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== 概述==
[[苯丙氨酸羟化酶缺乏症]]（phenylketonuria，PKU）或称苯丙酮尿症（phenylalanine hydroxylase deficiency）是由于[[肝脏]][[苯丙氨酸羟化酶]]（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或活性减低而导致[[苯丙氨酸]][[代谢]]障碍的一种[[遗传性疾病]]。
PKU是[[氨基酸代谢]]性疾病最常见的类型，全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。与其他[[氨基酸尿症]]不同，该病有特殊的历史意义。自1934年Folling发现本病以来，一直被作为氨基酸尿症的经典实例说明[[医学遗传学]]的3个基本原则：①具有常[[染色体]]隐性[[遗传]]特征；②证实Garrod[[基因]][[作用]]的主要原理，遗传因素决定化学[[反应]]及个体[[生物化学]]差异；③PKU是以高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia）为[[表现型]]的疾病，只有当[[等位基因]]表达于高水平[[左旋]]苯丙氨酸（L-phenylalanine）[[环境]]时才能发病。因此，最终表现型是血统与[[营养]]（nature and nutrition）或基因与环境相结合的产物。
苯丙氨酸羟化酶缺乏症临床表现不均一，主要临床特征为[[智力低下]]、[[精神]][[神经症]]状、[[湿疹]]、[[皮肤]]抓痕征及色素脱失和鼠[[气味]]等，[[脑电图]]异常。多在[[儿童]]及青少年中发病。特点是[[患者]]尿中可[[排泄]]大量的[[苯丙酮]]酸。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不[[发生]]，[[智力]]正常，脑电图异常也可得到恢复。
== 疾病名称==
苯丙氨酸羟化酶缺乏症
== 英文名称==
phenyl ketonuria
== 缩写==
PKU
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的别名==
phenylalanine hydroxylase deficiency；苯丙酮尿症；[[苯酮尿症]]
== 分类==
[[神经]]内科 > [[糖原贮积病]]和[[氨基酸代谢病]]
代谢科 > 代谢性疾病
== ICD号==
E70.1
== 流行病学==
苯丙氨酸羟化酶缺乏症为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病，全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。北京大学[[医学]]院报告（1985）我国[[新生儿]]PKU的发病率为1/1.6万活婴，绝大多数为典型PKU，仅约1%为四氢蝶呤缺乏性PKU，PKU[[突变]]基因携带者的[[频率]]为1/65。
== 病因==
随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成[[酪氨酸]]，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶（PAH），但也[[需要]]辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。苯丙酮尿（PKU）就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使[[黑色素]]生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟[[苯酮酸]]在体内堆积。
苯丙氨酸羟化酶缺乏症为常染色体隐性遗传，突变基因位于12号染色体长臂（12q24.1），该基因的微小[[变异]]即可引起发病，并非由于基因缺失。系由两个杂[[合子]]的婚配而导致的遗传性疾病，以[[近亲结婚]]的子代为多见，患儿同胞约40%患病。由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase）[[基因突变]]，导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，是本病基本的[[生化]]异常。如果发生变异的[[碱基]]对不同，引起临床表现的严重程度有很大差异，可表现为典型PKU或轻度高苯丙氨酸血症。
== 发病机制==
苯丙氨酸（phenylalamine，[[PA]]）是一种[[人体]][[必需氨基酸]]，它参与构成各种[[蛋白质]]成分，但在人体内不能合成。正常情况下，摄入的PA中约有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，[[再经]]其他酶的作用转化为多巴、[[多巴胺]]、[[肾上腺素]]、[[去甲肾]]上腺上腺上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是[[复合酶]][[系统]]，除羟化酶本身外，还包括二氢蝶呤还原酶及[[辅酶]]四氢生物蝶呤，任何一种酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。
当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在[[血浆]]内贮积，并沉积于全身[[组织]]包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙[[氨基酸]]尿。
PA的主要途径（羟化）受阻后，PA的次要[[代谢途径]]则代偿性地亢进，使PA转化为苯丙酮酸、苯[[乳酸]]、正羟苯[[乙酸]]和苯乙酸的比重逐步增加。正常时这条代谢旁路进行得很少，因此这些代谢产物的含量极少；当PA羟化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积蓄于组织、血浆和[[脑脊液]]中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿尿症。
分类
根据生化缺陷的不同可分为
（1）典型PKU：[[先天]]性苯丙氨酸羟化酶缺陷。
（2）持续性高苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。
