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【批准文号】 国药准字H20052237 【中文名称】 [[恩替卡韦片]]

【产品英文名称】 Entecavir Tablets

【药理作用】 微生物学作用机制

本品为[[鸟嘌呤]][[核苷]]类似物，对[[乙肝病毒]](HBV)[[多聚酶]]具有抑制作用。它能够通过[[磷酸]]化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然[[底物]]三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能[[抑制病毒]]多聚酶([[逆转录酶]])的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动;(2)前[[基因组]]mRNA[[逆转录]]负链的形成;(3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对[[细胞]]的α、β、δDNA多聚酶和[[线粒体]]γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。

抗病毒活性

在[[转染]]了[[野生型]]乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%[[病毒]]DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μM。恩替韦对[[拉米夫定]][[耐药]][[病毒株]](rtL180M,rtM204V)的EC50 的中位值是0.26μM(范围0.01至0.059μM),而恩替卡韦对在[[细胞培养]]液中生长的1型人类免疫缺陷(HIV)无临床相关活性(EC50 >10μM)。

每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦(相当于人体1.0mg的剂量)能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平(病毒DNA水平<200拷贝/ml，PCR法)长达3年久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。

[[耐药性]]

体外研究

在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的[[氨基酸]]置换(rtL180M和/或rtLM204V/I),再加上rtT184，rtS202或rtM250[[位点]]的置换[[变异]]，都会造成对恩替卡韦的显型敏感受性降低更多(>70倍。)

临床研究

核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物[[初治病人]]在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，[[病毒载量]]达到<300拷贝/mL。HbeAg阳性(AI463022研究，n=219)或HbeAg阴性(AI463027研究，n=211)的核苷类药特初治患者在治疗48周后，[[基因型]]分析结果表明HBV DNA多聚酶的[[基因]]没有发生与[[表型]]耐药相关[[基因型变异]]。在AI463022研究中，有2名病人发生了[[病毒学]]反弹(HBV DNA从最低上升1个log10)，但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。

拉米夫定治疗失效的患者：22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/ml。对血清HBV DNA在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异(rtL180M和/或rtM204/1)的病人中，有7%(13/189)的病人在48周出现rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48周之发生了病毒学反弹(HBV DNA从最低点上≥1个log10)，多数病人在48周后发生了病毒学反弹。

交叉耐药

在抗乙[[肝病]]毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比[[野生株]]减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异(HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异)的[[重组]]病毒也完全敏感，体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。

毒理研究

遗传[[毒性]]

在人类[[淋巴细胞]]培养的实验中，发现恩替卡韦是[[染色体断裂]]的诱导剂。在Ames实验(使用[[伤寒杆菌]]，[[大肠杆菌]]，使用或不用[[代谢]][[激活剂]])、[[基因突变]]实验和叙利亚[[仓鼠]][[胚胎细胞]]转染实验中，发现恩替卡韦不是[[突变]]诱导剂。在[[大鼠]]的经口给药[[微核]]实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。

[[生殖]]毒性

在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的[[毒理学]]研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现[[啮齿类动物]]与狗出现了[[输精管]]的退行性变。在猴子实验中，未发现[[睾丸]]的改变。

在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和13mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍(对于大鼠)和212倍(对于家兔)时，没有发现[[胚胎]]和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用([[重吸收]])、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和[[骨化]]水平降低(脊椎、[[趾骨]]和[[指骨]])并观察到额外的[[腰椎]]和[[肋骨]]。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低([[舌骨]])，并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。

恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

致癌性

在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。

在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部[[腺瘤]]的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部[[肿瘤]]的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加;当剂量致人体剂量的40倍时，雌性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞[[增生]]，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的[[肝细胞]]肿瘤与[[混合瘤]](肿瘤和腺瘤)的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的[[血管]]性肿瘤(包括[[卵巢]]，[[子宫]]的[[血管瘤]]和[[脾脏]]的[[血管肉瘤]])发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的[[肝细胞腺瘤]]的发生率增加，混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑[[胶质瘤]]。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有[[皮肤纤维瘤]]。

【[[药物相互作用]]】 体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是[[细胞色素]]P4(CYP450)酶系统的底物、[[抑制剂]]或诱导剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不抑制任何主要的人CYP450酶：1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不诱导人VYP450酶：1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过抑制或诱导CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。

研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的[[稳态]]药代动力学均没有改变。

【不良反应】 对不良反应的评价基于4项全球的[[临床试验]]：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验(AI463012，AI463023，AI463056)。在这7项研究中，共有2596位慢性[[乙肝]]患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反应和[[实验室检查]]异常情况相似。

在国外进行的研究中，恩替卡韦片最常见的不良反应有：[[头痛]]、[[疲劳]]、[[眩晕]]、[[恶心]]。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有：头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。

国外临床不良反应

表9比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。

表9： 四项拉米夫定对照的试验中，中等强度(2至4级)的临床不良反应a

身体系统/ 初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c

不良反应 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定

0.5mg 100mg 1.0mg 100mg

n=679 n=668 n=183 n=190

[[肠胃]]

