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发否病
,== 概述==
[[发否病]]（infection mononucleosis）是由Epstein Barr（EB）[[病毒]][[感染]]所致的急性的单核-巨噬[[细胞系]]统增生性疾病，病程常具自限性。1964年首先由Epstein Barr等从[[淋巴瘤]][[组织]]中[[分离]]出类似[[疱疹病毒]]颗粒而命名。本病是一种以[[乏力]]、[[头痛]]、[[发热]]、[[咽炎]]、[[淋巴结]]肿大，非典型性[[淋巴细胞]]增多，异嗜性[[抗体]]及轻度一过性肝炎为特征的[[综合征]]。常[[发生]]于[[儿童]]及青少年。
发否病临床上表现为不规则发热、淋巴结肿大、[[咽痛]]、周围[[血液]][[单核细胞]]显著增多，并出现异常淋巴细胞、[[嗜异性凝集试验]]阳性，[[血清]]中可测得抗[[EB病毒]]的抗体等。在青年与成年发生的EB病毒[[原发性]]感染者，约有半数表现为发否病。非洲儿童的Burkittis淋巴瘤（BL和[[鼻咽癌]]仅发生在曾感染过EB病毒的[[患者]]，且在BL和鼻咽癌的[[肿瘤]][[细胞]]中均带有EB病毒的[[DNA]]以及病毒决定的核[[抗原]]，故认为EB病毒可能是BL和鼻咽癌的重要致[[病因]]素。
== 疾病名称==
发否病
== 英文名称==
infectious mononucleosis
== 发否病的别名==
[[传染性单核细胞增多]]；acute benign lymphoblastosis；acute lymphadenosis；febris glandularis；lymphatic reaction；mononucleosis infectiosa；Pfeiffer's disease；Turck's syndrome；传染性单核细胞增多症；[[发否氏病]]；[[急性良性成淋巴细胞增多症]]；[[急性淋巴组织增生]]；[[特克综合征]]
== 分类==
[[皮肤]]科 > [[病毒性皮肤病]] > 疱疹病毒[[性皮]]肤病
感染内科 > 病毒性感染
血液科 > [[白细胞]]疾病
== ICD号==
B27
== 流行病学==
发否病在欧美、澳大利亚、日本及其他地区均[[有过]]流行，国内于1954年10月在上海地区发现一次流行，以后有不少本病病例[[分析]]的报道。根据血清学调查，[[EBV]]感染非常普遍，英国研究者指出30%～40% 5岁儿童已受感染。在日本，80% 3岁儿童EBV抗体阳性。在卫生状况落后的热带国家，全部10岁以前儿童发生EBV[[免疫]]而未发展成具有典型临床表现的传单。在一些发达国家，典型的传单发生在青年成人，最高发生率是17～25岁，30岁以后少见，40岁以后罕见，但也有报道，6岁以下多呈不[[显性感染]]。男女之发病为3∶2，也有报道无差别。病毒携带者和病人是本病的[[传染源]]。EBV常见感染方式是通过患者[[唾液]]与未免疫个体的口咽上皮直接接触感染，飞沫[[传播]]虽有可能，但并不重要。[[婴儿]]通常由已感染的母亲[[咀嚼]]的食物、青少年多由于接吻时唾液传播。全年均有发病，似以晚秋初冬为多。一次得病后可获较持久的免疫力。
== 病因==
1920年[[病理学]]家Sprunt和Evans首次描述了IM的临床特征，1932年Paul和Bunnell在IM患者的血清中发现了一种可使绵羊[[红细胞]]发生凝集的[[嗜异]]性抗体，1964年Epstein，Achong和Barr从非洲[[Burkitt淋巴瘤]]患者培养的原始淋巴细胞中发现[[DNA病毒]]，后发现该病毒也可存在于其他疾病，故称为EB病毒（Epsteinbarr virus，EBV）。EB病毒属[[疱疹病毒科]]，又称人疱疹病毒4型（HHV-4），为双链DNA病毒，完整的病毒颗粒由类核（nucleoid）、膜壳（capsid）、壳微粒（capsomere）、包膜（envelope）所组成。类核含有病毒DNA；膜壳是二十面体立体对称外形由管状蛋白亚单位组成；包膜从[[宿主]][[细胞膜]]衍生而来，分三层，表面有放射状棘突（图1）。
EB病毒对[[生长]]要求极为特殊，仅在非洲淋巴瘤细胞、发否病患者血液、[[白血病]]细胞和健康人脑细胞等培养中繁殖，因此病毒分离困难。但EB病毒能使抗体阴性者淋巴细胞或[[胎儿]][[淋巴]][[器官]]中的淋巴细胞转化为母细胞系，其中含有病毒颗粒，故[[脐血]]淋巴[[转换]]试验可用以[[检查]]EB病毒。此外，应用细胞DNA和3H标记的病毒DNA杂交试验或以细胞的DNA和EB病毒的RNA杂交试验，可以发现EB病毒[[基因]]能[[整合]]于宿主细胞的基因组内。当用缺乏[[精氨酸]]的培养液或培养液内加溴脱氧尿[[核苷]]时，可增加病毒基因的表达幅度。
电镜下EB病毒的[[形态]][[结构]]与疱疹病毒组的其他病毒[[相似]]，但[[抗原性]]不同。EB病毒为DNA病毒，完整的病毒颗粒由类核、膜壳、壳微粒、包膜所组成。类核含有病毒DNA；膜壳是20面体立体对称外形由管状蛋白亚单位组成；包膜从宿主细胞膜衔生而来。EB病对生长要求极为特殊，仅在非洲淋巴瘤细胞、传单患者血液、白血病细胞和健康人脑细胞等培养中繁殖，因此病毒分离困难。