（3）一过性轻度高苯丙氨酸血症：多见于[[早产儿]]，是苯丙氨酸羟化酶[[成熟]]延迟所致。
（4）苯丙氨酸[[转氨酶]]缺乏：虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服[[后血]]酪氨酸也不增加。
（5）二氢蝶呤还原酶缺乏：[[酶活性]]完全或部分缺乏，除影响[[脑发]]育外可使基底节钙化。
（6）二氢蝶呤合成缺陷：缺乏[[甲醇]]氨[[脱水]]酶或其他多种酶。
典型PKU患儿出生时[[神经系统]]正常，由于[[纯合子]]患儿缺乏神经系统保护措施，神经系统长期暴露于苯丙氨酸而出现[[症状]]。如母亲是纯合子，血苯丙氨酸水平很高，患儿是杂合子，在[[子宫]]中就可发生[[中枢神经系统]]损害，出生时表现为智力障碍。
普通型PKU及某些轻度和严重变异型，疾病早期未经治疗可出现精神[[衰退]]。推测可能为等位基因[[突变型]]，表现为高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia），无苯丙酮尿尿症及神经系统受累。此外，即使少数（约3%）病人[[控制]]高苯丙氨酸血症，也不能预防神经系统病变的进展。 分子生物学研究
正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。铁结合位点[[结构]]的[[保持]]与位于与活性位点[[相关]]的3D结构中的第349位的[[丝氨酸]]有关，这个位点的丝氨酸与PAH结构的[[稳定]]性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定了人PAH（残基118～452）的[[结晶]]结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体[[相互作用]]的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。
不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在[[大肠]]埃希[[杆菌]]中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定，降解的时间过程也不相同。Bjorgo等研究了PAH7种错义点突变，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X。当将这些突变的PAH蛋白与[[麦芽糖]]酶以融合蛋白形式共同表达于大肠埃希杆菌中，证明人PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的[[能力]]有缺陷，大多数回收为无活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚体和二聚体，R252G回收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、44%和4.4%。当在体外以耦联的[[转录]]-[[翻译]]系统表达时，所有突变的PAH均回收到具有低同种[[特异性]]活性的非[[磷酸]]化和磷酸化型的[[混合物]]。所有这些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体外实验对限制性蛋白[[溶解]]的[[敏感]]性增加，在[[细胞]]中的稳定性减低，催化活性也有不同程度的减低。所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结果。根据人PAH催化区的[[晶体]]结构，突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响提供一种解析。
以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起，只有1%是由于辅因子[[生物合成]]或[[再生]]有障碍所致。PAH基因突变可累及[[外显子]]和[[内含子]]，可为[[错义突变]]或[[无义突变]]。突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止[[编码]]、剪接和多态性。突变的[[基因型]]有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者[[分析]]了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999年3月Zekanowski等在论文[[中指]]出：世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH酶调节区：部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸残基。汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。在我国1996年徐陵亭等报道已确定PAH基因突变有20多种，约占PAH突变基因的80%。大多数学者认为PAH突变的基因型与表型之间有相关，只少数病人例外。Guldberg等人认为：部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以[[检查]]突变的[[方法]]或者由于表型[[分类]]不同所致。
不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同，我国北方和南方人群PAH基因突变类型[[分布]]也不一致。土耳其祖先病人的亚组中最常见突变为IVS1O-11 G→A（占分析的等位基因的38%）；罗马尼亚PKU病[[人中]]PAH基因突变以Arg408Trp居多（占等位基因47.72%），Lys363fsdelG（13.63%）和Phe225Thr占6.81%，3种突变占突变等位基因的70%；在捷克PKU病人中Arg408Trp突变占54.9%。对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同可能反映PAH基因突变有多种机制，包括拓荒者作用（founder effect）、遗传漂流（genetic drift）、过度互换性（hypermutability）和选择（selection）。
以上是肝脏PAH基因结构、性质和突变及突变所引起的PAH蛋白的异常。PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外，在非肝脏组织中也有表达，包括[[肾脏]]、[[胰腺]]和脑。肾脏中PAH一级结构与肝脏中的一致，只是其调节不同于肝脏中的PAH，但在机体苯丙氨酸[[平衡]]中，肾脏的PAH可能起作用。
