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多肽类药
,== 概述==
[[多肽]]类[[抗生素]]从多粘[[杆菌]]或产气[[孢子]]杆菌的培养液中提取制得。随[[着生]]物技术的发展，多肽作为[[药物]]在临床上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益受到重视。与[[传统]]的[[小分]]子有机药物相比，多肽具有[[稳定]]性差，本文从稳定性、缓释[[系统]]、非注射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概况进行介绍。多肽类抗生素具有多肽[[结构]]特征，其包括[[多粘菌素]]类（[[多粘菌素B]]、[[多粘菌素E]]）、[[杆菌肽]]类（杆菌肽、短杆菌肽）和[[万古霉素]]。
== 作用特点==
多肽类抗生素中，不同的抗生素所具有的[[抗菌]][[作用]]不同，可分别对抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、[[绿脓杆菌]]、[[真菌]]、[[病毒]]、[[螺旋体]]、[[原虫]]的[[感染]]，对[[败血症]]、呼吸道感染、[[泌尿道感染]]、[[牛乳]]腺炎等疾病有较好的治疗作用。小[[剂量]]时[[抑菌]]，大剂量时杀菌。
== 作用机制==
此类抗生素首先影响[[敏感]][[细菌]]的[[外膜]]。药物的环形多肽部分的[[氨基]]与[[细菌外膜]]脂[[多糖]]的 2价阳[[离子]]结合点产生静电[[相互作用]],使外膜的完整性破坏,药物的[[脂肪酸]]部分得以[[穿透]]外膜，进而使[[胞浆]]膜的渗[[透性]]增加，导致胞浆内的[[磷酸]]、[[核苷]]等小分子外逸，引起[[细胞]][[功能]]障碍直致死亡。由于革兰氏阳性菌外面有一层厚的[[细胞壁]]，阻止药物进入细菌体内，故此类抗生素对其无作用。
多肽类抗生素的作用机理也各不相同，多粘菌素类可改变细菌胞浆膜的功能，而杆菌肽则作用于细胞壁和[[细胞质]]。多肽类抗生素的最大优点是细菌不易产生[[耐药性]]，但缺点为[[毒性]]较大，除对细菌[[细胞膜]][[损伤]]外，对动物细胞膜也起作用，主要对肾、[[神经系统]]有一定毒性。
== 药理性能==
多肽药物制剂的稳定性、[[控制]]释放、非注射途径给药，随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽具有稳定性差的特点。
多肽的稳定性研究，引起多肽不稳定的原因：
（1）脱酰胺[[反应]] ：在脱酰反应中，Asn/[[Gln]] 残基水解形成[[Asp]]/[[Glu]]。非酶催化的脱酰胺反应的进行。在Asn-[[Gly]]-结构中的酰胺基团更易水解，位于[[分子]]表面的酰胺基团也比分子内部的酰胺基团易水解。
（2）氧化：多肽[[溶液]]易氧化的主要原因有两种，一是溶液中[[有过]][[氧化物]]的[[污染]]，二是多肽的自发氧化。在所有的[[氨基酸]]残基中，[[Met]]、[[Cys]]和[[His]]、Trp、[[Tyr]]等最易氧化。[[氧分压]]、温度[[和缓]]冲溶液对氧化也都有影响。
（3）水解：多肽中的[[肽键]]易水解断裂。由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽键。
（4）形成错误的二硫键：二硫键之间或二硫键与巯基之间[[发生]]交换可形成错误的二硫键，导致三级结构改变和活性丧失。
（5）消旋： 除Gly外，所有氨基酸残基的α碳[[原子]]都是手性的，易在碱催化下发生消旋反应。其中Asp残基最易发生消旋反应。
（6）β-消除：β-消除是指氨基酸残基中β碳原子上基团的消除。Cys、[[Ser]]、[[Thr]]、[[Phe]]、Tyr 等残基都可通过β-消除降解。在碱性PH下易发生β-消除，温度和[[金属]]离子对其也有影响。
（7）[[变性]]、[[吸附]]、聚集或沉淀：变性一般都与三级结构以及二级结构的破坏有关。在变性状态，多肽往往更易发生化学反应，活性难以恢复。在多肽变性过程中，首先形成中间体。通常中间体的[[溶解度]]低，易于聚集，形成聚集体，进而形成肉眼可见的沉淀。
[[蛋白质]]的表面吸附是其贮存、使用过程中遇到的另一个令人[[头痛]]的问题，如riL-2在进行曲[[灌注]]时会吸附在管道表面，造成活性损失。
提高多肽稳定性的途径：