EB病毒有六种抗原成分，如病毒壳体抗原（viral capsid antigen，VCA）、膜抗原（membrane antigen，MA）、早期抗原（early antigen，EA，可再分为弥散成分D和局限成分R）、[[补体]]结合抗原（即可溶性抗原S）、EB病毒核抗原（nuclear antigen，[[NA]]）、淋巴细胞[[检测]]的膜抗原（lymphocyte detected membrane antigen，LYDMA），前五种均能产生各自相应的抗体；LYDMA则尚未测出相应的抗体。
== 发病机制==
发否病发病原理尚未完全阐明。病毒进入[[口腔]]先在咽部、涎腺的上皮细胞内进行[[复制]]，继而侵入血[[循环]]而致病毒血症，并进一步累及[[淋巴系统]]的各组织和脏器。因[[B细胞]]表面具EB病毒的[[受体]]（CD21），故先受累，急性期时每100个[[B淋巴细胞]]就有1个感染病毒，恢复期时这[[一数]]字则降至1/100万。有资料显示[[记忆]]B淋巴细胞尚可长期携带病毒，可能与病毒的潜伏感染有关。病毒侵入B细胞后导致其抗原性改变，继而引起[[T细胞]]的强烈[[反应]]，后者可直接对抗被[[EB病毒感染]]的B细胞。外周血中的异常淋巴细胞主要是T细胞。 CD4 T细胞下降，CD8 T细胞增加。
在感染的[[控制]]中，细胞介导免疫可能较[[体液]]免疫发挥了更重要的[[作用]]。在疾病早期，[[NK细胞]]、非特异的细胞毒T细胞（CTL）对控制EB病毒感染的B淋巴细胞增生播撒十分重要；疾病[[后期]]，[[HLA]]限制的CTL可以[[特异性]]的破[[坏病]]毒感染的细胞。
== 病理改变==
对发否病的病理变化尚了解不多。其基本的病毒特征是淋巴组织的良性增生。淋巴结肿大但并不化脓，肝、脾、[[心肌]]、肾、[[肾上腺]]、肺、[[中枢神经系统]]均可受累，主要为异常的多形性淋巴细胞侵润。
== 发否病的临床表现==
[[潜伏期]]2～5周，儿童约10天。起病急、缓不一，大多数人先出现乏力、头痛、发热、咽炎及淋巴结肿大等前驱[[症状]]并持续一至数周，[[体温]]可达39～40℃，持续5～10天或更长。发病后出现[[咽峡炎]]，特点为弥漫性膜性[[扁桃体炎]]，[[硬腭]]及[[软腭]]出现多数小[[出血]]点，伴[[吞咽困难]]。出现全身性淋巴结肿大，以颈、[[腋下]]、腹股沟部多见，多在热退后几周[[内消]]退，但有持续数月，甚至数年的情况。一半患者有中度肝脾肿大。大约10%～15%病人在发病后4～6天出现[[斑疹]]、斑[[丘疹]]，也有[[麻疹]]样、猩红样红斑，以躯干、上肢前臂、[[小腿]]多见，也可发生于面部，皮疹多在几天内消退，不留痕迹。青少年以外的人群，原发性EBV感染并不经常造成完全性感染性单核细胞增多症。在儿童中，原发性EBV感染引起的发热及咽炎在临床上难以与其他病毒、支原体、[[链球菌]]引起的[[上呼吸道感染]]区别。在任何年龄段，脑炎、[[神经]]炎、[[肺炎]]、肝炎、[[心肌炎]]、[[溶血性贫血]]、[[血小板]]减少症都可能是重要的临床表现。非典型性淋巴细胞增多或异嗜性抗体可不突出或缺如。
发热
除极轻型病例外，均有发热，体温自38.5～40℃不等，可呈弛张、不规则或稽留型，热程自数日至数周。病程早期可有相对[[缓脉]]。 淋巴结肿大
60%的患者有浅表淋巴结肿大。全身淋巴结皆可被累及，以颈淋巴结最为常见，腋下、腹股沟次之，[[胸廓]]、纵隔、[[肠系膜]]淋巴结偶亦可累及。直径1～4cm，呈中等[[硬度]]，分散而不粘连，无明显压痛，不化脓，两侧不对称。肿大淋巴结[[消退]]余缓，通常在3周之内，偶可持续较长的时间。 咽峡炎
约半数患者有咽、[[悬雍垂]]、[[扁桃体]]等[[充血]]、[[水肿]]或肿大，少数有[[溃疡]]或假膜形成。患者每有咽痛，腭部可见小出血点，[[齿龈]]也可肿胀，并有溃疡。喉及[[气管]]阻塞罕见。 肝脾肿大
约10%病例有[[肝肿大]]，肝[[功能]]异常者可达2/3，约5%～15%出现[[黄疸]]。几乎所有病例均有脾肿大，大多仅在肋缘下2～3cm，偶可发生[[脾破裂]]。 皮疹
约10%的病例出现皮疹，呈多形性，有斑丘疹、[[猩红热]]样皮疹、[[结节性红斑]]、[[荨麻疹]]等，偶呈出血性。多见于躯干部，较少波及肢体，常在起病后1～2周内出现，3～7天消退，不留痕迹，未见脱屑。[[比较]]典型者为粘膜疹，表现为多发性[[针尖]]样瘀点，见于软、硬腭的交界处。 神经系统症状
[[神经系统]]极少被累及，表现为急性[[无菌]]性[[脑膜炎]]、[[脑膜]]脑炎、[[脑干]]脑炎、周围神经炎等，临床上可出现相应的症状。[[脑脊液]]中可有中等度[[蛋白质]]和淋巴细胞增多，并可见异常淋巴细胞。预后大多良好，病情重危者[[痊愈]]后也多不留后遗症。
本病的病程自数日至6个月不等，但多数为1～3周，偶有复发，复发时病程较短，病情也轻。少数病例的病程可迁延数月，甚至数年之久，称之为慢性[[活动]]性EB病毒感染。
== 发否病的并发症==
约30%患者可并发咽峡部[[溶血]]性链球菌感染。[[急性肾炎]]的发生率可高达13%，临床表现似一般[[肾炎]]。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的10～21天内。约6%的患者并发心肌炎。 神经系统
神经系统并发症是早期发否病死亡的首要因素。被波及时主要表现为急性脑膜炎、神经根炎、脑干脑炎等，其发生率约1%，通常发生于起病后1～3周；临床表现为头痛、[[眩晕]]、[[失眠]]、[[惊厥]]、[[昏迷]]、[[偏瘫]]、[[脑膜刺激征]]等。偶可出现急性[[小脑]]综合征、横贯性[[脊髓炎]]，表现为言语不清、[[眼球震颤]]、步态蹒跚、[[共济失调]]、[[截瘫]]等。出现神经系统并发症的虽病情较重，但大多数患者可完全恢复，且很少留后遗症。
