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== 概述及分类==
[[四环素]]类是由[[链霉菌]]产生或经半合成制取的一类碱性广谱[[抗生素]]。是快效[[抑菌剂]], 在高浓度时也具杀菌[[作用]]。包括[[金霉素]]、[[土霉素]]、四环素及半合成[[多西环素]],[[甲烯土霉素]]、[[二甲胺四环素]]及[[地美环素]]、[[美他霉素]]等均是氢化骈四苯的[[衍生物]]。
四环素类可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素和[[去甲金霉素]]等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。半合成品有多西环素和[[米诺环素]]，前者在我国较为常用。
== 基本结构及理化性质==
本类[[药物]]的化学[[结构]]中均具有菲烷的基本骨架，为酸碱两性物质，在酸性[[溶液]]中较[[稳定]]，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其[[盐酸盐]]。
== 作用特点==
四环素类的四环素、多丙环素、米诺环素 ,在[[抗菌]]作用[[比较]]上后者最强 ,[[不良反应]]也更少。米诺环素又是高脂溶性药物 ,易进入[[人体]][[组织]]和滑膜液等[[体液]]中。同时 ,用于治疗[[风湿病]] ,亦未见导致[[菌群失调]] ,增加[[感染]]性机会 ,可望成为改善病情的抗[[风湿]]药物。
四环素类和[[氯霉素]]的抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、[[衣原体]]、支原体和[[螺旋体]]，故常称为广谱抗生素。
本类药物必须先进入菌体内才能发挥[[抑菌]]作用。对于革兰阴性[[细菌]]，药物首先以被动[[扩散]]方式经[[细胞外膜]]的亲水性通道转运，再以主动转运方式经[[细胞]][[浆膜]]的[[能量]]依赖[[系统]]泵入[[胞浆]]内。对于革兰阳性细菌，药物进入的转运机制还不十分清楚。
四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。其抗菌机制主要为与细菌[[核蛋白]]体30S亚单位在A位[[特异性]]结合，阻止aa-[[tRNA]]在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌[[蛋白质]]合成。其次四环素类还可引起[[细胞膜]]通[[透性]]改变，使胞内的[[核苷酸]]和其他重要成分[[外漏]]，从而[[抑制]][[DNA复制]]。
== 作用机制==
其作用机制主要是阻止氨[[酰基]]与核糖核蛋白体的结合，阻止肽链的增长和蛋白质的合成，从而抑制细菌的[[生长]]，高浓度时也有杀菌作用。
四环素类药物的作用机理是抑制细菌蛋白质的合成，主要对细菌蛋白质合成的肽链合成阶段及终止阶段起作用。细菌对四环素类药物能产生[[耐药性]]，而且3种药物之间有交叉[[耐药]]现象。四环素类药物可防治家禽多种疾病，如[[伤寒]]、[[白痢]]、[[霍乱]]、[[传染]]性滑膜炎、传染性[[鼻炎]]、慢性呼吸道病、[[链球菌]]病、[[葡萄球菌]]病、李氏[[杆菌]]病、螺旋体病及球[[虫病]]等。此外，还具有减轻[[应激反应]]、增加产蛋量和提高[[孵化]]率等[[效力]]。
== 耐药性及产生机制==
由于药物化学结构[[相似]]，细菌又易产生耐药性，所以也易产生交叉耐药性。产生耐药性的原因，可能是细菌对本类抗生素的通透性下降，致使菌体内药物浓度低下，而达不到抑菌作用。
细菌对本类药物的耐药性为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多。耐药产生的机制有四种：⑴药物促进细菌[[核糖体]]保护蛋白[[基因表达]]增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体[[相互作用]]，保护细菌的蛋白质合成不受药物影响；⑵药物使[[大肠]]埃希菌的[[染色体]][[突变]]，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物的进入；⑶细菌产生四环素类药物泵出[[基因]]，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳[[离子]]复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；⑷细菌产生[[灭活]]酶，[[使药]]物失活。