[[腹泻]] <1%　0　1%　0

[[消化不良]]　<1%　<1%　1%　0

恶心　<1%　<1%　<1%　2%

[[呕吐]]　<1%　<1%　<1%　0

全身

疲劳　1%　1% 3% 3%

身体系统

头痛 2% 2% 4% 4%

[[头晕]] <1% <1% 0 1%

[[嗜睡]] <1% <1% 0 0

[[精神病]]学

[[失眠]] <1% <1% 0 <1%

a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。

b AI463022和AI463027研究。

c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机[[双盲]]的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发[[病毒血症]]的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦(0.1,0.5和1.0mg),或继续每日一次服用100mg拉米夫定,持续52周。

国外实验室检测指标异常

表10列出了4项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。

表10： 四项以拉米夫定对照的试验中的实验室检查异常a

初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c

恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定

0.5mg 100mg 1.0mg 100mg

测试 n=679 n=668 n=183 n=190

ALT 2% 4% 2% 11%

>10*ULN且>2*基线值

ATL 11% 16% 12% 24%

>5*ULN

AST 5% 8% 5% 17%

>5*ULN

[[白蛋白]] <1% <1% 0 2%

<2.5g/dl

[[淀粉酶]] 2% 2% 3% 3%

>2*ULN

脂酶 2% 2% 3% 3%

>2*ULN

肌肝 0 0 0 0

>3*ULN

肌肝增高 1% 1% 2% 1%

≥0.5mg/dl

[[高血糖]]症,[[空腹]][[血糖]] 2% 1% 2% 1%

>250mg/dl

糖尿d 4% 3% 4% 6%

[[血尿]]d 9% 10% 9% 6%

[[血小板]] <1% <1% <1% <1%

<50000/mm3

a在治疗期间,除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指标较基线值变差达3级或4级,肌肝增高≥0.5mg/dl,ALT>10ULN和>2倍基线水平

b AI463022和AI463027研究。

C 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦(0.1,0.5和1.0mg),或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。

d 3级=3+大量(也是[[尿糖]]500，1000，>1000);4级=4+，5+，显著的，严重的(也是++++，4+：很多)

在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常;在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测[[肝功能]]。

【用法用量】 患者应在有经验的医生指导下服用恩替卡韦片。

推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次mg(0.5mg 两片)。

恩替卡韦片 应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。

[[肾功能不全]]

在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随[[肌酐清除率]]的降低而降低(参见药代动力学：特殊人群)。肌酐清除率<50ml/分钟的患者(包括接受[[血液透析]]或CAPD治疗的患者)应调整用药剂量。见表7。

表7： 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量

肌酐清除率(mL/min) 通常剂量(0.5mg) 拉米夫定治疗失效(1.0mg)

≥50 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg

30到<50 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg

10到<30 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg

血液透析*或CAPD 每日一次，每次mg 每日一次，每次mg *血液透析后用药

[[肝功能不全]]

肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗的时间

【注意事项】 患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的[[症状]]及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。

【批准文号】 国药准字H10970427

【中文名称】 [[氨酚伪麻滴剂]]

【产品英文名称】 Paracetamol and Pseudoephedrine Hydrochloride Drops

【功效主治】婴幼儿因[[感冒]]及其它[[上呼吸道]][[过敏性疾病]]引起的多种症状，如[[发热]]、[[鼻塞]]、[[流涕]]、[[鼻粘膜]][[充血]][[水肿]]、咽喉[[肿痛]]及[[烦躁不安]]。

【批准文号】 国药准字H10960013

【中文名称】 [[酚咖片]]

【产品英文名称】 Paracetamol　and　Caffeine　Tablets

【批准文号】 国药准字H31020001

【中文名称】 [[头孢拉定胶囊]] 【产品英文名称】 Cefradine Capsules 【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司 【功效主治】适用于[[敏感菌]]所致的[[急性咽炎]]、[[扁桃体炎]]、[[中耳炎]]、[[支气管炎]]和[[肺炎]]等[[呼吸道感染]]、泌尿生殖道[[感染]]及[[皮肤]][[软组织感染]]等。本品为口服制剂，不宜用于严重感染。 【化学成分】