发否病偶可因[[抑制]]免疫而激活潜在的[[麻疹病毒]]，导致[[亚急性硬化性全脑炎]]（SSPE）。
呼吸系统
约占5%，主要为[[肺门]]淋巴结肿大和肺部出现斑点状阴影，少数伴[[胸腔积液]]。患者可出现[[干咳]]，[[抗菌]][[药物]]治疗无效，病理变化与其他[[病毒性肺炎]]相似，一般在1～4周内自行消退。 心血管系统
并发心肌炎时[[心电图]]示T倒置、低平及P-R间闭期延长，并可致[[猝死]]，尸检发现心肌[[纤维]]呈严重[[坏死]]性[[炎症]]改变。 肾
可累及肾实质与间质，急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎，主要表现为迅速出现的水肿、尿中出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性[[尿素氮]]、肌[[酸酐]]升高，但[[急性肾功能衰竭]]罕见，[[肾脏]]病变一般可逆，预后良好。 腮腺肿大
多见于病程1周左右，为双[[侧性]]，伴中度压痛，不化脓，约1周消退。其他并发症尚有胃[[肠道]]出血、[[心包炎]]、溶血性贫血、[[粒细胞缺乏症]]、血小板减少症、继发感染、脾破裂等。 其他
约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的10～21天内。约6%的患者并发心肌炎。
== 实验室检查==
血象
白细胞总数高低不一。病初起时可以正常，发病后 10～12[[天白]]细胞总数常有升高，高者可达60×109/L ，第3周恢复正常。
在发病的第1～21[[天可]]出现异常淋巴细胞，其占外周血有核细胞数的比例可达 10%～30% ，在10%以上或绝对值大于1×l09/L 时具有重要意义。
异常淋巴细胞依其细胞形态可分为泡沫型、不规则型、幼稚型等三型（图2），尤以前两者多见。这种异常细胞可能起源于 T 细胞，亦可见于其他病毒性疾病，如[[病毒性肝炎]]、[[流行性出血热]]、[[水痘]]、[[腮腺]]炎等，但其百分率一般低于10%。
近来的研究显示，急性发否病的患者外周血涂片可出现凋亡的淋巴细胞，采用流式细胞仪对一组27名发否病患者的外周血的检测发现其中24人出现淋巴细胞凋亡（88.9%） ，而对照组这一比例仅为 3.75%。因此，外周血中出现凋亡的淋巴细胞可能是诊断发否病的有力证据。
[[血小板计数]]可减少，约半数患者的血小板计数在 140×109/L 以下，但罕有引起[[紫癜]]者。极个别患者尚有粒细胞缺乏或淋巴细胞减少，大多见于病程的第 1 个月内。可能与异常免疫反应有关。[[嗜酸性粒细胞]]在整个病程中并不消失，在恢复期常见增多。
骨髓象
缺乏诊断意义，但可除外其他疾病如[[血液病]]等。[[骨髓]]中可见[[中性粒细胞]]核左移，[[网状细胞]]可能增生。并可有异常淋巴细胞出现，但此现象亦有可能为外周血液稀释所致。在骨髓偶可发现肉芽肿病变。 嗜异性凝集试验
嗜异性凝集试验由 Paul- Bunnell 嗜异性凝集试验的阳性率达 80%～90%，其原理是患者血清中常含有属于[[IgM]] 的嗜异性抗体（heterophile antibody） ，可和绵羊红细胞或马红细胞凝集。抗体在体内持续的时间平均为 2～5个月。较晚出现嗜异性抗体者常常恢复较慢。约10%病例嗜异性凝集试验始终阴性，大多属轻型，尤以儿童患者为多，但[[EB病毒抗体]]测定均呈阳性。
正常人、[[血清病]]患者以及少数患[[淋巴网状细胞瘤]]、[[单核细胞白血病]]、[[结核]]病等患者，其嗜异性凝集试验也可呈阳性结果（除血清病外，抗体[[效价]]均较低），但可用豚[[鼠肾]]和牛红细胞[[吸收]]试验加以鉴别。正常人和上述各种患者（血清病患者除外），血中嗜异性抗体可被豚鼠肾完全吸收或被牛红细胞部分吸收，而本病患者血中嗜异性抗体可被豚鼠肾部分吸收和牛红细胞完全吸收，而血清病患者血中抗体可被两者完全吸收（表1）。
嗜异性凝集试验[[方法]]简便，适用于临床常规检查。其效价从1∶50～1∶224均具有临床价值，一般认为其效价在1∶80以上具诊断价值。若每周测定嗜异性抗体，其效价上升4倍以上，则意义更大。采用马红细胞代替绵羊红细胞，或用[[番木瓜]][[蛋白酶]]处理的绵羊红细胞代替豚鼠肾来吸收血清，可以提高本试验的[[敏感]]性和特异性。近年来采用玻片凝集法，用马红细胞代替绵羊红细胞，出结果较试管法快，也较灵敏。 EB病毒抗体测定
[[人体]]受EB病毒感染后，可以产生壳体抗体、抗膜抗体、早期抗体、中和抗体、补体结合抗体、病毒[[相关]]核抗体等，各种抗体出现的时间与意义详见表2。
[[IgG]]型VCA在病程早期即见升高，且长期存在，而滴度亦无显著变化，故此指标虽有利于[[流行病学]]调查，但临床诊断价值不大。一般而言，滴度在1∶160以上提示可能存在新近感染。这一抗体和嗜异性抗体间无平行关系，其效价和病情及血象间也无明确联系。如能测定特异性IgM VCA则更有利于诊断，此抗体出现早，仅存在4～8周，对现症感染以及嗜异性抗体阴性的患者的诊断颇具价值。
EB病毒的分离
自患者口咽冲[[洗液]]及[[血淋]]巴细胞中可培养到EB病毒，但由于正常人和其他疾病患者亦可分离出病毒，故诊断意义不大。 其他