== 四环素类药的药代动力学==
体内存在状态
作为一种体内的[[生物大分子]]，[[白蛋白]]是[[血浆]]的主要蛋白。研究药物与白蛋白的作用,以及药物、[[金属]]离子、白蛋白相互竞争作用是[[药物动力学]]及[[临床药理学]]的主要内容,对搞清药物在体内中的存在状态十分必要，实验表明四环素类药物能与[[血浆蛋白]]结合,其结合率[[OTC]]为35%,[[TC]]为35.6%～55.0%。四环素类药物与金属离子的[[配合物]]再和生物大分子(BSA)作用时,随着BSA量的增加,吸光度逐渐降低,最后[[分解]],金属离子的存在降低了药物与BSA的结合[[常数]],而BSA又可分解药物与金属离子的配合物。研究体内一些[[小分]]子如[[氨基酸]]、[[维生素]]、配[[合剂]]等与药物以及与配合物的作用，发现这些小分子与药物不[[发生]]直接作用,但可与药物竞争共存的金属离子,使M-TC(OTC)配合物分解, 四环素类药物与Eu 、[[Zn]], Zr、Cu等金属形成的配合物进入体内以后，[[血清]]可以使这些配合物分解。研究表明四环素类药物无论是配合物形式还是游离形式进入体内后,在复杂体液[[环境]][[中都]]会以游离状态存在，尿中无配合物存在。
体内过程
各种四环素口服[[吸收]]的程度不同。土霉素，地美环素和四环素的吸收率60%～80%,多西环素和米诺环素的吸收率达90%或更高。食物会影响四环素类的吸收,但多西环素和米诺环素除外。含铝、钙和镁的抗酸剂,或含铁制剂都会减少四环素类的吸收。土霉素和四环素的血浆[[半衰期]]约8h；地美环素13h；多西环素和米诺环素为16～20h。四环素类可[[穿透]]进入大多数组织和体液,但[[脑脊液]]中的水平达不到可靠的治疗浓度。
== 药理性能==
四环素类抗生素具有抗风湿作用的药理机制有以下四个方面：
(1) 对支原体和衣原体活性有较强的抑制作用。将从[[关节炎]]病人[[膝关]]节中[[分离]]得到的衣原体注射到兔和猴的[[膝内]] ,同样能引起关节炎。从[[反应性关节炎]]病人[[关节]]中也可[[检查]]出[[沙眼衣原体]] D [[NA]]。因此 ,支原体和衣原体是引起关节炎的可能原因。四环素等为广谱抗生素 ,主要用于立克次体、衣原体、支原体等[[病原体]]和多种细菌感染。
(2) 抑制[[基质]][[金属蛋白酶]]的活性。在R A的破坏性[[炎症]]过程中 ,[[胶原酶]]、[[明胶]]酶等基质金属蛋白酶起到重要作用。国外报告 , [[RA]]病人在行关节形成术前口服米诺环素 ,每次 100毫克 ,每日两次 , 10日后滑膜组织的[[胶原]]分解活性较未用该药时低。将米诺环素直接加到 R A病人滑膜[[组织培养]]液中也能抑制胶原酶的活性。
(3) 抑制[[磷脂]]酶 A _ 2(P L A _ 2)的活性。磷脂酶 A _ 2是一种炎性介质 ,被认为参与了 R A的发[[病机]]制 ,在 R A病人滑膜液中可检出 P L A _ 2。米诺环素的浓度为 20毫克 /升时 ,对 R A、[[骨关节炎]]和[[银屑病性关节炎]]病人滑膜液中的 P L A _ 2活性的抑制率可达 62%～ 68%。
(4) 对[[氧自由基]]有较强的清除作用。活性氧自由基也是一种炎性介质 ,米诺环素对[[全血]][[吞噬细胞]]产生的氧自由基都有强的清除作用。
== 四环素类药的临床应用==
四环素类主要用于治疗[[尿路感染]]；立克次体,衣原体,支原体和弧菌感染；[[慢性支气管炎]]急性发作；[[莱姆病]]；[[志贺菌病]]；[[布氏菌病]]；[[腹股沟肉芽肿]]及替代[[青霉素]]治疗[[梅毒]].多西环素用于治疗耐[[氯喹]]的[[恶性疟]][[原虫]]引起的[[疟疾]],地美环素用于治疗不适当的[[抗利尿激素]][[综合征]].产青霉素酶[[淋球菌]]对四环素有耐药性.