（1）[[定点突变]] ：通过[[基因工程]]手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基，可提高多肽的稳定性。
（2）化学修饰：多肽的化学修饰[[方法]]很多，研究最多的是[[PEG]]修饰。PEG是一种水溶性[[高分子化合物]]，在体内可降解，[[无毒]]。PEG与多肽结合后能提[[高热]]稳定性，抵抗[[蛋白酶]]的降解，降低[[抗原性]]，延长体内[[半衰期]]。选择合适的修饰方法和控制修饰程度可[[体质]]或提高[[原生]]物活性。
（3）添加剂 ：通过加入添加剂，如[[糖类]]、多元醇、[[明胶]]、氨基酸和某些盐类，可以提高多肽的稳定性。糖和多元醇在低浓度[[下迫]]使更多的[[水分]]子围绕在蛋白质周围，因而提高了多肽的稳定性。在冻干过程中，上述物质还可以取代水而与多肽形成[[氢键]]来稳定多肽的天然构象，而且还可以提高冻干制品的[[玻璃]]化温度。此外[[表面活性剂]]如[[SDS]]、Tween、Pluronic,能防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。
（4）冻干：多肽发生的一系列化学反应如脱酰胺、β-消除、水解等都[[需要]]水参与，水还可以作为其它反应剂的流动相。另外，水含量降低可使多肽的变性温度升高。因此，冻干可提高多肽的稳定性。
== 未来发展==
近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多肽药物的粘膜[[传递]]都需要渗透促进剂，而其种类繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促进剂也许是很有前景的口服给药方法。目前，在克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚[[无突]]破性进展。另外，多肽的肝清除问题应该受到重视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关系将有助于实现多肽口服给药的梦想。
== 相关出处==
新编药物学
== 相关药品==
[[硫酸多粘菌素B]]、[[硫酸粘菌素]]
== 百科帮你涨知识 ==
[http://www.zk120.com/ji/ 查找更多中医古籍]
[http://www.zk120.com/an/ 查找更多名老中医的医案]
[http://www.zk120.com/fang/ 查找更多方剂]
[[多肽]]类[[抗生素]]从多粘[[杆菌]]或产气[[孢子]]杆菌的培养液中提取制得。随[[着生]]物技术的发展，多肽作为[[药物]]在临床上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益受到重视。与[[传统]]的[[小分]]子有机药物相比，多肽具有[[稳定]]性差，本文从稳定性、缓释[[系统]]、非注射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概况进行介绍。多肽类抗生素具有多肽[[结构]]特征，其包括[[多粘菌素]]类（[[多粘菌素B]]、[[多粘菌素E]]）、[[杆菌肽]]类（杆菌肽、短杆菌肽）和[[万古霉素]]。
== 作用特点==
多肽类抗生素中，不同的抗生素所具有的[[抗菌]][[作用]]不同，可分别对抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、[[绿脓杆菌]]、[[真菌]]、[[病毒]]、[[螺旋体]]、[[原虫]]的[[感染]]，对[[败血症]]、呼吸道感染、[[泌尿道感染]]、[[牛乳]]腺炎等疾病有较好的治疗作用。小[[剂量]]时[[抑菌]]，大剂量时杀菌。
== 作用机制==
此类抗生素首先影响[[敏感]][[细菌]]的[[外膜]]。药物的环形多肽部分的[[氨基]]与[[细菌外膜]]脂[[多糖]]的 2价阳[[离子]]结合点产生静电[[相互作用]],使外膜的完整性破坏,药物的[[脂肪酸]]部分得以[[穿透]]外膜，进而使[[胞浆]]膜的渗[[透性]]增加，导致胞浆内的[[磷酸]]、[[核苷]]等小分子外逸，引起[[细胞]][[功能]]障碍直致死亡。由于革兰氏阳性菌外面有一层厚的[[细胞壁]]，阻止药物进入细菌体内，故此类抗生素对其无作用。
多肽类抗生素的作用机理也各不相同，多粘菌素类可改变细菌胞浆膜的功能，而杆菌肽则作用于细胞壁和[[细胞质]]。多肽类抗生素的最大优点是细菌不易产生[[耐药性]]，但缺点为[[毒性]]较大，除对细菌[[细胞膜]][[损伤]]外，对动物细胞膜也起作用，主要对肾、[[神经系统]]有一定毒性。