应用牛红细胞[[溶血试验]]测定血清中溶血素的效价，如滴度在1∶400以上对诊断本病有相当价值。在本病急性期尚可测得多种[[自身抗体]]，约70%的患者有抗I冷凝集素，一般可持续6周左右，大多数患者还可出现[[类风湿因子]]和[[抗核抗体]]阳性。
表11-15 各种EB病毒抗体的出现时间及其评价
此外，半数以上患者可出现[[丙氨酸]][[转氨酶]]（ALT）的异常，一般于病程第1周即见升高，第2周达高峰，5周内可降至正常。有神经系统症状的尚可出现脑脊液改变，主要表现为细胞数的增多（每微升数十至数百个），以淋巴细胞为主，也可发现异常淋巴细胞，糖和[[氯化]]物变化不大，蛋白可略升高。
== 辅助检查==
根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、[[B超]]、[[X线]]、[[CT]]等检查。
== 诊断==
由于本病的临床表现有时变化多端，所以必须提高对本病的警惕以防漏诊或[[误诊]]。
发否病一般根据急性起病、发热、咽峡炎、淋巴结肿大，外周血[[异型淋巴细胞]]增多（＞10%），嗜异性凝集试验阳性即可诊断。EBV特异性血清学检查，如：EBV的IgM抗体阳性，或动态观察IgG抗体滴度明显上升可确诊为EBV引起的IM。
发热伴淋巴结肿大，及肝脾肿大的疾病十分常见，但同时有明显咽峡炎，尤其是渗出性扁桃体炎者少见。因此，重视临床[[体格检查]]，仔细观察咽部，发现咽峡炎明显者应高度怀疑IM。伴多脏器损害的IM，其临床表现更为复杂，诊断难度更大。此时如咽峡炎突出，则可为IM提供重要的诊断线索。
外周血出现异型淋巴细胞，有助于IM的诊断，但并非特异，必须考虑到其他有关病毒感染，以及[[原虫]]感染的可能；血清HA的检出，尤其是[[短期]]内效价明显升高者，对IM具相对的特异性，是诊断的重要手段之一；各种EBV抗体的检测对困难病例有鉴别价值，其中VCAIgM的检出意义最大，VCAIgG效价在短期[[内明]]显上升也很有价值。如同时检测引起IM血象改变的其他病毒的抗体或抗原，则更有助于病原学诊断。
== 鉴别诊断==
应与[[巨细胞病毒感染]]、[[弓形体病]]、白血病、淋巴瘤相鉴别。[[巨细胞病毒病]]的临床表现酷似本病，该病肝、脾肿大是由于病毒对[[靶器官]]细胞的作用所致，发否病则与淋巴细胞增殖有关。巨细胞病毒病中咽痛和颈淋巴结肿大较少见，血清中无嗜异性凝集素及EB病毒抗体，确诊有赖于病毒分离及特异性抗体测定。本病也需与急性淋巴细胞性白血病相鉴别，骨髓[[细胞学]]检查有确诊价值。儿童中本病尚需与急性感染性淋巴细胞增多症鉴别，后者多见于[[幼儿]]，大多有上呼吸道症状，淋巴结肿大少见，无脾肿大；白细胞总数增多，主要为[[成熟]]淋巴细胞，异常血象可维持4～5周；嗜异性凝集试验阴性，血清中无EB病毒抗体出现。此外本病尚应与[[甲型病毒性肝炎]]和链球菌所致的渗出性扁桃体炎鉴别。
== 发否病的治疗==
发否病的治疗为对症性，疾[[病大]]多能[[自愈]]。急性期特别是并发肝炎时应卧床休息，如出现黄疸可按病毒性肝炎处理原则治疗。[[抗生素]]对本病无效，仅在咽部、扁桃体继发[[细菌]]感染时可加选用，一般以采用[[青霉素]]为妥，疗程7～10天。若给予[[氨苄西林]]，约95%患者可出现皮疹，通常在给药后1周或停药后发生，可能与本病的免疫异常有关，故氨苄西林在本病中不宜使用。有认为[[甲硝唑]]及[[克林霉素]]对本病咽峡炎症可能有助，提示合并[[厌氧菌]]感菌感染的可能，但克林霉素亦可导致皮疹。
[[肾上腺皮质激素]]对咽部及[[喉头]]有严重病变或水肿者[[有应]]用指征，可使炎症迅速消退，及时应用尚可避免[[气管切开]]。[[激素]]也可应用于有中枢神经系统并发症、[[血小板减少性紫癜]]、溶血性贫血、心肌炎、心包炎等。
对脾肿大的患者应限制其活动，随时警惕脾破裂发生的可能。一旦怀疑，应及时确诊，迅速补充血容量，[[输血]]和进行脾切除，常可使患者获救。
[[阿昔洛韦]]及其[[衍生物]]在体外试验中有拮抗EB病毒的作用，但此类药物不必常规地应用于一般的发否病患者，唯有伴口腔毛状黏膜[[白斑病]]的[[艾滋病]]患者以及有充分证据说明是慢性进行性EB病毒感染者可考虑应用此类制剂。[[干扰素]]的疗效不明了。
== 预后==
发否病预后大多良好。病程一般为1～2周，但可有复发。部分患者低热、淋巴结肿大、乏力、病后软弱可持续数周或数月。极个别者病程迁延达数年之久。本病病死率为1%～2%，因脾破裂、脑膜炎、心肌炎等所致。有[[先天性免疫]]缺陷者感染本病后，病情可迅速恶化而死亡。
发否病与单核巨噬细胞系统恶性病变是两种迥然不同的疾病。虽EB病毒亦可见于淋巴瘤患者，但本病不会转化为淋巴瘤。
== 发否病的预防==
发否病尚无有效的预防措施。有主张急性期应呼吸道[[隔离]]，其呼吸道分泌物宜用[[含氯石灰]]、氯胺或煮沸[[消毒]]，但也有认为隔离患者并无必要。患者恢复[[后病]]毒血症可能长达数月，故如为献血者，其献血期限至少必须延至发病后6个月。
发否病尚无可靠的预防性[[疫苗]]。减毒活疫苗的研制因EB病毒可能的[[致癌作用]]而受到限制，近年来在探索化学疫苗的研究上已有进展，但离实际应用尚有待时日。
== 相关药品==
精氨酸、氧、[[尿素]]、青霉素、氨苄西林、甲硝唑、克林霉素、阿昔洛韦、干扰素
== 相关检查==
精氨酸、尿素氮、血小板计数、嗜异性凝集试验、EB病毒抗体、类风湿因子、丙氨酸、干扰素