除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外，还有PAH的辅因子发生变化也可引起。参与PAH作用的主要辅因子有5，6，7，8-四氢生物蝶呤（5，6，7，8-tetrahydrobiopterin），此物质为苯丙氨酸、酪氨酸和[[色氨酸]]羟化必须的辅因子。负责编码此物质的基因为6-[[丙酮]]酰四氢蝶呤合酶（6-pyruvoyltetrahydropterin）合成酶（PTPS）基因。如果这种酶基因发生突变，则[[PTP]]缺乏，PAH活性即使正常，也可引起PKU。另一种可引起PKU的酶是二氢蝶呤还原酶。据此，PKU的发病牵涉到至少3种酶基因，其中一个基因发生突变即可引起PAH活性缺如或减低，从而引起PKU。
脑部病理改变
表现为非特异性变化，通常以[[白质]]改变为明显。大致可有下列数种情况。
（1）脑成熟障碍。[[胎儿]]在[[妊娠]][[后期]]即开始有脑发育异常，脑的白质、[[灰质]]分层不清楚。白质中有异位灰质出现。
（2）髓鞘生成障碍。以视束，皮质[[脊髓]]束、皮质-[[脑桥]]-[[小脑]]束[[纤维]]的髓鞘形成不全为最明显。
（3）灰质和白质囊样[[变性]]；此外，还有脑的黑质、蓝斑部的色素消失，脑重量减轻等变化。
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的临床表现==
苯丙氨酸羟化酶缺乏症是一种遗传性疾病，故新生儿即有高苯丙氨酸血症，因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙氨酸羟化酶缺乏症[[筛选]]，随着喂食的时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来。
1.典型PKU病例出生时多表现正常，在1～6个月后[[婴儿]]逐步出现[[智商]]（[[IQ]]）降低，并出现易激惹，[[呕吐]]，过度[[活动]]或焦躁不安，有些婴儿出现湿疹。身体或衣服可闻到特殊的气味，如霉味或“鼠味”，是该病患儿的特征性表现。智力低下是本病最常见的症状，约90%以上的患儿可有中至重度智力低下，6个月以后IQ迅速下降，至1岁时降至50；3岁时降到40左右； 5～6岁时测定IQ评分通常＜20，偶尔为20～50，很少＞50。
2.患儿1岁后运动[[发育]]也明显落后，语言障碍最突出，可有步态笨拙、双手细震颤、[[协调]]障碍、[[姿势]]怪异及[[重复性]]手指作态等。[[行为]]异常表现为多动、易激惹、激越行为和[[情绪不稳]]等，见于约60%以上的患儿。
3.[[癫痫]]发作是本病的又一特征，常在1岁左右发病，约25%的严重智力迟钝患儿可有癫痫发作。临床表现最常见为屈肌痉挛（flexor spasm），其次为[[失神性发作]]和全面性[[强直]]-[[阵挛性发作]]，也可见[[婴儿痉挛症]]。随年龄长大，婴儿痉挛发作减少，转变为小发作或[[大发]]作。
4.神经系统[[体格检查]]异常发现不多，1/3患儿正常；1/3有轻微多动、震颤、腱[[反射]]亢进、踝阵挛等；[[锥体束]]征较常见；[[不自主运动]]如[[扭转痉挛]]、手足徐动、[[肌张力障碍]]等以及明显小脑性[[共济失调]]也[[有过]]报道，但很少见。严重者可出现[[脑性瘫痪]]。
5.一般体态、[[生长]]发育多数正常；90%的患儿有黑色素缺乏，皮肤特别白，但又不是[[白化病]]，头发淡黄或棕色，虹膜色素淡呈棕黄色，白种人呈蓝色。此外，小孩的前牙稀疏、骈指、[[脊柱裂]]等亦可常见。
6.脑电图检查80%可见异常。[[CT]]可见脑[[萎缩]]。
苯丙酮尿尿症的症状和体征除[[智能低下]]外大部分是可逆的。当PA浓度控制后症状可以消失，癫痫可以控制，脑电图异常可以恢复，[[毛发]]色素可以加深，身[[体气]]味可以消失。
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的并发症==
约2/3的患儿有轻度小颅[[畸形]]，眼底正常，无[[内脏]]肿大或[[骨骼]]异常。
== 实验室检查==
尿苯丙酮酸试验
由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作[[定性]]试验。方法有：
（1）[[三氯化铁]]试验：将5%三氯化铁滴入5ml尿中立即出现绿色反应则为阳性。新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。[[枫糖尿病]]者尿也可呈阳性，故此试验特异性较差。
（2）2，[[4-硝基苯肼]]试验：如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。 血苯丙氨酸测定
正常人血中苯丙氨酸为60～180μmol/L，PKU患者可高达600～3600μmol/L。如果以258μmol/L为正常人与PKU病人的分界点，则有高达4%的假阳性。用色[[层析]]法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。[[MS]]/MS法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5为正常儿童与患PKU者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿尿症。此方法还可用来筛选[[半乳糖血症]]、枫糖尿病、同型[[胱氨酸]]尿尿症和先天性[[甲状腺功能减低症]]，一次检查可以筛选多种先天性疾病。
== 辅助检查==
脑电图（EEG）
主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少。 产前检查
由于绒毛及[[羊水]]细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以[[产前诊断]]问题长期不能解决。目前我国已[[鉴定]]出25种中国人PKU致病基因突变型，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家系突变[[检测]]和产前诊断。 X线检查
可见小头畸形，CT和[[MRI]]可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变。
== 诊断==
