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[[血友病乙]](hemophilia B，HB)是一种[[遗传性疾病]]，[[遗传]]方式和[[出血]]<font>表现与[[血友病甲]]相似，其发病机制为缺乏因子Ⅸ。==血友病乙的病因==(一)发病原因 FⅨ的缺陷和分子结构异常是[[血友病乙]]的根本[[病理]]生理改变。 1.FⅨ的结构和功能 成熟人类FⅨ是由415个[[氨基酸残基]]组成的[[单链]][[糖蛋白]](牛FⅨ为416个[[氨基酸]])，[[分子量]]为55000，其中约20%为糖类，在[[肝细胞]]内合成。在FⅨ修饰分泌过程中，释放28个氨基酸的[[信号肽]]和18个氨基酸的[[前肽]]。FⅨ是[[维生素K]]依赖因子之一，与其他维生素K依赖因子比较，其氨基酸顺序和功能区结构存在惊人的相似性。从N-末端开始，FⅨ由4个功能区，即r-[[羧基谷氨酸]]区(G1a区)、[[表皮生长因子]]样区(EGF区)、激活肽区和[[催化]]区。 Gla区内有12个[[谷氨酸]][[残基]]，在维生素K存在的情况下，经[[羧化酶]]作用成为r-羧基谷氨酸，FⅨ与钙离子连接并通过钙桥与[[磷脂]]表面的连接功能与此有关。 EGF，区包括EGF1和EGF2，近来认为EGF1在激活FX时起着重要作用，激活肽区含35个氨基酸残基，即[[丙氨酸]]146-[[精氨酸]]180肽段。在FⅪa或FⅦa和组织因子[[复合物]]作用下，FⅨ在精氨酸145-丙氨酸146肽键和精氨酸180-[[缬氨酸]]181肽键2个[[位点]]先后裂解，释放上述35个氨基酸的酸性肽段。FXa也能裂解这2个位点。生成的活性FⅨ称为FⅨaβ，形成N-末端的[[酪氨酸]]1-精氨酸145[[轻链]]和C-末端的缬氨酸181-[[苏氨酸]]415[[重链]]，轻链和重链在[[半胱氨酸]]132-半胱氨酸289处以[[二硫键]]相连接。 FⅨ存在另一条非[[生理]]性的激活途径，Russell[[蛇毒]][[蛋白]]仅裂解上述第2个位点，不释放肽段，也有[[生物]]活性，称为FⅨαβ。因而第二个位点的裂解是FⅨ激活必不可少的，仅第1个位点裂解无生物活性。催化区相当于FⅨa的重链，具有典型[[丝氨酸蛋白酶]]拥有的催化[[三联体]]，在FⅨ的位点为[[组氨酸]]221、[[天门冬氨酸]]269和[[丝氨酸]]365。激活的因子Ⅸ(FⅨα)在[[辅因子]]FⅧa，钙离子和磷脂存在时激活FX。 2.FⅨ[[基因]]和[[基因缺陷]] FⅨ基因位于X染色体长臂末端(Xq27)，基因长34kb，包括8个[[外显子]]和7个[[内含子]]，其mRNA长2.8kb。血友病乙的基因缺陷已有许多报道，包括[[点突变]]、框架移位、缺失、插入和其他导致FⅨ[[蛋白质]]结构和功能改变的异常。已有400多种基因缺陷导致血友病乙，分布于FⅨ的各功能区。约30%以上的[[突变]]发生在CPG[[二核苷酸]]序列，包括C→T、G→A转换，常影响精氨酸残基产生[[功能障碍]]的[[分子]]，也可以产生终止密码而形成无意突变，特别有兴趣的是发生在5′[[启动子]]区导致FⅨ Leiden的突变，其[[表型]][[血友病]]在出生时或儿童早期FⅨ：C和FⅨ：Ag均很低，但在青春后期逐渐上升到60%以上。目前认为一些启动子区的突变，破坏了[[转录因子]]的连接，导致FⅨ基因[[转录]]降低，青春期后[[雄性激素]]能克服转录缺陷并维持FⅨ一定的水平。血友病乙Bm特点为[[兔脑]][[凝血活酶]]的[[凝血酶原]]试验(Prr)正常而[[牛脑]]凝血活酶的胛延长，这是由于[[错义突变]]影响了FⅨ蛋白质中位于180、181和182的氨基酸残基以及接近活性位点区的几个残基，产生了具有与牛脑凝血活酶异常反应的FⅨBm[[变异]]型。 (二)发病机制 1.