目前主要用于立克次体、衣原体、支原体及[[回归热螺旋体]]等非细菌性感染和[[布氏杆菌病]]，以及[[敏感]]菌引起的呼吸道、胆道、尿路及[[皮肤]]软组织等部位的感染。
1. 四环素作为首选或选用药物可用于下列疾病的治疗：（1）立克次体病，包括[[流行性斑疹伤寒]]、[[地方性斑疹伤寒]]、洛矶山热、[[恙虫病]]、柯氏立克次体[[肺炎]]和[[Q热]]；（2）支原体感染如[[支原体肺炎]]、[[解脲脲原体]]所致的[[尿道炎]]等；（3）衣原体属感染，包括[[肺炎衣原体肺炎]]、[[鹦鹉热]]、[[性病]][[淋巴肉芽肿]]及沙眼衣原体感染等；（4）回归热螺旋体所致的[[回归热]]；（5）[[布鲁菌病]]（需与[[氨基糖]]苷类联合应用）；（6）霍乱；（7）土拉热杆菌所致的[[兔热病]]；（8）[[鼠疫]]耶尔森菌所致的鼠疫。
2. 四环素类亦可用于对青霉素类抗生素过敏的[[破伤风]]、[[气性坏疽]]、[[雅司]]、梅毒、[[淋病]]、[[非淋菌性尿道炎]]和[[钩端螺旋体病]]的治疗。
3. 也可用于炎症[[反应]]显著[[痤疮]]的治疗。
== 四环素类药的不良反应==
①胃[[肠道]]反应是常见的不良反应之一，约占10％的病例。表现[[恶心]]、[[呕吐]]、[[胃区]]不适、[[腹胀]]、[[腹泻]]，重者出现[[食管]][[溃疡]]。反应多与药物直接[[刺激]]有关。
②四环素促使[[核黄素]]自[[肾脏]][[排泄]]增多，造成[[维生素B2]]缺乏，导致口、咽溃疡，黑毛苔，[[肛门]]周围[[疼痛]]及腹泻等。
③引起肝肾[[功能]]损害，轻者出现肝功能异常，长期或大量应用导致肝细胞[[脂肪]][[浸润]][[变性]]。而在[[妊娠]]、[[休克]]及[[败血症]]病例可发生致死性肝[[毒性反应]]。曾多次报道孕妇应用 2～4g/d四环素治疗[[肾盂肾炎]]后发生急性[[脂肪肝]]，甚至死亡。四环素的抗合成作用导致肾功能衰竭加重，[[血尿素氮]]和肌酐增高。
④应用过期失效四环素可出现类范可尼氏综合征，临床出现恶心、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾及[[酸中毒]]等。
⑤去甲基金霉素能诱导[[肾性尿崩症]]及肾功能衰竭。[[尿崩症]]的发生与用药[[剂量]]有密切关系。肾功能正常者每日用 0.6～1.2g时出现可逆性肾性尿崩症，而持续每日用1.2g导致尿崩症发生。
⑥可引起二重感染。四环素的广谱抗菌作用使体内敏感菌被消灭，耐药菌得以繁殖，体内菌群[[平衡]]遭到破坏，出现二重感染。在部分病例由于难辨梭状[[芽孢杆菌]]大量繁殖，其[[毒素]]作用导致[[伪膜性肠炎]]发生，临床出现频繁腹泻，[[大便]]呈黄绿色稀汤样，杂以蛋花样或片状肠粘膜组织，有时可见到几十厘米长的整段肠粘膜脱落。一旦出现伪膜性肠炎应立即停药，给予[[万古霉素]]或[[甲硝唑]]（[[灭滴灵]]）口服,健康人[[大肠杆菌]]混悬液灌肠,[[控制]][[厌氧菌]]的繁殖，并根据药敏结果选用有效抗生素控制原有的感染。
⑦此类抗生素可与[[磷酸]]钙形成[[络合物]]。[[胎儿]]及[[儿童]]的骨骺端及[[牙齿]]选择性地摄取这类抗生素，使骨生长延缓和[[牙釉质]][[发育]]不全伴凹突不平、牙尖下凹畸型及出现黄色或棕黄色素沉着，并易发生[[龋齿]]。牙齿着色与用药时牙齿钙化阶段、用药剂量及时间有关。[[四环素着色牙]]在中国青少年中发生率较高，尚无很好的根治办法。为避免此不良反应,在妊娠[[中期]]以后及8岁以下儿童禁用此类药物。为保护前[[恒牙]]，至少在 2岁以内[[不用]]。为保护第3磨牙不受损害,12岁以内不用。
⑧四环素可引起[[过敏反应]]，如[[药疹]]、药物热、[[哮喘]]、[[血管性水肿]]、[[过敏性休克]]、光敏[[性皮]]炎（去甲基金霉素多见）及诱发[[红斑狼疮]]等。
⑨动物试验已[[经证]]明四环素有[[致畸作用]]，故在临床应用此类药物时应引起足够的重视。
== 四环素类药与其它药物的相互作用==