== 百科帮你涨知识 ==
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[[发否病]]（infection mononucleosis）是由Epstein Barr（EB）[[病毒]][[感染]]所致的急性的单核-巨噬[[细胞系]]统增生性疾病，病程常具自限性。1964年首先由Epstein Barr等从[[淋巴瘤]][[组织]]中[[分离]]出类似[[疱疹病毒]]颗粒而命名。本病是一种以[[乏力]]、[[头痛]]、[[发热]]、[[咽炎]]、[[淋巴结]]肿大，非典型性[[淋巴细胞]]增多，异嗜性[[抗体]]及轻度一过性肝炎为特征的[[综合征]]。常[[发生]]于[[儿童]]及青少年。
发否病临床上表现为不规则发热、淋巴结肿大、[[咽痛]]、周围[[血液]][[单核细胞]]显著增多，并出现异常淋巴细胞、[[嗜异性凝集试验]]阳性，[[血清]]中可测得抗[[EB病毒]]的抗体等。在青年与成年发生的EB病毒[[原发性]]感染者，约有半数表现为发否病。非洲儿童的Burkittis淋巴瘤（BL和[[鼻咽癌]]仅发生在曾感染过EB病毒的[[患者]]，且在BL和鼻咽癌的[[肿瘤]][[细胞]]中均带有EB病毒的[[DNA]]以及病毒决定的核[[抗原]]，故认为EB病毒可能是BL和鼻咽癌的重要致[[病因]]素。
== 疾病名称==
发否病
== 英文名称==
infectious mononucleosis
== 发否病的别名==
[[传染性单核细胞增多]]；acute benign lymphoblastosis；acute lymphadenosis；febris glandularis；lymphatic reaction；mononucleosis infectiosa；Pfeiffer's disease；Turck's syndrome；传染性单核细胞增多症；[[发否氏病]]；[[急性良性成淋巴细胞增多症]]；[[急性淋巴组织增生]]；[[特克综合征]]
== 分类==
[[皮肤]]科 > [[病毒性皮肤病]] > 疱疹病毒[[性皮]]肤病
感染内科 > 病毒性感染
血液科 > [[白细胞]]疾病
== ICD号==
B27
== 流行病学==
发否病在欧美、澳大利亚、日本及其他地区均[[有过]]流行，国内于1954年10月在上海地区发现一次流行，以后有不少本病病例[[分析]]的报道。根据血清学调查，[[EBV]]感染非常普遍，英国研究者指出30%～40% 5岁儿童已受感染。在日本，80% 3岁儿童EBV抗体阳性。在卫生状况落后的热带国家，全部10岁以前儿童发生EBV[[免疫]]而未发展成具有典型临床表现的传单。在一些发达国家，典型的传单发生在青年成人，最高发生率是17～25岁，30岁以后少见，40岁以后罕见，但也有报道，6岁以下多呈不[[显性感染]]。男女之发病为3∶2，也有报道无差别。病毒携带者和病人是本病的[[传染源]]。EBV常见感染方式是通过患者[[唾液]]与未免疫个体的口咽上皮直接接触感染，飞沫[[传播]]虽有可能，但并不重要。[[婴儿]]通常由已感染的母亲[[咀嚼]]的食物、青少年多由于接吻时唾液传播。全年均有发病，似以晚秋初冬为多。一次得病后可获较持久的免疫力。
== 病因==
1920年[[病理学]]家Sprunt和Evans首次描述了IM的临床特征，1932年Paul和Bunnell在IM患者的血清中发现了一种可使绵羊[[红细胞]]发生凝集的[[嗜异]]性抗体，1964年Epstein，Achong和Barr从非洲[[Burkitt淋巴瘤]]患者培养的原始淋巴细胞中发现[[DNA病毒]]，后发现该病毒也可存在于其他疾病，故称为EB病毒（Epsteinbarr virus，EBV）。EB病毒属[[疱疹病毒科]]，又称人疱疹病毒4型（HHV-4），为双链DNA病毒，完整的病毒颗粒由类核（nucleoid）、膜壳（capsid）、壳微粒（capsomere）、包膜（envelope）所组成。类核含有病毒DNA；膜壳是二十面体立体对称外形由管状蛋白亚单位组成；包膜从[[宿主]][[细胞膜]]衍生而来，分三层，表面有放射状棘突（图1）。
EB病毒对[[生长]]要求极为特殊，仅在非洲淋巴瘤细胞、发否病患者血液、[[白血病]]细胞和健康人脑细胞等培养中繁殖，因此病毒分离困难。但EB病毒能使抗体阴性者淋巴细胞或[[胎儿]][[淋巴]][[器官]]中的淋巴细胞转化为母细胞系，其中含有病毒颗粒，故[[脐血]]淋巴[[转换]]试验可用以[[检查]]EB病毒。此外，应用细胞DNA和3H标记的病毒DNA杂交试验或以细胞的DNA和EB病毒的RNA杂交试验，可以发现EB病毒[[基因]]能[[整合]]于宿主细胞的基因组内。当用缺乏[[精氨酸]]的培养液或培养液内加溴脱氧尿[[核苷]]时，可增加病毒基因的表达幅度。
电镜下EB病毒的[[形态]][[结构]]与疱疹病毒组的其他病毒[[相似]]，但[[抗原性]]不同。EB病毒为DNA病毒，完整的病毒颗粒由类核、膜壳、壳微粒、包膜所组成。类核含有病毒DNA；膜壳是20面体立体对称外形由管状蛋白亚单位组成；包膜从宿主细胞膜衔生而来。EB病对生长要求极为特殊，仅在非洲淋巴瘤细胞、传单患者血液、白血病细胞和健康人脑细胞等培养中繁殖，因此病毒分离困难。
