支链α-酮酸脱氢酶复合物

支链α-酮酸脱氢酶复合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex，BCKDC）是一种在粒线体内膜中找到的酶之多次单元复合物(multi-subunit complex)。 这种酶复合物催化具支链的短链α-酮酸的氧化脱羧反应。BCKDC是α-酮酸脱氢酶复合体家族内的成员，包括丙酮酸脱氢酶复合体(pyruvate dehydrogenase)和α-酮戊二酸脱氢酶复合体(α-ketoglutarate dehydrogenase)，是三羧酸循环具有重要功能的酶。

辅助因子

这个复合物的需要下列5个辅因子(cofactor)：

• 硫胺素焦磷酸(TPP)
• 黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)
• 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD⁺)
• 硫辛酸(Lipoate)
• 辅酶A(Coenzyme A)

生物上的功能

在动物组织中，BCKDC催化不可逆步骤 ，分解代谢的支链氨基酸，即L-异白胺酸，L-缬氨酸和L-白胺酸及其衍生物（分别是L-α-酮-β-甲基戊酸酯，α-酮异戊酸和α-酮异己酸盐）。 在细菌中，这种酶参与的支链、长链脂肪酸的合成；在植物中，这种酶是参与合成支链、长链的烃。

BCKDC催化的分解代谢之全反应示于图1。

结构

BCKDC的酶催化机制很大程度上取决于这个大型酶复合体的精细结构。这种酶复合物是由三个催化次单元组成: α-酮酸脱氢酶(alpha-ketoacid dehydrogenase)（E₁部分），二氢硫辛酸转乙酰基酶(dihydrolipoyl transacylase) （E₂部分），和二氢硫辛酰胺脱氢酶(dihydrolipoamide dehydrogenase)（E₃部分）。在人体中的BCKDC核心中，有24个E₂部分以八面体对称排列。24 E₂次单元聚合物分两部分，12个E₁α2β2四聚体和6个E₃同二聚体以非共价方式结合。除了E₁/E₃-结合区域，在E₂次单元上，有2个其他重要的结构区域：

（i）以该蛋白质的氨基末端部分的硫辛酰-轴承结构域(lipoyl-bearing domain)

（ii）在蛋白质羧基端的内核区域(inner-core domain)。

内核区域是由两个区间片段（连接子）连接到E₂次单元的其他两个区域。内核区域对形成酶复合物的低聚核(oligomeric core)和催化酰基转移酶的反应是必须的（由“机制”一节中所示）。 E₂的硫辛酰区域可借由上述提到连结子的弹性构像，使其在组装好的BCKDC上之E₁、E₂和E₃次单元的活性区位间自由摆动。（参照图2）因此就功能及结构方面来说，E₂部分在BCKDC催化的整个反应扮演着重要的角色。

每个子单元的作用如下

E₁次单元

E₁采用硫胺素焦磷酸（TPP）作为催化的辅助因子。 E₁催化α-酮酸的脱羧反应和后来的硫辛酰结构部分，以共价结合于E₂次单元的还原反应（另一催化辅因子)。

E₂次单元

E₂催化酰基(acyl group)从硫辛酰部分转至的辅酶A（化学计量的辅因子，stoichiometric cofactor）。

E₃次单元

在E3₃部分是黄素蛋白(flavoprotein)，且其可作为氧化剂并利用FAD（催化辅因子）重新氧化还原E₂次单元上的硫辛酰硫部分(lipoyl sulfur residues)；然后FAD将这些质子和电子转移到NAD+（化学计量的辅因子，stoichiometric cofactor）以完成反应循环。

机制

如前面提到的，在哺乳类动物体内的BCKDC主要功能是，催化支链氨基酸分解代谢反应中的不可逆步骤。然而，BCKDC具有相对广泛的特异性，在比较比例(comparable rates)及对支链氨基酸的基质之Km值相似情况下，也可氧化4-甲硫基-2-氧代丁酸(4-methylthio-2-oxobutyrate)和2-氧代丁酸(2-oxobutyrate)。BCKDC也可氧化丙酮酸(pyruvate)，但这种缓慢速度下，副反应只小具生理意义。

其反应机理如下所示。 请注意，任何一种支链 α-酮酸可以作为起始原料；在这个例子中，α-酮异戊酸任意地被选作为BCKDC的基质。

注意：步骤1和2在E₁区域发生。

步骤1: α-酮异戊酸结合TPP，然后进行脱羧反应(decarboxylated)，适当的箭头推动机构示于图3。

步骤2：将2-甲基丙醇-TPP(2-methylpropanol-TPP)被氧化形成乙酰基(acetyl group)而被同时转移到E2中的硫辛酰辅酶。注意，TPP被再生。适当的箭头推动机构示于图4。

注：酰化硫辛酰臂(acylated lipoyl arm)现在离开E₁，并荡到E₂的活性区位，在此处发生第3步骤。

步骤3：酰基(Acyl group)转移到辅酶A(CoA)。适当的箭头推动机构示于图5。

注：被还原硫辛酰臂现在荡到在E₃的活性区位，此处步骤4和5发生。

步骤4：将硫辛酰区域被FAD辅酶氧化，如图所示于图6。

步骤5： FADH₂再氧化成FAD，产生NADH：NADH::FADH₂ + NAD⁺ --> FAD + NADH + H⁺

疾病相关

缺乏任何这种复酶复合物以或复合物的抑制，会使支链氨基酸和它们有害衍生物在体内积聚。这些积累会产生有甜味的排泄物（如耳垢和尿液），及病理学常称为枫糖尿症。

在原发性胆汁性肝硬化中，[一种急性肝功能衰竭(acute liver failure)]，这种酶是自身抗原(autoantigen)，这些抗体(antibodies)会辨识氧化的蛋白质，导致炎症免疫反应，有些发炎反应可由麸质过敏解释。 其他粒线体自身抗原，可由抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibodies)所辨识的抗原,包括丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase)和支链酮戊二酸脱氢酶(oxoglutarate dehydrogenase)。

外部连结

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Maple Syrup Urine Disease
• [1]

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