[[配伍]][[注意]]：[[注射剂]]，遇中性及碱性溶液时发生分解而失效，遇[[生物碱]]沉淀剂则沉淀失效；固体[[剂型]]，遇阳离子(二价或三价离子)时，则形成不溶性、难吸收的络合物。
除钙、镁、铁、铝等2价和3价阳离子外，[[铋剂]]也影响四环素的吸收；[[碳酸氢钠]]使[[胃液]]的[[pH值]]升高，导致此类药物的[[溶解度]]下降，吸收减少；四环素与青霉素合用时，使青霉素的作用减弱。青霉素主要作用于细菌繁殖的增殖期，对稳定期作用不大。四环素主要是抑制核糖体蛋白质合成，作用于细菌繁殖的[[迟缓]]期，使细菌繁殖受抑制，致青霉素作用减弱，故一般情况下不能合用。若必须同时应用，宜先用青霉素，2～3 小时后再用四环素；四环素抑制肠道细菌繁殖，使肠道细菌合成[[维生素K]]减少,继而[[凝血酶]]元形成减少。故与抗凝剂合用时，使抗凝作用增强，出现[[血尿]]、[[便血]]及皮下[[出血]]等出血倾向；[[灭吐灵]]增强肠[[蠕动]]，使四环素的吸收增加。
== 毒副作用==
四环素类药物大多数的直接[[毒性作用]]是由其药物刺激性、蛋白合成抑制以及骨趋[[向性]]引起。本类药物常用其盐酸盐，具有刺激性，引起胃肠反应，肌内注射可产生局部炎症；口服四环素类抗生素后，在剂量过大或使用时间稍长时，极易引起动物[[消化]]机能失常，造成[[肠炎]]和腹泻，并形成二重感染。四环素类药物抗菌谱广，进入肠道，敏感菌受到抑制，不敏感或耐药菌如[[真菌]]、大肠杆菌、[[变形杆菌]]、[[绿脓杆菌]]、魏氏梭菌趁机繁衍，致使肠道菌群紊乱，产生新的感染菌原。为防止消化机能障碍的发生，成年草食动物及反刍动物均不宜口服给药。同时也应注意，大剂量或长时间注射给药也能招致动物的消化机能失常。患畜二重感染时应先注意真菌的[[危害]]，必要时应用[[制霉菌素]]等加以治疗；长期大量口服或[[静脉]]给予大剂量四环素类药物时，可损害[[肝脏]]，引起肝脂量增高及细小脂肪变性，因药物沉积于肝细胞[[线粒体]]，[[干扰]]脂蛋白的合成和[[甘油三酯]]的输出，引起肝脏的脂肪变性甚至是脂肪肝；四环素能影响[[骨骼]]的生长，沉积于婴[[幼儿]]的牙组织又能透过[[胎盘]]，与金属形成的络合物被机体吸收后会导致骨骼障碍，生长停滞，在人可引起牙齿黄染、龋齿等；四环素类药物菌可引起药物热、皮疹等，偶可发生[[血管神经性水肿]]、丘[[疱疹]]及轻度[[剥脱性皮炎]]，哮喘发作或伴休克样[[症状]]，去甲金霉素还可引起光敏性皮炎；另长期大量使用四环素类药物还可能引起肠内合成[[维生素B]]族和维生素K的细菌受到抑制，从而引起维生素B2及K的缺乏，因而可引起[[舌炎]]、[[口角炎]]等[[维生素缺乏症]]。
== 禁忌==
四环素禁用于肾功能[[损伤]]病人、妊娠妇女、哺乳妇女和7岁以下儿童。有肝功能减退的病人应慎用。对四环素类抗生素过敏的病人亦不宜使用。
== 注意事项==
1. 禁用于对四环素类过敏的[[患者]]。
2. 牙齿发育期患者（[[胚胎]]期至8岁）接受四环素类可产生牙齿着色及牙釉质发育不良，故[[妊娠期]]和8岁以下患者不可使用该类药物。
3. [[哺乳期]]患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。
4. 四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者应避免用四环素，但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。
5. 四环素类可致肝损害，原有[[肝病]]者不宜应用。
== 药物与食物==
许多金属离子如钙、镁、铁、铝、铋等，包括含此类离子的[[中药]]，能与本类药络合而成不易吸收的物质，[[牛奶]]也有类似作用，所以要避免配合使用。四环素类能抑制肠道菌群，使[[基体]][[避孕药]]的肛肠[[循环]]受阻，妨碍避孕效果，应注意。
== 未来发展==