EB病毒有六种抗原成分，如病毒壳体抗原（viral capsid antigen，VCA）、膜抗原（membrane antigen，MA）、早期抗原（early antigen，EA，可再分为弥散成分D和局限成分R）、[[补体]]结合抗原（即可溶性抗原S）、EB病毒核抗原（nuclear antigen，[[NA]]）、淋巴细胞[[检测]]的膜抗原（lymphocyte detected membrane antigen，LYDMA），前五种均能产生各自相应的抗体；LYDMA则尚未测出相应的抗体。
== 发病机制==
发否病发病原理尚未完全阐明。病毒进入[[口腔]]先在咽部、涎腺的上皮细胞内进行[[复制]]，继而侵入血[[循环]]而致病毒血症，并进一步累及[[淋巴系统]]的各组织和脏器。因[[B细胞]]表面具EB病毒的[[受体]]（CD21），故先受累，急性期时每100个[[B淋巴细胞]]就有1个感染病毒，恢复期时这[[一数]]字则降至1/100万。有资料显示[[记忆]]B淋巴细胞尚可长期携带病毒，可能与病毒的潜伏感染有关。病毒侵入B细胞后导致其抗原性改变，继而引起[[T细胞]]的强烈[[反应]]，后者可直接对抗被[[EB病毒感染]]的B细胞。外周血中的异常淋巴细胞主要是T细胞。 CD4 T细胞下降，CD8 T细胞增加。
在感染的[[控制]]中，细胞介导免疫可能较[[体液]]免疫发挥了更重要的[[作用]]。在疾病早期，[[NK细胞]]、非特异的细胞毒T细胞（CTL）对控制EB病毒感染的B淋巴细胞增生播撒十分重要；疾病[[后期]]，[[HLA]]限制的CTL可以[[特异性]]的破[[坏病]]毒感染的细胞。
== 病理改变==
对发否病的病理变化尚了解不多。其基本的病毒特征是淋巴组织的良性增生。淋巴结肿大但并不化脓，肝、脾、[[心肌]]、肾、[[肾上腺]]、肺、[[中枢神经系统]]均可受累，主要为异常的多形性淋巴细胞侵润。
== 发否病的临床表现==
[[潜伏期]]2～5周，儿童约10天。起病急、缓不一，大多数人先出现乏力、头痛、发热、咽炎及淋巴结肿大等前驱[[症状]]并持续一至数周，[[体温]]可达39～40℃，持续5～10天或更长。发病后出现[[咽峡炎]]，特点为弥漫性膜性[[扁桃体炎]]，[[硬腭]]及[[软腭]]出现多数小[[出血]]点，伴[[吞咽困难]]。出现全身性淋巴结肿大，以颈、[[腋下]]、腹股沟部多见，多在热退后几周[[内消]]退，但有持续数月，甚至数年的情况。一半患者有中度肝脾肿大。大约10%～15%病人在发病后4～6天出现[[斑疹]]、斑[[丘疹]]，也有[[麻疹]]样、猩红样红斑，以躯干、上肢前臂、[[小腿]]多见，也可发生于面部，皮疹多在几天内消退，不留痕迹。青少年以外的人群，原发性EBV感染并不经常造成完全性感染性单核细胞增多症。在儿童中，原发性EBV感染引起的发热及咽炎在临床上难以与其他病毒、支原体、[[链球菌]]引起的[[上呼吸道感染]]区别。在任何年龄段，脑炎、[[神经]]炎、[[肺炎]]、肝炎、[[心肌炎]]、[[溶血性贫血]]、[[血小板]]减少症都可能是重要的临床表现。非典型性淋巴细胞增多或异嗜性抗体可不突出或缺如。
发热
除极轻型病例外，均有发热，体温自38.5～40℃不等，可呈弛张、不规则或稽留型，热程自数日至数周。病程早期可有相对[[缓脉]]。 淋巴结肿大
60%的患者有浅表淋巴结肿大。全身淋巴结皆可被累及，以颈淋巴结最为常见，腋下、腹股沟次之，[[胸廓]]、纵隔、[[肠系膜]]淋巴结偶亦可累及。直径1～4cm，呈中等[[硬度]]，分散而不粘连，无明显压痛，不化脓，两侧不对称。肿大淋巴结[[消退]]余缓，通常在3周之内，偶可持续较长的时间。 咽峡炎
约半数患者有咽、[[悬雍垂]]、[[扁桃体]]等[[充血]]、[[水肿]]或肿大，少数有[[溃疡]]或假膜形成。患者每有咽痛，腭部可见小出血点，[[齿龈]]也可肿胀，并有溃疡。喉及[[气管]]阻塞罕见。 肝脾肿大
约10%病例有[[肝肿大]]，肝[[功能]]异常者可达2/3，约5%～15%出现[[黄疸]]。几乎所有病例均有脾肿大，大多仅在肋缘下2～3cm，偶可发生[[脾破裂]]。 皮疹
约10%的病例出现皮疹，呈多形性，有斑丘疹、[[猩红热]]样皮疹、[[结节性红斑]]、[[荨麻疹]]等，偶呈出血性。多见于躯干部，较少波及肢体，常在起病后1～2周内出现，3～7天消退，不留痕迹，未见脱屑。[[比较]]典型者为粘膜疹，表现为多发性[[针尖]]样瘀点，见于软、硬腭的交界处。 神经系统症状
[[神经系统]]极少被累及，表现为急性[[无菌]]性[[脑膜炎]]、[[脑膜]]脑炎、[[脑干]]脑炎、周围神经炎等，临床上可出现相应的症状。[[脑脊液]]中可有中等度[[蛋白质]]和淋巴细胞增多，并可见异常淋巴细胞。预后大多良好，病情重危者[[痊愈]]后也多不留后遗症。
本病的病程自数日至6个月不等，但多数为1～3周，偶有复发，复发时病程较短，病情也轻。少数病例的病程可迁延数月，甚至数年之久，称之为慢性[[活动]]性EB病毒感染。
== 发否病的并发症==
约30%患者可并发咽峡部[[溶血]]性链球菌感染。[[急性肾炎]]的发生率可高达13%，临床表现似一般[[肾炎]]。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的10～21天内。约6%的患者并发心肌炎。 神经系统
