活性成份：帕利哌酮 化学名称：（±）-3-（2-（4-（6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基）-1-哌啶基）乙基）-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并（1,2-a）嘧啶-4-酮。 化学结构式：
分子式：C23H27FN4O3 分子量：426分子式：C23H27FN4O3 分子量：426.49
==性状==
以下不良反应会在说明书的其他部分进行更为详细的讨论（参见[注意事项]）： ·会增高痴呆相关精神疾病老年患者的死亡率 ·脑血管不良反应，包括中风，痴呆相关性精神病老年患者 ·抗精神病药恶性综合征 ·QT间期延长 ·迟发性运动障碍 ·高血糖和糖尿病 ·高催乳素血症 ·胃肠梗阻的可能性 ·体位性低血压和晕厥 ·可能的认知和运动功能障碍 ·癫痫 ·吞咽困难 ·自杀 ·阴茎异常勃起 ·血栓性血小板减少性紫癜（TTP） ·体温调节功能破坏 ·止吐作用 ·帕金森病或存在路易氏小体性痴呆患者的敏感性增高 ·影响代谢或血液动力学反应的疾病或病症 临床试验中最常见的不良反应（在任何剂量组中，接受本品治疗受试者的报告率需达到5%或更高，至少是安慰剂组报告率的2倍）是静坐不能和锥体外系障碍。 与受试者退出临床试验相关的最常见不良反应（导致本品治疗组2%的受试者退出）是中枢神经系统疾病。 本品的安全性评价数据来自3项安慰剂对照、6周、双盲临床试验中的1205例精神分裂症的受试者，试验中，850名受试者以固定剂量接受本品治疗，剂量范围在3mg-12mg之间，一日一次。以下所列信息来自这3项试验的汇总数据。同时包括来自长期维持治疗研究中的安慰剂对照期的其他安全信息，该类研究中，受试者接受本品的日剂量范围在3mg-15mg（n=104）。 研究治疗暴露期间出现的不良事件以一般询问的方式获得，按照临床检查及术语的不同进行记录。之后，为提供有意义的不良事件发生个体比例估计，将事件按照MedDRA术语中的标准分类进行分组。 本部分中显示了报告的不良反应，其中不良反应是根据可用的不良事件信息综合评价，认为与本品使用具有合理相关性的不良事件（不良药物反应）。在个体病例中，通常无法确切地确定事件与本品的因果关系。此外，由于临床研究执行的条件存在广泛的变化，因此，某一药物临床试验中观察到的不良反应发生率也不能与另一药物临床试验中的发生率直接比较，可能无法反映临床实践中观察到的发生率。 双盲、安慰剂对照临床试验中经常观察到的不良反应 表1列举了三项安慰剂对照、6周固定剂量研究中报告的不良反应汇总发生率，列出了在任何剂量中，于2%或更多接受本品受试者中发生的事件，以及任何剂量组中接受本品治疗受试者事件发生率大于接受安慰剂治疗受试者的事件。
* 表格包括在任何帕利哌酮组中报告率达到2%或更多受试者的不良反应，以及发生率高于安慰剂组的不良反应。数据为三项研究的汇总数据；其中一项研究涉及剂量包括1日1次帕利哌酮3 mg和9 mg，第二项研究剂量包括6 mg，9 mg和12 mg，第三项研究剂量包括6 mg和12 mg（参见[临床试验]）。该表格中未列出本品不良反应发生率等于或低于安慰剂组的不良反应，包括以下不良反应 ：呕吐。 不常观察到的不良反应 以下列表包含了上市前数据库（n=2720）中试验的任一阶段、任何时间服用本品的个体出现的所有严重的和非严重的不良反应，但不包括： （1）上面表1或说明书其他地方列出的； （2）认为与本品使用因果关系较远的反应； （3）只在一位接受本品治疗的受试者中发生、且不具有严重的生命威胁性的反应。 