== 药理性能==
多肽药物制剂的稳定性、[[控制]]释放、非注射途径给药，随着生物技术的发展，多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛，相应的制剂学研究也日益受到重视。与传统的小分子有机药物相比，多肽具有稳定性差的特点。
多肽的稳定性研究，引起多肽不稳定的原因：
（1）脱酰胺[[反应]] ：在脱酰反应中，Asn/[[Gln]] 残基水解形成[[Asp]]/[[Glu]]。非酶催化的脱酰胺反应的进行。在Asn-[[Gly]]-结构中的酰胺基团更易水解，位于[[分子]]表面的酰胺基团也比分子内部的酰胺基团易水解。
（2）氧化：多肽[[溶液]]易氧化的主要原因有两种，一是溶液中[[有过]][[氧化物]]的[[污染]]，二是多肽的自发氧化。在所有的[[氨基酸]]残基中，[[Met]]、[[Cys]]和[[His]]、Trp、[[Tyr]]等最易氧化。[[氧分压]]、温度[[和缓]]冲溶液对氧化也都有影响。
（3）水解：多肽中的[[肽键]]易水解断裂。由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly 肽键。
（4）形成错误的二硫键：二硫键之间或二硫键与巯基之间[[发生]]交换可形成错误的二硫键，导致三级结构改变和活性丧失。
（5）消旋： 除Gly外，所有氨基酸残基的α碳[[原子]]都是手性的，易在碱催化下发生消旋反应。其中Asp残基最易发生消旋反应。
（6）β-消除：β-消除是指氨基酸残基中β碳原子上基团的消除。Cys、[[Ser]]、[[Thr]]、[[Phe]]、Tyr 等残基都可通过β-消除降解。在碱性PH下易发生β-消除，温度和[[金属]]离子对其也有影响。
（7）[[变性]]、[[吸附]]、聚集或沉淀：变性一般都与三级结构以及二级结构的破坏有关。在变性状态，多肽往往更易发生化学反应，活性难以恢复。在多肽变性过程中，首先形成中间体。通常中间体的[[溶解度]]低，易于聚集，形成聚集体，进而形成肉眼可见的沉淀。
[[蛋白质]]的表面吸附是其贮存、使用过程中遇到的另一个令人[[头痛]]的问题，如riL-2在进行曲[[灌注]]时会吸附在管道表面，造成活性损失。
提高多肽稳定性的途径：
（1）[[定点突变]] ：通过[[基因工程]]手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳定性的残基，可提高多肽的稳定性。
（2）化学修饰：多肽的化学修饰[[方法]]很多，研究最多的是[[PEG]]修饰。PEG是一种水溶性[[高分子化合物]]，在体内可降解，[[无毒]]。PEG与多肽结合后能提[[高热]]稳定性，抵抗[[蛋白酶]]的降解，降低[[抗原性]]，延长体内[[半衰期]]。选择合适的修饰方法和控制修饰程度可[[体质]]或提高[[原生]]物活性。
（3）添加剂 ：通过加入添加剂，如[[糖类]]、多元醇、[[明胶]]、氨基酸和某些盐类，可以提高多肽的稳定性。糖和多元醇在低浓度[[下迫]]使更多的[[水分]]子围绕在蛋白质周围，因而提高了多肽的稳定性。在冻干过程中，上述物质还可以取代水而与多肽形成[[氢键]]来稳定多肽的天然构象，而且还可以提高冻干制品的[[玻璃]]化温度。此外[[表面活性剂]]如[[SDS]]、Tween、Pluronic,能防止多肽表面吸附、聚集和沉淀。
（4）冻干：多肽发生的一系列化学反应如脱酰胺、β-消除、水解等都[[需要]]水参与，水还可以作为其它反应剂的流动相。另外，水含量降低可使多肽的变性温度升高。因此，冻干可提高多肽的稳定性。
== 未来发展==
近年来对多肽的非注射途径给药研究虽取得一些进展，但面临的困难仍很多。几乎所有多肽药物的粘膜[[传递]]都需要渗透促进剂，而其种类繁杂，存在的问题是如何降低其剌激作用以及长期使用是否影响上皮完整性。用微粒代替渗透促进剂也许是很有前景的口服给药方法。目前，在克服渗透障和酶障方面虽取得了一些成绩，但尚[[无突]]破性进展。另外，多肽的肝清除问题应该受到重视，弄清肝清除机制、结构与清除之间的关系将有助于实现多肽口服给药的梦想。
== 相关出处==
新编药物学
== 相关药品==
[[硫酸多粘菌素B]]、[[硫酸粘菌素]]
== 百科帮你涨知识 ==
[http://www.zk120.com/ji/ 查找更多中医古籍]
[http://www.zk120.com/an/ 查找更多名老中医的医案]
[http://www.zk120.com/fang/ 查找更多方剂]