神经系统并发症是早期发否病死亡的首要因素。被波及时主要表现为急性脑膜炎、神经根炎、脑干脑炎等，其发生率约1%，通常发生于起病后1～3周；临床表现为头痛、[[眩晕]]、[[失眠]]、[[惊厥]]、[[昏迷]]、[[偏瘫]]、[[脑膜刺激征]]等。偶可出现急性[[小脑]]综合征、横贯性[[脊髓炎]]，表现为言语不清、[[眼球震颤]]、步态蹒跚、[[共济失调]]、[[截瘫]]等。出现神经系统并发症的虽病情较重，但大多数患者可完全恢复，且很少留后遗症。
发否病偶可因[[抑制]]免疫而激活潜在的[[麻疹病毒]]，导致[[亚急性硬化性全脑炎]]（SSPE）。
呼吸系统
约占5%，主要为[[肺门]]淋巴结肿大和肺部出现斑点状阴影，少数伴[[胸腔积液]]。患者可出现[[干咳]]，[[抗菌]][[药物]]治疗无效，病理变化与其他[[病毒性肺炎]]相似，一般在1～4周内自行消退。 心血管系统
并发心肌炎时[[心电图]]示T倒置、低平及P-R间闭期延长，并可致[[猝死]]，尸检发现心肌[[纤维]]呈严重[[坏死]]性[[炎症]]改变。 肾
可累及肾实质与间质，急性肾炎的发生率可高达13%，临床表现似一般肾炎，主要表现为迅速出现的水肿、尿中出现蛋白、颗粒管型和细胞管型，尚可引起一过性[[尿素氮]]、肌[[酸酐]]升高，但[[急性肾功能衰竭]]罕见，[[肾脏]]病变一般可逆，预后良好。 腮腺肿大
多见于病程1周左右，为双[[侧性]]，伴中度压痛，不化脓，约1周消退。其他并发症尚有胃[[肠道]]出血、[[心包炎]]、溶血性贫血、[[粒细胞缺乏症]]、血小板减少症、继发感染、脾破裂等。 其他
约30%患者可并发咽峡部溶血性链球菌感染。脾破裂发生率约0.2%，通常多见于疾病的10～21天内。约6%的患者并发心肌炎。
== 实验室检查==
血象
白细胞总数高低不一。病初起时可以正常，发病后 10～12[[天白]]细胞总数常有升高，高者可达60×109/L ，第3周恢复正常。
在发病的第1～21[[天可]]出现异常淋巴细胞，其占外周血有核细胞数的比例可达 10%～30% ，在10%以上或绝对值大于1×l09/L 时具有重要意义。
异常淋巴细胞依其细胞形态可分为泡沫型、不规则型、幼稚型等三型（图2），尤以前两者多见。这种异常细胞可能起源于 T 细胞，亦可见于其他病毒性疾病，如[[病毒性肝炎]]、[[流行性出血热]]、[[水痘]]、[[腮腺]]炎等，但其百分率一般低于10%。
近来的研究显示，急性发否病的患者外周血涂片可出现凋亡的淋巴细胞，采用流式细胞仪对一组27名发否病患者的外周血的检测发现其中24人出现淋巴细胞凋亡（88.9%） ，而对照组这一比例仅为 3.75%。因此，外周血中出现凋亡的淋巴细胞可能是诊断发否病的有力证据。
[[血小板计数]]可减少，约半数患者的血小板计数在 140×109/L 以下，但罕有引起[[紫癜]]者。极个别患者尚有粒细胞缺乏或淋巴细胞减少，大多见于病程的第 1 个月内。可能与异常免疫反应有关。[[嗜酸性粒细胞]]在整个病程中并不消失，在恢复期常见增多。
骨髓象
缺乏诊断意义，但可除外其他疾病如[[血液病]]等。[[骨髓]]中可见[[中性粒细胞]]核左移，[[网状细胞]]可能增生。并可有异常淋巴细胞出现，但此现象亦有可能为外周血液稀释所致。在骨髓偶可发现肉芽肿病变。 嗜异性凝集试验
嗜异性凝集试验由 Paul- Bunnell 嗜异性凝集试验的阳性率达 80%～90%，其原理是患者血清中常含有属于[[IgM]] 的嗜异性抗体（heterophile antibody） ，可和绵羊红细胞或马红细胞凝集。抗体在体内持续的时间平均为 2～5个月。较晚出现嗜异性抗体者常常恢复较慢。约10%病例嗜异性凝集试验始终阴性，大多属轻型，尤以儿童患者为多，但[[EB病毒抗体]]测定均呈阳性。
正常人、[[血清病]]患者以及少数患[[淋巴网状细胞瘤]]、[[单核细胞白血病]]、[[结核]]病等患者，其嗜异性凝集试验也可呈阳性结果（除血清病外，抗体[[效价]]均较低），但可用豚[[鼠肾]]和牛红细胞[[吸收]]试验加以鉴别。正常人和上述各种患者（血清病患者除外），血中嗜异性抗体可被豚鼠肾完全吸收或被牛红细胞部分吸收，而本病患者血中嗜异性抗体可被豚鼠肾部分吸收和牛红细胞完全吸收，而血清病患者血中抗体可被两者完全吸收（表1）。
嗜异性凝集试验[[方法]]简便，适用于临床常规检查。其效价从1∶50～1∶224均具有临床价值，一般认为其效价在1∶80以上具诊断价值。若每周测定嗜异性抗体，其效价上升4倍以上，则意义更大。采用马红细胞代替绵羊红细胞，或用[[番木瓜]][[蛋白酶]]处理的绵羊红细胞代替豚鼠肾来吸收血清，可以提高本试验的[[敏感]]性和特异性。近年来采用玻片凝集法，用马红细胞代替绵羊红细胞，出结果较试管法快，也较灵敏。 EB病毒抗体测定
[[人体]]受EB病毒感染后，可以产生壳体抗体、抗膜抗体、早期抗体、中和抗体、补体结合抗体、病毒[[相关]]核抗体等，各种抗体出现的时间与意义详见表2。
[[IgG]]型VCA在病程早期即见升高，且长期存在，而滴度亦无显著变化，故此指标虽有利于[[流行病学]]调查，但临床诊断价值不大。一般而言，滴度在1∶160以上提示可能存在新近感染。这一抗体和嗜异性抗体间无平行关系，其效价和病情及血象间也无明确联系。如能测定特异性IgM VCA则更有利于诊断，此抗体出现早，仅存在4～8周，对现症感染以及嗜异性抗体阴性的患者的诊断颇具价值。
EB病毒的分离
自患者口咽冲[[洗液]]及[[血淋]]巴细胞中可培养到EB病毒，但由于正常人和其他疾病患者亦可分离出病毒，故诊断意义不大。 其他