本病诊断应强调早期诊断，以便得到早期治疗，以避免[[智力发育障碍]]。要得到早期诊断必须在新生儿中进行苯丙氨酸羟化酶缺乏症的筛查。乳儿期以后出现[[精神发育迟缓]]，智商降低，头发红棕色，皮肤色白，伴或不伴[[抽搐]]发作者，应考虑本病之可能。可作尿中苯丙酮酸测定（三氯化铁试验）和血浆苯丙氨酸在200mg/L以上者当可确诊。[[尿液]]三氯化铁试验可能出现假阳性的结果，因为酪氨酸病，枫糖浆尿病和吩噻嗪[[药物]]类的尿液均可出现三氯化铁的绿色反应，此时可作2，4-二[[硝基苯]]肼试验鉴定之。
筛查方法
国际上公认的常规筛查方法为Guthrie 发现的[[细菌]][[抑制]]法。国内已有PKU 筛查试剂盒供应。此方法是根据患儿血对培养的变异性[[枯草杆菌]]生长带的[[大小]]来估计血中苯丙氨酸的水平。如果估计的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L 则为阳性。此方法可用于出生后3～5 天的婴儿。对有家族史的新生儿更应进行[[新生儿期]]筛查。 苯丙氨酸负荷试验
此试验可以直接了解PAH 的活性。负荷[[剂量]]为口服苯丙氨酸0.1g/kg，连服3 天。经典的PKU 患儿血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，轻型者则常在1.22mmol/L 以下，后一种结果提示这些患儿可能是无PKU的高苯丙氨酸血症。 病因诊断
引起苯丙氨酸羟化酶缺乏症的基因是PAH 基因，[[病因]]诊断就是检测PAH基因突变。PAH 基因突变的检测不仅可以对患者做出病因诊断，而且对胎儿可做出产前诊断。基因型与表型之间在大多数病人中存在相关性。不同的突变类型对PAH 活性的影响程度也不相同，因此检测PAH 基因突变对判定预后和指导治疗也有指导意义。
检测PAH 基因的突变方法很多，但多以多聚酶链式反应（[[PCR]]）再联合后述检测方法中的1 种或2 种，包括单链构形多态性（SSCP）、限切酶片段长度多态性（RFLP）、变性梯度[[凝胶]][[电泳]]（DGGE）、[[DNA]] 直接测序、突变位点特异性寡[[核苷酸]]探针（ASO）、PCR-聚[[丙烯]]胺凝胶电泳-银染色、双脱氧指纹法、扩增不应性突变系（anplification refractory mutation system，ARMS）、酶错配[[裂解]]方法等。可以分析扩增的DNA，也可对RNA 进行SSCP 分析。分析[[标本]]用周围[[血淋]]巴细胞，产前诊断可分析[[极体]]（配子产物）。分析极体和ASO 可作产前诊断，对已知突变位点的PAH 基因也可用ASO 方法检查。我国最常见的PAH 基因突变有5 种：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、R413P，此5 种PAH 基因突变占56.7%。在突变中以点突变最常见，占突变类型中的77.4%。
== 鉴别诊断==
需与其他病因（如[[脂类]]沉积病、围生期疾病）导致的精神发育迟缓，癫痫发作、震颤、肌张力增高、共济失调、腱反射亢进及脑性瘫痪相鉴别。
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的治疗==
PKU 症是遗传性疾病，PAH 基因突变是无法根治的。但可避免高苯丙氨酸血症所带来的严重后果（即对[[大脑]]的损害）。治疗目的在于减少[[体液]]中苯丙氨酸及代谢产物含量，防止或减轻脑损害。
1.典型PKU的治疗关键是控制饮[[食中]]苯丙氨酸（PA）的含量，采取低苯丙氨酸饮食，[[婴儿期]]可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂养，国内也有出品，既能满足机体代谢和生长发育的最低需要，又不会使血中 PA含量过高造成脑[[损伤]]。人的大脑发育在出生后头1 年（特别是头半年）是最重要的时期，故饮食治疗应从新生儿开始，如生后6个月才开始疗效差，4～5岁开始因神经系统发育已基本完成而无效（Holtzman etal，1986）。如控制患儿饮食中PA，血PA含量维持在0.18～0.92mmol/L（5～10mg/dl）疗效可能较[[理想]]，可提高智力发育。然而，断奶后再维持低苯丙氨酸饮食并非容易，因动植物蛋白中PA含量均可达0.18～0.31mmol/L，必须严格限制蛋白质饮食，还要充分满足热卡、[[脂肪]]、[[维生素]]及[[矿物质]]等需求，需要营养[[医师]]制定[[食谱]]，进行严密随访。特殊膳食的[[口味]]很差，许多患儿难于接受。文献报告饮食控制愈好，IQ发育愈高。如儿童期中断饮食治疗，可再次出现精神运动发育迟滞，IQ下降；恢复饮食治疗，仍可望获得一定疗效。国内许多病例是在婴儿后期或儿童期已发生脑损伤时才确诊，此时采取饮食治疗虽不能改善智商，但对控制痫性发作及改善发育迟滞、皮肤湿疹、皮肤及毛发色素减退、[[硬皮症]]、[[精液]]减少和[[生殖]][[功能]]缺陷等仍有裨益。
目前，饮食治疗的期限仍有争论。多数患儿6岁后可不必严格限制膳食，但苯丙氨酸摄入仍在限制之列。有苯丙氨酸血症而无PKU的儿童无必要饮食治疗。也有学者认为，饮食治疗应持续至[[青春期]]后以至终生。对饮食治疗的[[副作用]]，如生长落后、短身材、[[低体重]]、[[低血糖]]、低蛋[[白血]]症及骨龄延迟等必须有充分预料。因PA是人体必需氨基酸，完全缺乏可能导致严重后果，如[[嗜睡]]、[[贫血]]、[[厌食]]、[[腹泻]]和皮疹，甚至死亡。
在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育、营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他[[营养缺乏]]，可出现腹泻、贫血（大[[细胞性]]）、低血糖、低蛋白血症和[[烟酸]]缺乏样皮疹等。
2.少数患儿是PKU变异型，限制PA饮食不能阻止神经系统受累，有些这类患儿早在新生儿早期即有肌张力障碍性[[锥体外系]]肌强直，称僵婴[[综合征]]（stiff-baby syndrome），用生蝶呤（生物蝶呤）可能有效，因这类患儿肝脏苯丙氨酸羟化酶水平正常，该酶缺乏是由于四氢生物蝶呤活性协同因子合成障碍，可因二氢蝶呤降解酶缺乏或生蝶呤（生物蝶呤）合成减少所致；尿中[[儿茶酚胺]][[代谢物]]和[[5-羟色胺]]减少，限制饮食PA无效，对这些病例的治疗主要通过补充[[神经递质]]前体[[左旋多巴]]（L-dopa）和5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan）加以纠正。
== 预后==
苯丙氨酸羟化酶缺乏症的预后取决于PAH活性减低的程度和是否能早期诊断和早期治疗。轻度PAH活性减低者，可能只有轻度高苯丙氨酸血症，智力不受损害，能够得到早期诊断和早期治疗者预后良好。