心脏疾病/症状：心动过缓、心悸； 胃肠道疾病/症状：腹痛、舌肿； 全身疾病/症状：水肿； 免疫系统疾病/症状：过敏反应； 血管疾病/症状：缺血 因不良反应导致的研究退出 在三项安慰剂对照、6周固定剂量研究中，因不良反应退出研究的受试者百分比在帕利哌酮治疗组和安慰剂组分别为3%和1%。其中最常见的退出原因是神经系统疾病（帕利哌酮治疗组和安慰剂组分别为2%和0%）。 剂量相关性不良反应 根据来自三项安慰剂对照、6周固定剂量研究的汇总数据，在发生率大于2%本品治疗受试者的不良反应中，以下不良反应发生率会随着剂量增加而增高：嗜睡、体位性低血压、静坐不能、肌张力障碍、锥体外系症状、肌张力亢进、帕金森综合征和唾液分泌过多。多数不良反应发生率的增高主要见于12 mg剂量组，某些病例见于9 mg剂量组。 人口统计学差异 对三项安慰剂对照、6周固定剂量研究中的人群亚组进行的检查并没有显示任何单独的性别或种族不同导致了安全性差异的证据；不同年龄人群之间也无差异（参见 [老年用药] ）。 锥体外系症状（EPS） 肌张力障碍-抗精神病类药物共有的不良反应：在应用本品开始治疗的最初几天，某些较敏感的患者可能出现肌张力障碍，肌群收缩异常延迟等症状。肌张力障碍的症状包括：颈部肌肉痉挛，咽部紧迫感，吞咽困难，呼吸困难和/或舌突出。对于第一代抗精神病药物而言，这些症状可在服用低剂量药物时出现，在服用高效价或更高剂量时，这些症状的发生频率和严重程度会更高。在男性和年轻患者群中，急性肌张力障碍的发生风险会增高。 三项安慰剂对照、6周固定剂量研究的汇总数据提供了有关治疗期间EPS的信息。多使用以下方法测量EPS：(1)Simpson-Angus全面评分（较基线的平均改变），对帕金森综合征进行广泛的评价；(2)Barnes静坐不能评定量表，全面的临床等级评分（较基线的平均改变），用于评价静坐不能；(3)使用抗胆碱能药物治疗紧急EPS（见表2）；(4)EPS自发报告的报告率(见表3)。在Simpson-Angus量表、自发EPS报告和抗胆碱能药物使用方面，在9 mg和12 mg剂量组观察到剂量相关性增高。在任何EPS测量中，未在安慰剂组和帕利哌酮3 mg和6 mg剂量组之间观察到差异。 表2. 根据不同评定量表和抗胆碱能药物使用发生率评价的治疗引发的锥体外系症状（EPS）
aa. 帕金森综合征患者百分比为Simpson-Angus全面评分]0.3的患者百分比（全面评分定义为各项评分总和除以项目数） b. 静坐不能患者百分比为静坐不能评定量表全面评分≥2的患者百分比 c. 接受抗胆碱能药物治疗由治疗引发EPS的患者百分比 表3. 不同MedDRA首选术语下的治疗引发锥体外系症状（EPS）相关的不良事件
运动障碍组包括：运动障碍、锥体外系症状、肌肉颤搐、迟发性运动障碍 肌张力障碍组包括：肌张力障碍、肌肉痉挛、眼球旋动、牙关紧闭 运动机能亢进组包括：静坐不能、运动机能亢进 帕金森综合征组包括：运动迟慢、齿轮样强直、流涎、肌张力过强、运动功能减退、肌肉强直、肌肉骨骼僵硬、帕金森综合征 震颤组包括：震颤 实验室检查结果异常 根据三项安慰剂对照、6周固定剂量研究的汇总数据的组间比较结果显示，常规血清化学、血液学或尿液分析参数中可能出现临床意义改变的受试者比例在帕利哌酮和安慰剂组之间无临床意义的差异。