应用牛红细胞[[溶血试验]]测定血清中溶血素的效价，如滴度在1∶400以上对诊断本病有相当价值。在本病急性期尚可测得多种[[自身抗体]]，约70%的患者有抗I冷凝集素，一般可持续6周左右，大多数患者还可出现[[类风湿因子]]和[[抗核抗体]]阳性。
表11-15 各种EB病毒抗体的出现时间及其评价
此外，半数以上患者可出现[[丙氨酸]][[转氨酶]]（ALT）的异常，一般于病程第1周即见升高，第2周达高峰，5周内可降至正常。有神经系统症状的尚可出现脑脊液改变，主要表现为细胞数的增多（每微升数十至数百个），以淋巴细胞为主，也可发现异常淋巴细胞，糖和[[氯化]]物变化不大，蛋白可略升高。
== 辅助检查==
根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图、[[B超]]、[[X线]]、[[CT]]等检查。
== 诊断==
由于本病的临床表现有时变化多端，所以必须提高对本病的警惕以防漏诊或[[误诊]]。
发否病一般根据急性起病、发热、咽峡炎、淋巴结肿大，外周血[[异型淋巴细胞]]增多（＞10%），嗜异性凝集试验阳性即可诊断。EBV特异性血清学检查，如：EBV的IgM抗体阳性，或动态观察IgG抗体滴度明显上升可确诊为EBV引起的IM。
发热伴淋巴结肿大，及肝脾肿大的疾病十分常见，但同时有明显咽峡炎，尤其是渗出性扁桃体炎者少见。因此，重视临床[[体格检查]]，仔细观察咽部，发现咽峡炎明显者应高度怀疑IM。伴多脏器损害的IM，其临床表现更为复杂，诊断难度更大。此时如咽峡炎突出，则可为IM提供重要的诊断线索。
外周血出现异型淋巴细胞，有助于IM的诊断，但并非特异，必须考虑到其他有关病毒感染，以及[[原虫]]感染的可能；血清HA的检出，尤其是[[短期]]内效价明显升高者，对IM具相对的特异性，是诊断的重要手段之一；各种EBV抗体的检测对困难病例有鉴别价值，其中VCAIgM的检出意义最大，VCAIgG效价在短期[[内明]]显上升也很有价值。如同时检测引起IM血象改变的其他病毒的抗体或抗原，则更有助于病原学诊断。
== 鉴别诊断==
应与[[巨细胞病毒感染]]、[[弓形体病]]、白血病、淋巴瘤相鉴别。[[巨细胞病毒病]]的临床表现酷似本病，该病肝、脾肿大是由于病毒对[[靶器官]]细胞的作用所致，发否病则与淋巴细胞增殖有关。巨细胞病毒病中咽痛和颈淋巴结肿大较少见，血清中无嗜异性凝集素及EB病毒抗体，确诊有赖于病毒分离及特异性抗体测定。本病也需与急性淋巴细胞性白血病相鉴别，骨髓[[细胞学]]检查有确诊价值。儿童中本病尚需与急性感染性淋巴细胞增多症鉴别，后者多见于[[幼儿]]，大多有上呼吸道症状，淋巴结肿大少见，无脾肿大；白细胞总数增多，主要为[[成熟]]淋巴细胞，异常血象可维持4～5周；嗜异性凝集试验阴性，血清中无EB病毒抗体出现。此外本病尚应与[[甲型病毒性肝炎]]和链球菌所致的渗出性扁桃体炎鉴别。
== 发否病的治疗==
发否病的治疗为对症性，疾[[病大]]多能[[自愈]]。急性期特别是并发肝炎时应卧床休息，如出现黄疸可按病毒性肝炎处理原则治疗。[[抗生素]]对本病无效，仅在咽部、扁桃体继发[[细菌]]感染时可加选用，一般以采用[[青霉素]]为妥，疗程7～10天。若给予[[氨苄西林]]，约95%患者可出现皮疹，通常在给药后1周或停药后发生，可能与本病的免疫异常有关，故氨苄西林在本病中不宜使用。有认为[[甲硝唑]]及[[克林霉素]]对本病咽峡炎症可能有助，提示合并[[厌氧菌]]感菌感染的可能，但克林霉素亦可导致皮疹。
[[肾上腺皮质激素]]对咽部及[[喉头]]有严重病变或水肿者[[有应]]用指征，可使炎症迅速消退，及时应用尚可避免[[气管切开]]。[[激素]]也可应用于有中枢神经系统并发症、[[血小板减少性紫癜]]、溶血性贫血、心肌炎、心包炎等。
对脾肿大的患者应限制其活动，随时警惕脾破裂发生的可能。一旦怀疑，应及时确诊，迅速补充血容量，[[输血]]和进行脾切除，常可使患者获救。
[[阿昔洛韦]]及其[[衍生物]]在体外试验中有拮抗EB病毒的作用，但此类药物不必常规地应用于一般的发否病患者，唯有伴口腔毛状黏膜[[白斑病]]的[[艾滋病]]患者以及有充分证据说明是慢性进行性EB病毒感染者可考虑应用此类制剂。[[干扰素]]的疗效不明了。
== 预后==
发否病预后大多良好。病程一般为1～2周，但可有复发。部分患者低热、淋巴结肿大、乏力、病后软弱可持续数周或数月。极个别者病程迁延达数年之久。本病病死率为1%～2%，因脾破裂、脑膜炎、心肌炎等所致。有[[先天性免疫]]缺陷者感染本病后，病情可迅速恶化而死亡。
发否病与单核巨噬细胞系统恶性病变是两种迥然不同的疾病。虽EB病毒亦可见于淋巴瘤患者，但本病不会转化为淋巴瘤。
== 发否病的预防==
发否病尚无有效的预防措施。有主张急性期应呼吸道[[隔离]]，其呼吸道分泌物宜用[[含氯石灰]]、氯胺或煮沸[[消毒]]，但也有认为隔离患者并无必要。患者恢复[[后病]]毒血症可能长达数月，故如为献血者，其献血期限至少必须延至发病后6个月。
发否病尚无可靠的预防性[[疫苗]]。减毒活疫苗的研制因EB病毒可能的[[致癌作用]]而受到限制，近年来在探索化学疫苗的研究上已有进展，但离实际应用尚有待时日。
== 相关药品==
精氨酸、氧、[[尿素]]、青霉素、氨苄西林、甲硝唑、克林霉素、阿昔洛韦、干扰素
== 相关检查==
精氨酸、尿素氮、血小板计数、嗜异性凝集试验、EB病毒抗体、类风湿因子、丙氨酸、干扰素
== 百科帮你涨知识 ==
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