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的预防==
遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行[[遗传咨询]]、携带者[[基因检测]]及产前诊断和选择性[[人工流产]]等，防止患儿出生。患PKU 症妇女在怀孕前和怀孕过程中也应采用饮食治疗，使血中苯丙氨酸降低到[[允许水平]]0.6mmol/L，否则对胎儿带来严重后果。一般而言，对胎儿安全的母亲血中苯丙氨酸水平在0.24～0.36mmol/L（4～6mg）。如果患有PKU 的妊娠母亲高苯丙氨酸血症得到控制，前述对胎儿的不良的严重影响将可完全避免。
提倡[[母乳喂养]]。尽早发现苯丙酮尿尿症携带者和普及三氯化铁尿布，使已致病婴儿及早发现、及早治疗是预防智能低下的重要办法。
== 相关药品==
氧、多巴胺、肾上腺素、[[去甲肾上腺素]]、[[麦芽]]、胱氨酸、左旋多巴
== 相关检查==
[[丙氨酸]]、丝氨酸、色氨酸、胱氨酸、儿茶酚胺、5-羟色胺
== 百科帮你涨知识 ==
[http://www.zk120.com/ji/ 查找更多中医古籍]
[http://www.zk120.com/an/ 查找更多名老中医的医案]
[http://www.zk120.com/fang/ 查找更多方剂]
[[苯丙氨酸羟化酶缺乏症]]（phenylketonuria，PKU）或称苯丙酮尿症（phenylalanine hydroxylase deficiency）是由于[[肝脏]][[苯丙氨酸羟化酶]]（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或活性减低而导致[[苯丙氨酸]][[代谢]]障碍的一种[[遗传性疾病]]。
PKU是[[氨基酸代谢]]性疾病最常见的类型，全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。与其他[[氨基酸尿症]]不同，该病有特殊的历史意义。自1934年Folling发现本病以来，一直被作为氨基酸尿症的经典实例说明[[医学遗传学]]的3个基本原则：①具有常[[染色体]]隐性[[遗传]]特征；②证实Garrod[[基因]][[作用]]的主要原理，遗传因素决定化学[[反应]]及个体[[生物化学]]差异；③PKU是以高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia）为[[表现型]]的疾病，只有当[[等位基因]]表达于高水平[[左旋]]苯丙氨酸（L-phenylalanine）[[环境]]时才能发病。因此，最终表现型是血统与[[营养]]（nature and nutrition）或基因与环境相结合的产物。
苯丙氨酸羟化酶缺乏症临床表现不均一，主要临床特征为[[智力低下]]、[[精神]][[神经症]]状、[[湿疹]]、[[皮肤]]抓痕征及色素脱失和鼠[[气味]]等，[[脑电图]]异常。多在[[儿童]]及青少年中发病。特点是[[患者]]尿中可[[排泄]]大量的[[苯丙酮]]酸。如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不[[发生]]，[[智力]]正常，脑电图异常也可得到恢复。
== 疾病名称==
苯丙氨酸羟化酶缺乏症
== 英文名称==
phenyl ketonuria
== 缩写==
PKU
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的别名==
phenylalanine hydroxylase deficiency；苯丙酮尿症；[[苯酮尿症]]
== 分类==
[[神经]]内科 > [[糖原贮积病]]和[[氨基酸代谢病]]
代谢科 > 代谢性疾病
== ICD号==
E70.1
== 流行病学==
苯丙氨酸羟化酶缺乏症为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病，全球发病率约1/1.5万，随民族和地区而不同。北京大学[[医学]]院报告（1985）我国[[新生儿]]PKU的发病率为1/1.6万活婴，绝大多数为典型PKU，仅约1%为四氢蝶呤缺乏性PKU，PKU[[突变]]基因携带者的[[频率]]为1/65。
== 病因==
随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为0.5g，儿童和成人增加到4g。其中较大部分被氧化成[[酪氨酸]]，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶（PAH），但也[[需要]]辅因子参与。如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。苯丙酮尿（PKU）就是因为PAH活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。PAH活性减低还可使酪氨酸受抑而使[[黑色素]]生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟[[苯酮酸]]在体内堆积。
苯丙氨酸羟化酶缺乏症为常染色体隐性遗传，突变基因位于12号染色体长臂（12q24.1），该基因的微小[[变异]]即可引起发病，并非由于基因缺失。系由两个杂[[合子]]的婚配而导致的遗传性疾病，以[[近亲结婚]]的子代为多见，患儿同胞约40%患病。由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase）[[基因突变]]，导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，是本病基本的[[生化]]异常。如果发生变异的[[碱基]]对不同，引起临床表现的严重程度有很大差异，可表现为典型PKU或轻度高苯丙氨酸血症。
== 发病机制==
苯丙氨酸（phenylalamine，[[PA]]）是一种[[人体]][[必需氨基酸]]，它参与构成各种[[蛋白质]]成分，但在人体内不能合成。正常情况下，摄入的PA中约有50%左右用于合成各种成分的蛋白质，其余部分在苯丙氨酸羟化酶的作用下变为酪氨酸，[[再经]]其他酶的作用转化为多巴、[[多巴胺]]、[[肾上腺素]]、[[去甲肾]]上腺上腺上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羟化酶是[[复合酶]][[系统]]，除羟化酶本身外，还包括二氢蝶呤还原酶及[[辅酶]]四氢生物蝶呤，任何一种酶缺陷均可引起血苯丙氨酸增高。