类似地，因血液学、尿液分析或血清化学改变退出研究的事件发生率在帕利哌酮和安慰剂组之间无差异，包括空腹血糖、胰岛素、C肽、甘油三酯、HDL、LDL和总胆固醇测量较基线的平均改变。不过，本品可能与血清催乳素增高有关（参见运动障碍组包括：运动障碍、锥体外系症状、肌肉颤搐、迟发性运动障碍 肌张力障碍组包括：肌张力障碍、肌肉痉挛、眼球旋动、牙关紧闭 运动机能亢进组包括：静坐不能、运动机能亢进 帕金森综合征组包括：运动迟慢、齿轮样强直、流涎、肌张力过强、运动功能减退、肌肉强直、肌肉骨骼僵硬、帕金森综合征 震颤组包括：震颤 实验室检查结果异常 根据三项安慰剂对照、6周固定剂量研究的汇总数据的组间比较结果显示，常规血清化学、血液学或尿液分析参数中可能出现临床意义改变的受试者比例在帕利哌酮和安慰剂组之间无临床意义的差异。类似地，因血液学、尿液分析或血清化学改变退出研究的事件发生率在帕利哌酮和安慰剂组之间无差异，包括空腹血糖、胰岛素、C肽、甘油三酯、HDL、LDL和总胆固醇测量较基线的平均改变。不过，本品可能与血清催乳素增高有关（参见[注意事项]）。 体重增加 在三项安慰剂对照、6周固定剂量研究的汇总数据中，比较了体重增加达到≥7%的受试者比例，结果显示，帕利哌酮3 mg和6 mg（分别是7%和6%）与安慰剂组（5%）相似，而帕利哌酮9 mg和12 mg（分别是9%和9%）组则出现较高的体重增加发生率。 临床试验期间观察到的其他发现 一项对成人精神分裂症患者进行的用于评价本品维持疗效的长期临床试验中也评估了本品的安全性（参见[临床试验]）。总的来说，该项研究最初14周开放期所出现不良反应的类型、频率和严重程度与在6周、安慰剂对照、固定剂量研究中观察到的基本相当。该项研究长期、双盲阶段所报告不良反应的类型、严重程度与最初14周开放阶段观察到的相似。 上市后数据 表4包括了本品在上市后使用过程中第一个被确定的不良反应，不良反应的发生频率按以下标准定义： 很常见 ≥10% 常见 1%～10% 不常见 0.1%～1% 罕见 0.01%～0.1% 极罕见 <0.01%，包括单独的报告 表4中的不良反应以自发报告频率为基础进行发生频率统计。 表4. 在上市后使用过程中被确定的不良反应，以自发报告频率为基础进行发生频率统计
利培酮使用中报告的不良反应 帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。利培酮使用中报告的不良反应请参见利培酮说明书的不良反应部分。利培酮使用中报告的不良反应 帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。利培酮使用中报告的不良反应请参见利培酮说明书的不良反应部分。
==禁忌==
药物代谢动力学 单剂量服用本品后，血浆中帕利哌酮浓度稳定升高，大约在服药后24小时到达峰浓度（Cmax）。在推荐的临床剂量范围内(3-12 mg)，给药后的帕利哌酮药物代谢动力学与剂量成比例。帕利哌酮的终末半衰期大约是23小时。 给予本品后，多数受试者大约在4-5天内达稳态浓度。在9 mg的帕利哌酮剂量下，平均稳态峰：谷比率是1.7，范围在1.2-3.1之间。 与利培酮速释剂相比，本品的释放特点使得其波动度极小。一项研究比较了精神分裂症患者服用帕利哌酮12 mg，每日1次（作为缓释片给药）和利培酮速释片4 mg的稳态药代动力学，结果帕利哌酮缓释剂的波动指数为38%，而利培酮速释剂为125%（见图1）。 图1. 12mg帕利哌酮按2mg缓释片6片/次，每日1次连续服用6天的稳态浓度特征（以帕利哌酮浓度表示）与利培酮速释制剂第一天2mg，第2-6天4mg/天的稳态浓度（以帕利哌酮+利培酮表示）比较