2 [[保泰松]]与头孢菌素类[[抗生素]]合用可增加肾毒性。

3 与强[[利尿药]]合用，可增加肾毒性。

2 本品主要经肾排出，肾功能减退者须减少剂量或延长给药间期。

【批准文号】 国药准字H20030298

【中文名称】 [[头孢丙烯干混悬剂]] 【产品英文名称】 Cefprozil for Suspension

【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司

【化学成分】

【批准文号】 国药准字H20041414

【中文名称】 [[加替沙星片]] 【产品英文名称】 Gatifloxacin　tablet

【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司

【功效主治】本品用于治疗下列敏感菌株引起的感染： 慢性支气管炎急性发作：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌所致。 急性[[窦炎]]：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌所致。 社区获得性肺炎：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、金黄色葡萄球菌、嗜肺[[衣原体]]、嗜[[肺支]]原体、[[嗜肺军团菌]]所致。 非复杂性和复杂性[[尿道感染]]（[[膀胱炎]]）由[[大肠]]埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌所致。 [[肾盂肾炎]]：由大肠埃希氏菌所致。 男性非复杂性尿道感染：由[[奈瑟氏]][[淋球菌]]所致。 女性非复杂性宫颈和[[直肠]]感染：由奈瑟氏淋球菌所致。 在治疗之前，为了分离鉴定[[致病微生物]]及确定其对[[加替沙星]]的敏感性，应进行适当的培养和敏感性试验。但在获得细菌检查结果之前即可开始本品治疗。得到细菌学检查结果后，可以继续合适的治疗。【化学成分】

【注意事项】 1 加替沙星与其他喹诺酮类药物相似，可使[[心电图]]QTC间期延长。在患有QTC间期延长，[[低血钾]]未纠正或[[急性心肌缺血]]患者中，应避免使用本品。本品也不宜与IA类（如[[奎尼丁]]，[[普鲁卡因胺]]）及III（[[胺碘酮]]，[[索他洛尔]]）和可延长心电图QTC间期的药物，如西沙比利，[[红霉素]]，三环类[[抗抑郁药]]合用。

2 喹诺酮类药物可引起中枢神经系统异常，如紧张、激动、失眠、焦虑、[[恶梦]]、[[颅内压增高]]等。对患有或疑有中枢神经系统疾患的患者，如严重[[脑动脉]]粥样硬化，[[癫痫]]和存在癫痫发作因素等，使用本品应慎重。本品可能会引起眩晕和轻度头痛，从事驾驶汽车或其它机械作业。或从事其他需要精神神经系统警觉或协调的活动的患者应谨慎。此外，非甾体类[[消炎镇痛]]药物与喹诺酮类药物同时使用，可能会增加中枢神经系统刺激症状和[[抽搐]]发生的危险性。

3 与其他喹诺酮药物一样，已见症状性高血糖和低血糖的报道，通常发生于合用口服[[降糖药]]（如优降糖）或使用[[胰岛素]]的糖尿病患者。这些病人使用本品时应注意监测血糖。如发生血糖异常改变，应立即停药并就诊。

4 诺酮类药物有时可引起严重的甚至致命的过敏反应。对首次发现皮疹或其他过敏反应时，应立即停用本品。严重过敏反应发生时，可根据临床需要用肾上腺素或其它[[复苏]]方法治疗，包括吸氧、输液、抗组胺药、皮质激素、增压胺类药以及气道管理等。

5 有报道接受包括本品在内的几乎所有的[[抗菌药物]]治疗后可能发生轻度到致命性伪膜性肠炎。因此，对使用任何抗菌药物后出现腹泻的病人应考虑这一诊断。伪膜性肠炎的诊断成立后，即应开始治疗。轻度患者停用抗菌药物后即可恢复。中、重度患者，则应酌情补充液体，电介质和以及针对艰难梭菌性[[肠炎]]的[[抗菌治疗]]，例如口服[[甲硝唑]]。

6 尽管尚未见到类似其他奎诺酮类药物引起的肩部、手部和[[跟腱]]需要外科治疗或长时间功能丧失的现象，但如果病人在接受本品治疗时有疼痛感、发炎或[[肌腱]]断裂等应停用本品，在未明确除外[[肌腱炎]]或腱断裂前，患者应休息，并停止体育锻炼。肌腱断裂在奎诺酮类治疗中或治疗后均可发生。

7 已有病人在接受某些奎诺酮类药物后发生[[光毒性反应]]。虽在[[动物试验]]和临床试验中，未见本品在推荐剂量水平发生光毒性。但为保证医疗顺利实施，应避免过度日光或人工[[紫外线]]照射。如果出现[[晒伤]]样反应或发生皮肤损害，应及时就诊。

8 本品增加中枢神经系统刺激症状和抽搐发生的危险性。

【批准文号】 国药准字H20023371

【中文名称】 盐酸二甲双胍片 【产品英文名称】 Metformin Hydrochloride Tablets

【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司

【化学成分】

【批准文号】 国药准字H10960013

【中文名称】 酚咖片 【产品英文名称】 Paracetamol and Caffeine Tablets

【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司

【化学成分】

【批准文号】 国药准字H10930015

【中文名称】 [[多维元素片]] 【产品英文名称】 Multivitamin Formula with Minerals Tablets

【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司

【化学成分】

【批准文号】 国药准字H200033215

【中文名称】 普伐他汀钠片 【产品英文名称】 Pravastatin Sodium Tablets

【化学成分】

【批准文号】 国药准字H19980197

【中文名称】 [[福辛普利钠片]]

【产品英文名称】 Fosinopril Sodium Tablets

【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司

【注意事项】 1 下列情况慎用本品：

**批准字号：注册证号 BX20000326