当PA羟化酶缺乏时，未参与第一步蛋白质合成的苯丙氨酸在[[血浆]]内贮积，并沉积于全身[[组织]]包括脑。血中苯丙氨酸超过肾阈而排出，产生苯丙[[氨基酸]]尿。
PA的主要途径（羟化）受阻后，PA的次要[[代谢途径]]则代偿性地亢进，使PA转化为苯丙酮酸、苯[[乳酸]]、正羟苯[[乙酸]]和苯乙酸的比重逐步增加。正常时这条代谢旁路进行得很少，因此这些代谢产物的含量极少；当PA羟化酶缺乏时，这些代谢产物才达到异常增高的水平，积蓄于组织、血浆和[[脑脊液]]中，并大量从尿中排出，产生苯丙酮尿尿症。
分类
根据生化缺陷的不同可分为
（1）典型PKU：[[先天]]性苯丙氨酸羟化酶缺陷。
（2）持续性高苯丙氨酸血症：见于苯丙氨酸羟化酶异构酶缺陷或典型苯丙酮尿尿症杂合子，血苯丙氨酸增高。
（3）一过性轻度高苯丙氨酸血症：多见于[[早产儿]]，是苯丙氨酸羟化酶[[成熟]]延迟所致。
（4）苯丙氨酸[[转氨酶]]缺乏：虽然血苯丙氨酸含量增加，但尿中苯丙酮酸及羟苯乙酸可不增高，给予负荷量的苯丙氨酸口服[[后血]]酪氨酸也不增加。
（5）二氢蝶呤还原酶缺乏：[[酶活性]]完全或部分缺乏，除影响[[脑发]]育外可使基底节钙化。
（6）二氢蝶呤合成缺陷：缺乏[[甲醇]]氨[[脱水]]酶或其他多种酶。
典型PKU患儿出生时[[神经系统]]正常，由于[[纯合子]]患儿缺乏神经系统保护措施，神经系统长期暴露于苯丙氨酸而出现[[症状]]。如母亲是纯合子，血苯丙氨酸水平很高，患儿是杂合子，在[[子宫]]中就可发生[[中枢神经系统]]损害，出生时表现为智力障碍。
普通型PKU及某些轻度和严重变异型，疾病早期未经治疗可出现精神[[衰退]]。推测可能为等位基因[[突变型]]，表现为高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia），无苯丙酮尿尿症及神经系统受累。此外，即使少数（约3%）病人[[控制]]高苯丙氨酸血症，也不能预防神经系统病变的进展。 分子生物学研究
正常人PAH蛋白有折叠，并有铁结合位点。铁结合位点[[结构]]的[[保持]]与位于与活性位点[[相关]]的3D结构中的第349位的[[丝氨酸]]有关，这个位点的丝氨酸与PAH结构的[[稳定]]性聚合和PAH的催化性质也具重要性。Fusetti等测定了人PAH（残基118～452）的[[结晶]]结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体[[相互作用]]的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。最常见的PAH突变中的某些突变即发生于催化区和四聚体区的交界处。
不同的PAH基因的突变使PAH活性受影响的程度不同，对PAH结构的影响也不一样。Camez等用不同的表达系统揭示PAH突变：Leu348Val、Ser349Leu、Val388Met引起PAH蛋白有折叠缺陷。将突变的PAH蛋白在[[大肠]]埃希[[杆菌]]中表达显示比野生型PAH蛋白有对热不稳定，降解的时间过程也不相同。Bjorgo等研究了PAH7种错义点突变，即R252G/Q、L255V/S、A259V/T及R270S。另外还有一种突变为G272X。当将这些突变的PAH蛋白与[[麦芽糖]]酶以融合蛋白形式共同表达于大肠埃希杆菌中，证明人PAH蛋白折叠和聚合为同种四聚体/二聚体的[[能力]]有缺陷，大多数回收为无活性聚集型。R252Q和R252G回收到具有催化活性的四聚体和二聚体，R252G回收到一些二聚体。前述3种突变使PAH活性分别只有野生型活性的20%、44%和4.4%。当在体外以耦联的[[转录]]-[[翻译]]系统表达时，所有突变的PAH均回收到具有低同种[[特异性]]活性的非[[磷酸]]化和磷酸化型的[[混合物]]。所有这些PAH基因突变所表达的变异的人PAH蛋白在寡聚化方面均有缺陷，在体外实验对限制性蛋白[[溶解]]的[[敏感]]性增加，在[[细胞]]中的稳定性减低，催化活性也有不同程度的减低。所有前述作用看来是由于单聚体结构紊乱的结果。根据人PAH催化区的[[晶体]]结构，突变对折叠和单聚体寡聚体化的影响提供一种解析。
以上是一些肝PAH基因突变所引起的PAH蛋白结构和活性变异的相关性。99%的高苯丙氨酸血症或PKU都是由于PAH基因突变引起，只有1%是由于辅因子[[生物合成]]或[[再生]]有障碍所致。PAH基因突变可累及[[外显子]]和[[内含子]]，可为[[错义突变]]或[[无义突变]]。突变类型有点突变、插入或缺失、提前停止[[编码]]、剪接和多态性。突变的[[基因型]]有纯合子、杂合子和复合性杂合子。Scriver等于1996年综述了PAH基因突变，在全世界26个国家，81位研究者[[分析]]了3986突变的染色体，确定了243种不同的突变。到1999年3月Zekanowski等在论文[[中指]]出：世界上PAH基因突变已达350种以上。该作者研究了编码PAH酶调节区：部分的外显子3突变可引起经典的PKU、轻度的PKU和轻度的高苯丙氨酸血症，后者的突变常位于71～94位的氨基酸残基。汪宁指出到1998年4月止全世界PAH基因突变已增加到390种。在我国1996年徐陵亭等报道已确定PAH基因突变有20多种，约占PAH突变基因的80%。大多数学者认为PAH突变的基因型与表型之间有相关，只少数病人例外。Guldberg等人认为：部分病人PAH突变的基因型与表型之间的不一致可能是由于用以[[检查]]突变的[[方法]]或者由于表型[[分类]]不同所致。
不同的国家和地区PKU患者PAH基因突变有所不同，我国北方和南方人群PAH基因突变类型[[分布]]也不一致。土耳其祖先病人的亚组中最常见突变为IVS1O-11 G→A（占分析的等位基因的38%）；罗马尼亚PKU病[[人中]]PAH基因突变以Arg408Trp居多（占等位基因47.72%），Lys363fsdelG（13.63%）和Phe225Thr占6.81%，3种突变占突变等位基因的70%；在捷克PKU病人中Arg408Trp突变占54.9%。对各地区人群PAH基因突变类型的分布的不同可能反映PAH基因突变有多种机制，包括拓荒者作用（founder effect）、遗传漂流（genetic drift）、过度互换性（hypermutability）和选择（selection）。
以上是肝脏PAH基因结构、性质和突变及突变所引起的PAH蛋白的异常。PAH蛋白除了在肝脏细胞中表达外，在非肝脏组织中也有表达，包括[[肾脏]]、[[胰腺]]和脑。肾脏中PAH一级结构与肝脏中的一致，只是其调节不同于肝脏中的PAH，但在机体苯丙氨酸[[平衡]]中，肾脏的PAH可能起作用。