[[抗因子]]Ⅸ[[抗体]] 因子Ⅸ基因的完全丧失引起严重的[[抗原]]阴性的血友病乙，可能引起因子Ⅸ替代治疗产生抗因子Ⅸ抗体引起。但难以单用因子Ⅸ基因的完全丧失来解释抗体的产生，因并非所有这样的患者都产生此类反应，且某些有抗因子Ⅸ抗体者并不表现全部基因丧失，如一例[[血浆]]含抗因子Ⅸ抗体，基因测定仍然阳性。因此可认为因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治疗抗体形成的惟一因素。有关机制有待进一步阐明。 2.[[交叉反应]]物(CRM) 近1/3的血友病乙患者表现为交叉反应物质阳性(CRM )。此类患者因子Ⅸ抗体水平正常，而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低，因存在功能低下或无功能的因子Ⅸ分子。其机制乃突变影响了[[转译]]后蛋白质加工、γ-[[羧基化]]、[[脂质]]结合、[[酶原]]的[[活化]]及对[[底物]]的识别以及酶的活性。另有一类CRM 患者，用人脑提取物作血浆一期法[[凝血酶原时间]]正常，而用牛脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间延长，称这些血友病患者为BM型(M是第1例患者的姓氏字母)。发生机制可能是突变导致因子Ⅸ分子结构异常而对因子Ⅸ作用发生[[竞争性抑制]]。 3.[[基因突变]] 迄今已发现的产生血友病乙的点突变有378种(包括错义突变和[[无义突变]])。有几组报道强调CPG双[[核苷酸序列]]是[[突变热点]]。CPG序列由6个精氨酸[[生殖]][[基因型]]中之四个所组成。它是自发性点突变的重要原因。迄今发现的CPG双[[核苷酸]]编码了20种因子Ⅸ序列，其[[突变率]]为原来预期的转移率的150倍。一组51例单一[[碱基对]]替换的报道中，有27例系CPG双核苷酸。上述精氨酸基因型之表型位于因子Ⅸ蛋白之表面，有稳定蛋白质结构的作用。精氨酸突变为另外的氨基酸，或精氨酸显著减少，都会影响蛋白质功能，导致因子Ⅸ活性下降。 4.基因缺失 因子Ⅸ西雅图-1发生基因中外显子5和6的内源性丢失，导致因子Ⅸ蛋白被剪切的为相对分子质量3.6万，从尿中排除。因子Ⅸ Yemen和因子ⅨTubingen均有基因外显子1～3的缺失，引起不同程度的5′端序列的丢失。因子Ⅸ Hanover缺失外显子4和5，因子Ⅸ Strasboarg存在一个包括外显子4在内的2.8kb的缺失，即无法编码各EGF样区域。因子Ⅸ正常抗原有30%仍可出现重度血友病乙的表现型。因子Ⅸ Seattle-2发生了1769位的[[腺嘌呤核苷]]酸的缺失，此缺失发生在[[移码]]处以致使翻译的[[阅读框]]架发生改变，使缺失及其以后的部分不被翻译，产生无活性的蛋白。所发生在外显子6和3连接处的突变则使转录的mRNA连接不当，翻译无法进行，则无因子Ⅸ抗原产生，某些错义突变也导致因子Ⅸ活性降低，如因子Ⅸ London-8(cys 336→Arg)。 5.基因插入 基因插入亦可引起血友病乙，如血友病乙 Elsalvador即于外显子4附近插入了1个kb的片段，致使因子Ⅸ活性只有正常的1%，抗原6%。内含子6处发生的2kb片段的插入和1kb片段的丢失形成的突变称血友病乙 Sydney，外周血中完全无因子Ⅸ抗原。==血友病乙的症状==[[血友病乙]]的临床<font>表现与[[血友病甲]]相似，主要为[[出血]]和出血引起的[[并发症]]以及替代治疗引起的并发症。临床表现。以及替代治疗引起的并发症。临床<font>表现不能与血友病甲鉴别。[[出血倾向]]的严重性与FⅨ:C水平相关。反复[[关节]]出血导致慢性[[血友病]]性关节病变和[[血肿形成]]，是其特征性的出血临床<font>表现。[[创伤]]后出血、拔牙出血和手术后出血常见，并较严重，需要替代治疗才能[[止血]]。血友病乙的出血与创伤有关，“自发性出血”时也有创伤，只是创伤轻微不易引起注意。