服用本品后，帕利哌酮的服用本品后，帕利哌酮的(+)和(-)对映异构体会相互转化，稳态时两者AUC的(+)到(-)比例大约为1.6。 吸收和分布 服用本品后帕利哌酮口服绝对生物利用度是28%。 给予伴高脂/高热膳食、健康能走动受试者12 mg的帕利哌酮缓释片后，帕利哌酮平均Cmax和AUC较禁食状态分别升高60%和54%。另在不考虑用餐时间的情况下，对受试者进行了确立本品安全性和疗效的临床试验。尽管服用本品可不考虑进食情况，但服用本品时进食可能会增加帕利哌酮暴露量（参见[用法用量]）。 根据人群分析，帕利哌酮的表观分布容积是487 L。外消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率是74%。 代谢和清除 尽管体外研究提示，CYP 2D6和CYP 3A4参与了帕利哌酮的代谢，体内结果提示这些同功酶在帕利哌酮的总体清除中只起了有限的作用（参见[药物相互作用]）。 5位健康自愿者口服单剂1 mg [sup]14[/sup]C标记的帕利培酮速释制剂一周后，给药量的59%（范围 ：51-67%）以原形从尿中排泄，32%（26-41%）的剂量作为代谢产物被回收，6-12%的剂量没有被回收。尿中大约有80%的放射活性物质，粪便中大约11%。已经在体内研究中证实有4种代谢途径，没有一种超过给药量的10% ：脱烃基作用、羟化作用、脱氢作用和苯并异噁唑裂解。 人群药物代谢动力学分析发现帕利哌酮在CYP 2D6底物强代谢者和弱代谢者之间无暴露量或清除率差异。 特殊人群 肾损害患者 中度和重度肾损害的患者应当减少本品的剂量（参见[用法用量]）。在不同程度肾功能损害的受试者中研究了帕利哌酮3 mg缓释片的分布。结果显示，肌酐清除率的下降伴随着帕利哌酮清除的降低。轻度肾功能损害受试者（CrCl=50 mL/min至[80 mL/min）帕利哌酮总清除率下降32%，中度损害受试者(CrCl=30 mL/min至[50 mL/min)为64%，重度损害受试者(CrCl =10 mL/min至[30 mL/min)为71%，与健康受试者相比，对应的平均暴露量分别增加（AUCinf）1.5倍，2.6倍和4.8倍。轻、中、重度肾损害患者的平均终末清除半衰期分别为24小时，40小时和51小时，相比之下，正常肾功能受试者的半衰期为23小时（CrCl≥80 mL/min）。 肝损害患者 在于中度肝损害（Child-Pugh分类B）受试者中进行的一项研究显示，帕利哌酮的血浆浓度近似于健康受试者，但总的帕利哌酮暴露量降低，因为蛋白结合率下降。因此，轻中度肝损害患者不需要进行剂量调整。还没有在重度肝损害患者对本品进行研究。 老年人 不推荐仅根据年龄调整剂量。但是，由于肌酐清除率会随着年龄的增长而降低，所有老年人可能有必要调整剂量（参见上文的肾损害患者以及[用法用量]）。 种族 不推荐根据种族调整剂量。在日本和白种人中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。 性别 不推荐根据性别调整剂量。在男性和女性中进行的药物代谢动力学研究并未观察到药物代谢动力学差异。 吸烟 不推荐根据吸烟状态调整剂量。根据利用人肝酶进行的体外研究数据，帕利哌酮不属于CYP1A2的底物，因此吸烟不应该会对帕利哌酮的药物代谢动力学产生影响。
==贮藏==