除了肝PAH活性缺如或降低可引起PKU外，还有PAH的辅因子发生变化也可引起。参与PAH作用的主要辅因子有5，6，7，8-四氢生物蝶呤（5，6，7，8-tetrahydrobiopterin），此物质为苯丙氨酸、酪氨酸和[[色氨酸]]羟化必须的辅因子。负责编码此物质的基因为6-[[丙酮]]酰四氢蝶呤合酶（6-pyruvoyltetrahydropterin）合成酶（PTPS）基因。如果这种酶基因发生突变，则[[PTP]]缺乏，PAH活性即使正常，也可引起PKU。另一种可引起PKU的酶是二氢蝶呤还原酶。据此，PKU的发病牵涉到至少3种酶基因，其中一个基因发生突变即可引起PAH活性缺如或减低，从而引起PKU。
脑部病理改变
表现为非特异性变化，通常以[[白质]]改变为明显。大致可有下列数种情况。
（1）脑成熟障碍。[[胎儿]]在[[妊娠]][[后期]]即开始有脑发育异常，脑的白质、[[灰质]]分层不清楚。白质中有异位灰质出现。
（2）髓鞘生成障碍。以视束，皮质[[脊髓]]束、皮质-[[脑桥]]-[[小脑]]束[[纤维]]的髓鞘形成不全为最明显。
（3）灰质和白质囊样[[变性]]；此外，还有脑的黑质、蓝斑部的色素消失，脑重量减轻等变化。
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的临床表现==
苯丙氨酸羟化酶缺乏症是一种遗传性疾病，故新生儿即有高苯丙氨酸血症，因未进食，血苯丙氨酸及其有害的代谢产物浓度不高，故出生时无临床表现。如果对新生儿未作苯丙氨酸羟化酶缺乏症[[筛选]]，随着喂食的时间延长，血中苯丙氨酸及其代谢产物逐渐升高，临床症状才渐渐表现出来。
1.典型PKU病例出生时多表现正常，在1～6个月后[[婴儿]]逐步出现[[智商]]（[[IQ]]）降低，并出现易激惹，[[呕吐]]，过度[[活动]]或焦躁不安，有些婴儿出现湿疹。身体或衣服可闻到特殊的气味，如霉味或“鼠味”，是该病患儿的特征性表现。智力低下是本病最常见的症状，约90%以上的患儿可有中至重度智力低下，6个月以后IQ迅速下降，至1岁时降至50；3岁时降到40左右； 5～6岁时测定IQ评分通常＜20，偶尔为20～50，很少＞50。
2.患儿1岁后运动[[发育]]也明显落后，语言障碍最突出，可有步态笨拙、双手细震颤、[[协调]]障碍、[[姿势]]怪异及[[重复性]]手指作态等。[[行为]]异常表现为多动、易激惹、激越行为和[[情绪不稳]]等，见于约60%以上的患儿。
3.[[癫痫]]发作是本病的又一特征，常在1岁左右发病，约25%的严重智力迟钝患儿可有癫痫发作。临床表现最常见为屈肌痉挛（flexor spasm），其次为[[失神性发作]]和全面性[[强直]]-[[阵挛性发作]]，也可见[[婴儿痉挛症]]。随年龄长大，婴儿痉挛发作减少，转变为小发作或[[大发]]作。
4.神经系统[[体格检查]]异常发现不多，1/3患儿正常；1/3有轻微多动、震颤、腱[[反射]]亢进、踝阵挛等；[[锥体束]]征较常见；[[不自主运动]]如[[扭转痉挛]]、手足徐动、[[肌张力障碍]]等以及明显小脑性[[共济失调]]也[[有过]]报道，但很少见。严重者可出现[[脑性瘫痪]]。
5.一般体态、[[生长]]发育多数正常；90%的患儿有黑色素缺乏，皮肤特别白，但又不是[[白化病]]，头发淡黄或棕色，虹膜色素淡呈棕黄色，白种人呈蓝色。此外，小孩的前牙稀疏、骈指、[[脊柱裂]]等亦可常见。
6.脑电图检查80%可见异常。[[CT]]可见脑[[萎缩]]。
苯丙酮尿尿症的症状和体征除[[智能低下]]外大部分是可逆的。当PA浓度控制后症状可以消失，癫痫可以控制，脑电图异常可以恢复，[[毛发]]色素可以加深，身[[体气]]味可以消失。
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的并发症==
约2/3的患儿有轻度小颅[[畸形]]，眼底正常，无[[内脏]]肿大或[[骨骼]]异常。
== 实验室检查==
尿苯丙酮酸试验
由于患儿尿中排出苯丙酮酸增多，可作[[定性]]试验。方法有：
（1）[[三氯化铁]]试验：将5%三氯化铁滴入5ml尿中立即出现绿色反应则为阳性。新生儿尚未喂食，此试验呈阴性。[[枫糖尿病]]者尿也可呈阳性，故此试验特异性较差。
（2）2，[[4-硝基苯肼]]试验：如果产生黄色混浊沉淀则为阳性。 血苯丙氨酸测定
正常人血中苯丙氨酸为60～180μmol/L，PKU患者可高达600～3600μmol/L。如果以258μmol/L为正常人与PKU病人的分界点，则有高达4%的假阳性。用色[[层析]]法则在生后几天的新生儿中可出现假阴性。[[MS]]/MS法可减少假阳性率，此方法可同时测定血苯丙氨酸和酪氨酸，并可计算苯丙氨酸/酷氨酸比值。如果以比值2.5为正常儿童与患PKU者的分界点，则可将假阳性减少到1%。故目前多用此方法来筛选新生儿苯丙酮尿尿症。此方法还可用来筛选[[半乳糖血症]]、枫糖尿病、同型[[胱氨酸]]尿尿症和先天性[[甲状腺功能减低症]]，一次检查可以筛选多种先天性疾病。
== 辅助检查==
脑电图（EEG）
主要是棘慢波，偶见高波幅节律紊乱。EEG随访研究显示，随年龄增长，EEG异常表现逐渐增多，至12岁后EEG异常才逐渐减少。 产前检查
由于绒毛及[[羊水]]细胞测不出苯丙氨酸羟化酶活性，所以[[产前诊断]]问题长期不能解决。目前我国已[[鉴定]]出25种中国人PKU致病基因突变型，约占我国苯丙氨酸羟化酶突变基因的80%，已成功用于PKU患者家系突变[[检测]]和产前诊断。 X线检查
可见小头畸形，CT和[[MRI]]可发现弥漫性脑皮质萎缩等非特异性改变。
== 诊断==
本病诊断应强调早期诊断，以便得到早期治疗，以避免[[智力发育障碍]]。要得到早期诊断必须在新生儿中进行苯丙氨酸羟化酶缺乏症的筛查。乳儿期以后出现[[精神发育迟缓]]，智商降低，头发红棕色，皮肤色白，伴或不伴[[抽搐]]发作者，应考虑本病之可能。可作尿中苯丙酮酸测定（三氯化铁试验）和血浆苯丙氨酸在200mg/L以上者当可确诊。[[尿液]]三氯化铁试验可能出现假阳性的结果，因为酪氨酸病，枫糖浆尿病和吩噻嗪[[药物]]类的尿液均可出现三氯化铁的绿色反应，此时可作2，4-二[[硝基苯]]肼试验鉴定之。
筛查方法
国际上公认的常规筛查方法为Guthrie 发现的[[细菌]][[抑制]]法。国内已有PKU 筛查试剂盒供应。此方法是根据患儿血对培养的变异性[[枯草杆菌]]生长带的[[大小]]来估计血中苯丙氨酸的水平。如果估计的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L 则为阳性。此方法可用于出生后3～5 天的婴儿。对有家族史的新生儿更应进行[[新生儿期]]筛查。 苯丙氨酸负荷试验