1981年Chopro等发表题为20世纪80年代初四环素类展望，综述中谈到四环素在人和兽医中使用的作用模式[[分子]]研究及其抗性基因和[[生化]]基础，对可能作为治疗剂引入的其他四环素[[类似物]]也进行了评价。后十年中四环素类治疗应用上的进一步改变，及我们对作用分子基础和耐药性的[[理解]]有很大提高。对四环类药物的研究又引起人们新的关注。
[[当药]]物分子进入体内后,处在一个生物大分子、金属离子和其他内源性、外源性物质包围的复杂环境之中.研究在复杂环境中药物分子的存在状态,对阐明药物在体内的运输、吸收、[[代谢]]等途径及药理作用有重要意义.
== 相关出处==
新编药物学
== 相关药品==
四环素、土霉素、[[盐酸多西环素]]、[[盐酸]][[胍甲环素]]、[[盐酸美他环素]]、[[盐酸米诺环素]]、[[盐酸四环素]]
== 百科帮你涨知识 ==
[http://www.zk120.com/ji/ 查找更多中医古籍]
[http://www.zk120.com/an/ 查找更多名老中医的医案]
[http://www.zk120.com/fang/ 查找更多方剂]
[[四环素]]类是由[[链霉菌]]产生或经半合成制取的一类碱性广谱[[抗生素]]。是快效[[抑菌剂]], 在高浓度时也具杀菌[[作用]]。包括[[金霉素]]、[[土霉素]]、四环素及半合成[[多西环素]],[[甲烯土霉素]]、[[二甲胺四环素]]及[[地美环素]]、[[美他霉素]]等均是氢化骈四苯的[[衍生物]]。
四环素类可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素和[[去甲金霉素]]等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。半合成品有多西环素和[[米诺环素]]，前者在我国较为常用。
== 基本结构及理化性质==
本类[[药物]]的化学[[结构]]中均具有菲烷的基本骨架，为酸碱两性物质，在酸性[[溶液]]中较[[稳定]]，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其[[盐酸盐]]。
== 作用特点==
四环素类的四环素、多丙环素、米诺环素 ,在[[抗菌]]作用[[比较]]上后者最强 ,[[不良反应]]也更少。米诺环素又是高脂溶性药物 ,易进入[[人体]][[组织]]和滑膜液等[[体液]]中。同时 ,用于治疗[[风湿病]] ,亦未见导致[[菌群失调]] ,增加[[感染]]性机会 ,可望成为改善病情的抗[[风湿]]药物。
四环素类和[[氯霉素]]的抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、[[衣原体]]、支原体和[[螺旋体]]，故常称为广谱抗生素。
本类药物必须先进入菌体内才能发挥[[抑菌]]作用。对于革兰阴性[[细菌]]，药物首先以被动[[扩散]]方式经[[细胞外膜]]的亲水性通道转运，再以主动转运方式经[[细胞]][[浆膜]]的[[能量]]依赖[[系统]]泵入[[胞浆]]内。对于革兰阳性细菌，药物进入的转运机制还不十分清楚。
四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。其抗菌机制主要为与细菌[[核蛋白]]体30S亚单位在A位[[特异性]]结合，阻止aa-[[tRNA]]在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌[[蛋白质]]合成。其次四环素类还可引起[[细胞膜]]通[[透性]]改变，使胞内的[[核苷酸]]和其他重要成分[[外漏]]，从而[[抑制]][[DNA复制]]。
== 作用机制==
其作用机制主要是阻止氨[[酰基]]与核糖核蛋白体的结合，阻止肽链的增长和蛋白质的合成，从而抑制细菌的[[生长]]，高浓度时也有杀菌作用。
