多巴胺受体
多巴胺通过其相应的膜受体发挥作用,多巴胺受体为七个跨膜区域(72GM)组成的 G蛋白偶联受体家族。
目前已分离出五种多巴胺受体(DA2R) , 根据它们的生物化学和药理学性质,可分为D1 类和D2 类受体。D1 类受体包括D1 和D5 受体(在大鼠也称D1A和D1B受体) 。D2 类受体包括 D2 , D3 和 D4 受体。两类受体的 C端含有磷酸化和棕榈酰化位点,涉及激动剂依赖性受体的去敏感化过程和第四胞内环的形成多巴胺的配体化合物很容易将 D1 受体和 D2 受体家族区分开来,但大多数化合物不能区分相同家族的受体亚型。如: D1 受体拮抗SCH223390 或激动剂SKF238393 对D1 受体和D5 受体有相同的亲和力。对多巴胺配体化合物的药理学选择性的研究目前还正在许多生物体内进行。 应用缺乏某一特定受体的动物模型将有助于明确每一种受体的配体化合物的选择性。
现今发现的多巴胺受体有五种，D1、D2、D3、D4、D5，其中D1 、D5为D1样受体 ，激活后升高细胞内cAMP 水平，D2、D3、D4为D2样受体，激活后降低细胞内cAMP水平。
多巴胺受体的分布
在缺乏每种多巴胺受体亚型的特异配体之前, 广泛应用原位杂交的方法来研究多巴胺受体 mRNAs 在脑内的分布。D1 和 D2 受体基因在脑内表达广泛。D12R主要表达于尾壳核( CPu) ,伏隔核(Acb) , 视束(OT) ,脑皮层(Cx)和杏仁核，除此之外,D1 受体还在Calleja 岛和下丘脑被探测到。 尽管在黑质致密部发现有 D1 配体与其结合,但没有探测 mRNA 存在。这一结果提示:D12R在纹状体合成后通过纹状体黑质束转运到黑质。D52R和D12R相比表达局限,仅在海马,外侧乳头体核和下丘脑束旁核表达。D22R mRNA 主要在脑的 CPu , OT 和 Acb 中表达。在黑质和腹侧被盖部(VTA)也有表达,这些区域发出多巴胺纤维,提示着D22R有突触前定位。相反,D1 样受体只有广泛的突触后定位。分析D2 样受体的两种亚型的 mRNA表明D2L 表达最为丰富。在脑外,D22R mRNA 还定位于视网膜,肾脏,血管系统和垂体。大鼠脑 D32R 的mRNA分布仅限于 Callija 岛,隔核,下丘脑和丘脑,以及小脑中的某些区域。D32R还分布于黑质致密部,提示它也存在突触前定位。在前额叶皮层,杏仁核,嗅球,海马,丘脑和中脑可见 D42R 的 mRNA 高度表达。
应用多巴胺受体亚型特异抗体可对其在不同脑区进行细胞和亚细胞定位。D1 和D5 受体共同表达于前额叶皮层,运动前区,扣带和内嗅皮层,海马和齿状回的锥体细胞。电子显微镜证实D1 和D5 受体存在于前额叶皮层,海马的突触前和突触后,以突触后分布更常见。超微结构分析发现:D1 和 D5 受体在人锥体细胞分布不同,D1 受体集中在树突棘,D5 受体集中位于树突轴。在嗅球,D1 受体限于内颗粒层和内从层;在杏仁核,其限于中介核和基底外侧核。在尾状核,D1 和D5 受体大多数位于中等大小的 GABA 能神经元。D5 受体也存在于大的胆碱能中间神经元。超微结构分析发现: D1 受体存在于非对称性突触的突触后树突棘部, D1 和D5 受体位于多巴胺终端特征性小突触的突触后树突上,以及突触前D1 和D5 受体位于形成非对称性突触的轴突上。
已明确 D1 受体位于脚内核和黑质网状部,这些区域并未检测到D5 受体。这一结果提示:如果 D1 和 D5 受体在尾状核中等大小多棘神经元共存,只有D1 受体被转移到纹状体靶区终端。尽管D1 和D5 受体有着相似的药理学特性,但细胞和亚细胞定位不同提示它们在功能上可能不同。用特异抗体的免疫组化方法显示:D2 受体存在于纹状体中等多棘神经元,在棘突和棘头的分布比胞体密集。与D1 受体的共存非常罕见。D2 免疫反应终端
形成的对称性突触多于非对称性突触。D2 受体存在于黑质致密部的核周体和树突,和其他纹状体投射相比,更集中于苍白球外段。D2 受体免疫阳性反应还可在嗅球的颗粒层和内从层以及杏仁核见到。免疫组化和电子显微镜揭示了D4 受体存在于大脑皮层和海马的锥体和非锥体神经元,它们已被证实是 GABA 能中间神经元。在大脑皮层和海马,D4 受体调控 GABA的传递。D4 受体也在苍白球片段,黑质网状部以及丘脑网状核的 GABA能神经元内被发现。