此试验可以直接了解PAH 的活性。负荷[[剂量]]为口服苯丙氨酸0.1g/kg，连服3 天。经典的PKU 患儿血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，轻型者则常在1.22mmol/L 以下，后一种结果提示这些患儿可能是无PKU的高苯丙氨酸血症。 病因诊断
引起苯丙氨酸羟化酶缺乏症的基因是PAH 基因，[[病因]]诊断就是检测PAH基因突变。PAH 基因突变的检测不仅可以对患者做出病因诊断，而且对胎儿可做出产前诊断。基因型与表型之间在大多数病人中存在相关性。不同的突变类型对PAH 活性的影响程度也不相同，因此检测PAH 基因突变对判定预后和指导治疗也有指导意义。
检测PAH 基因的突变方法很多，但多以多聚酶链式反应（[[PCR]]）再联合后述检测方法中的1 种或2 种，包括单链构形多态性（SSCP）、限切酶片段长度多态性（RFLP）、变性梯度[[凝胶]][[电泳]]（DGGE）、[[DNA]] 直接测序、突变位点特异性寡[[核苷酸]]探针（ASO）、PCR-聚[[丙烯]]胺凝胶电泳-银染色、双脱氧指纹法、扩增不应性突变系（anplification refractory mutation system，ARMS）、酶错配[[裂解]]方法等。可以分析扩增的DNA，也可对RNA 进行SSCP 分析。分析[[标本]]用周围[[血淋]]巴细胞，产前诊断可分析[[极体]]（配子产物）。分析极体和ASO 可作产前诊断，对已知突变位点的PAH 基因也可用ASO 方法检查。我国最常见的PAH 基因突变有5 种：R243Q、Y204C、V399V、Y356X、R413P，此5 种PAH 基因突变占56.7%。在突变中以点突变最常见，占突变类型中的77.4%。
== 鉴别诊断==
需与其他病因（如[[脂类]]沉积病、围生期疾病）导致的精神发育迟缓，癫痫发作、震颤、肌张力增高、共济失调、腱反射亢进及脑性瘫痪相鉴别。
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的治疗==
PKU 症是遗传性疾病，PAH 基因突变是无法根治的。但可避免高苯丙氨酸血症所带来的严重后果（即对[[大脑]]的损害）。治疗目的在于减少[[体液]]中苯丙氨酸及代谢产物含量，防止或减轻脑损害。
1.典型PKU的治疗关键是控制饮[[食中]]苯丙氨酸（PA）的含量，采取低苯丙氨酸饮食，[[婴儿期]]可用人工合成低苯丙氨酸奶粉喂养，国内也有出品，既能满足机体代谢和生长发育的最低需要，又不会使血中 PA含量过高造成脑[[损伤]]。人的大脑发育在出生后头1 年（特别是头半年）是最重要的时期，故饮食治疗应从新生儿开始，如生后6个月才开始疗效差，4～5岁开始因神经系统发育已基本完成而无效（Holtzman etal，1986）。如控制患儿饮食中PA，血PA含量维持在0.18～0.92mmol/L（5～10mg/dl）疗效可能较[[理想]]，可提高智力发育。然而，断奶后再维持低苯丙氨酸饮食并非容易，因动植物蛋白中PA含量均可达0.18～0.31mmol/L，必须严格限制蛋白质饮食，还要充分满足热卡、[[脂肪]]、[[维生素]]及[[矿物质]]等需求，需要营养[[医师]]制定[[食谱]]，进行严密随访。特殊膳食的[[口味]]很差，许多患儿难于接受。文献报告饮食控制愈好，IQ发育愈高。如儿童期中断饮食治疗，可再次出现精神运动发育迟滞，IQ下降；恢复饮食治疗，仍可望获得一定疗效。国内许多病例是在婴儿后期或儿童期已发生脑损伤时才确诊，此时采取饮食治疗虽不能改善智商，但对控制痫性发作及改善发育迟滞、皮肤湿疹、皮肤及毛发色素减退、[[硬皮症]]、[[精液]]减少和[[生殖]][[功能]]缺陷等仍有裨益。
目前，饮食治疗的期限仍有争论。多数患儿6岁后可不必严格限制膳食，但苯丙氨酸摄入仍在限制之列。有苯丙氨酸血症而无PKU的儿童无必要饮食治疗。也有学者认为，饮食治疗应持续至[[青春期]]后以至终生。对饮食治疗的[[副作用]]，如生长落后、短身材、[[低体重]]、[[低血糖]]、低蛋[[白血]]症及骨龄延迟等必须有充分预料。因PA是人体必需氨基酸，完全缺乏可能导致严重后果，如[[嗜睡]]、[[贫血]]、[[厌食]]、[[腹泻]]和皮疹，甚至死亡。
在限制苯丙氨酸摄入的饮食治疗过程中，应密切观察患儿的生长发育、营养状况及血中苯丙氨酸水平及副作用。副作用主要是其他[[营养缺乏]]，可出现腹泻、贫血（大[[细胞性]]）、低血糖、低蛋白血症和[[烟酸]]缺乏样皮疹等。
2.少数患儿是PKU变异型，限制PA饮食不能阻止神经系统受累，有些这类患儿早在新生儿早期即有肌张力障碍性[[锥体外系]]肌强直，称僵婴[[综合征]]（stiff-baby syndrome），用生蝶呤（生物蝶呤）可能有效，因这类患儿肝脏苯丙氨酸羟化酶水平正常，该酶缺乏是由于四氢生物蝶呤活性协同因子合成障碍，可因二氢蝶呤降解酶缺乏或生蝶呤（生物蝶呤）合成减少所致；尿中[[儿茶酚胺]][[代谢物]]和[[5-羟色胺]]减少，限制饮食PA无效，对这些病例的治疗主要通过补充[[神经递质]]前体[[左旋多巴]]（L-dopa）和5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan）加以纠正。
== 预后==
苯丙氨酸羟化酶缺乏症的预后取决于PAH活性减低的程度和是否能早期诊断和早期治疗。轻度PAH活性减低者，可能只有轻度高苯丙氨酸血症，智力不受损害，能够得到早期诊断和早期治疗者预后良好。
== 苯丙氨酸羟化酶缺乏症的预防==
遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行[[遗传咨询]]、携带者[[基因检测]]及产前诊断和选择性[[人工流产]]等，防止患儿出生。患PKU 症妇女在怀孕前和怀孕过程中也应采用饮食治疗，使血中苯丙氨酸降低到[[允许水平]]0.6mmol/L，否则对胎儿带来严重后果。一般而言，对胎儿安全的母亲血中苯丙氨酸水平在0.24～0.36mmol/L（4～6mg）。如果患有PKU 的妊娠母亲高苯丙氨酸血症得到控制，前述对胎儿的不良的严重影响将可完全避免。
提倡[[母乳喂养]]。尽早发现苯丙酮尿尿症携带者和普及三氯化铁尿布，使已致病婴儿及早发现、及早治疗是预防智能低下的重要办法。
== 相关药品==
氧、多巴胺、肾上腺素、[[去甲肾上腺素]]、[[麦芽]]、胱氨酸、左旋多巴
== 相关检查==
[[丙氨酸]]、丝氨酸、色氨酸、胱氨酸、儿茶酚胺、5-羟色胺
== 百科帮你涨知识 ==
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