetrihexoside-cleaving enzyme）可使血中脑胺三己糖苷浓度下降，故有人报道输入[[正常人血浆]]或白细胞也有一定疗效。[[地塞米松]]有助于缓解急性症状。对于心力衰竭和肾功能衰竭者，可予对症处理。某些病例经肾移植治疗，不仅氮质血症，而且其他症状也有所减轻，如感觉异常和皮肤损害的减轻。
近年对弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的治疗进行了大量的研究，以寻求病因治疗，但目前还在探索中。至今本病主要为对症及支持疗法，特别是在疼痛和发热期间。主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。 基因治疗和去除酶解物治疗
美国[[生物学]][[评估]]和研究中心（CBER）2003年批准了Genzyme公司生产的Fabrazyme（agalsidase beta，agalsidase-ß），并用于Fabrys病患者。Fabrazyme是经[[基因工程]]制出的α-半乳糖苷酶A，代替了患者体内缺乏脂肪代谢酶。临床试验显示Fabrazyme能通过弥补溶酶体酶的缺陷，启动[[积聚]]的脂质分解，定期清除器官、细胞内的脂肪沉积，缓解患者的疼痛症状，改善心脏功能和[[稳定]]肾功能，但仍不能逆转已存在的肾脏损害。尽管Fabrazyme在美国刚被批准，但它在欧洲的应用已有2年，在对58人的研究中，每2周[[静脉]]用药1次，可明显清除2/3患者肾脏和其他组织的脂肪积聚，患者疼痛症状也有明显减轻，摆脱了[[麻醉]][[镇痛药]]，获得了较好的疗效。Fabrazyme的有效性研究和最终是否对患者有益，还有待进一步的研究。因Fabrazyme有一些严重的[[副作用]]，包括疼痛的[[输液反应]]和[[变态反应]]。美国食品及药品管理局（FDA）提醒在患者[[输液]]时应仔细[[监测]]注意临床[[副反应]]。其他提高酶活性的方法包括：如输正常人血浆、移植胎儿肝、[[血浆置换]]、输注白细胞、血小板、胎肝等，效果尚不肯定。 肾移植
进入终末肾衰后可作透析或肾移植对肾衰竭的患者有效。新近发现肾移植后，尽管α-半乳糖苷酶活性并无明显上升，但在改善患者尿毒症症状的同[[时尚]]改善了全身脂质代谢。有报道在移植肾上又发现糖鞘脂沉积，但此沉积慢而轻微，对移植肾[[危害]]不大。由于移植肾提供了α-半乳糖苷酶，部分患者移植后肾外表现有所改善。
对弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症肾移植患者要多加注意，因其常有不可[[预期]]的高死亡率（1年和5年的死亡率分别为43%，47%）；这多是由于脓毒血症所致，现无证据表明弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症肾功能衰竭患者的细胞和[[体液]][[免疫系统]]与其他尿毒症患者有什么不同。尽管典型的糖鞘脂包涵体会在移植肾中再次出现，但程度和严重性少有临床意义。 对症治疗
对症治疗主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。疼痛对[[加巴喷丁]]（Neurontin）、[[卡马西平]]或[[鸦片]]类药物反应差；[[阿司匹林]]可应用治疗；高血压可用[[血管紧张素转换酶]]（ACE）[[抑制]]药。对脂肪不耐受者，可应用专为脂肪[[吸收]]功能障碍者配制的Lipisorb液。此外，[[活血化瘀]]的[[中药]]可能对[[控制]]本病的症状有所帮助。
== 预后==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症反复进行性发作，最后可导致尿毒症、心力衰竭而死亡。在透析和肾移植技术开展之前，本病死于尿毒症的平均年龄为42岁。由于肾移植治疗的开展，心血管病变成为本病主要死因。由于B血型特异性的糖鞘脂的累积，B血型和AB血型的患者临床表现更为严重，且预后较差。
== 弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症的预防==
弥漫性全身血管角质瘤糖脂沉积症目前无有效预防措施，积极对症治疗可有效控制病情进展，并预防[[早期发生]]肾衰竭。
1.为了提高人口[[素质]]，针对个体，必须采取有效的预防措施，避免遗传病后代的出生（即实行优生）和遗传变异的发生及早做婚前检查、[[遗传咨询]]、产前检查和遗传病的早期治疗。
2.正确[[对待]]遗传病、了解发病[[概率]]，采取正确的预防、治疗措施。
（1）纠正代谢紊乱。
（2）纠正酶活性异常。
== 相关药品==
磷脂、亚甲蓝、加巴喷丁、卡马西平、阿司匹林
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