四环素类药物的作用机理是抑制细菌蛋白质的合成，主要对细菌蛋白质合成的肽链合成阶段及终止阶段起作用。细菌对四环素类药物能产生[[耐药性]]，而且3种药物之间有交叉[[耐药]]现象。四环素类药物可防治家禽多种疾病，如[[伤寒]]、[[白痢]]、[[霍乱]]、[[传染]]性滑膜炎、传染性[[鼻炎]]、慢性呼吸道病、[[链球菌]]病、[[葡萄球菌]]病、李氏[[杆菌]]病、螺旋体病及球[[虫病]]等。此外，还具有减轻[[应激反应]]、增加产蛋量和提高[[孵化]]率等[[效力]]。
== 耐药性及产生机制==
由于药物化学结构[[相似]]，细菌又易产生耐药性，所以也易产生交叉耐药性。产生耐药性的原因，可能是细菌对本类抗生素的通透性下降，致使菌体内药物浓度低下，而达不到抑菌作用。
细菌对本类药物的耐药性为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多。耐药产生的机制有四种：⑴药物促进细菌[[核糖体]]保护蛋白[[基因表达]]增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体[[相互作用]]，保护细菌的蛋白质合成不受药物影响；⑵药物使[[大肠]]埃希菌的[[染色体]][[突变]]，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物的进入；⑶细菌产生四环素类药物泵出[[基因]]，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳[[离子]]复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；⑷细菌产生[[灭活]]酶，[[使药]]物失活。
== 四环素类药的药代动力学==
体内存在状态
作为一种体内的[[生物大分子]]，[[白蛋白]]是[[血浆]]的主要蛋白。研究药物与白蛋白的作用,以及药物、[[金属]]离子、白蛋白相互竞争作用是[[药物动力学]]及[[临床药理学]]的主要内容,对搞清药物在体内中的存在状态十分必要，实验表明四环素类药物能与[[血浆蛋白]]结合,其结合率[[OTC]]为35%,[[TC]]为35.6%～55.0%。四环素类药物与金属离子的[[配合物]]再和生物大分子(BSA)作用时,随着BSA量的增加,吸光度逐渐降低,最后[[分解]],金属离子的存在降低了药物与BSA的结合[[常数]],而BSA又可分解药物与金属离子的配合物。研究体内一些[[小分]]子如[[氨基酸]]、[[维生素]]、配[[合剂]]等与药物以及与配合物的作用，发现这些小分子与药物不[[发生]]直接作用,但可与药物竞争共存的金属离子,使M-TC(OTC)配合物分解, 四环素类药物与Eu 、[[Zn]], Zr、Cu等金属形成的配合物进入体内以后，[[血清]]可以使这些配合物分解。研究表明四环素类药物无论是配合物形式还是游离形式进入体内后,在复杂体液[[环境]][[中都]]会以游离状态存在，尿中无配合物存在。
体内过程
各种四环素口服[[吸收]]的程度不同。土霉素，地美环素和四环素的吸收率60%～80%,多西环素和米诺环素的吸收率达90%或更高。食物会影响四环素类的吸收,但多西环素和米诺环素除外。含铝、钙和镁的抗酸剂,或含铁制剂都会减少四环素类的吸收。土霉素和四环素的血浆[[半衰期]]约8h；地美环素13h；多西环素和米诺环素为16～20h。四环素类可[[穿透]]进入大多数组织和体液,但[[脑脊液]]中的水平达不到可靠的治疗浓度。
== 药理性能==
四环素类抗生素具有抗风湿作用的药理机制有以下四个方面：
(1) 对支原体和衣原体活性有较强的抑制作用。将从[[关节炎]]病人[[膝关]]节中[[分离]]得到的衣原体注射到兔和猴的[[膝内]] ,同样能引起关节炎。从[[反应性关节炎]]病人[[关节]]中也可[[检查]]出[[沙眼衣原体]] D [[NA]]。因此 ,支原体和衣原体是引起关节炎的可能原因。四环素等为广谱抗生素 ,主要用于立克次体、衣原体、支原体等[[病原体]]和多种细菌感染。
(2) 抑制[[基质]][[金属蛋白酶]]的活性。在R A的破坏性[[炎症]]过程中 ,[[胶原酶]]、[[明胶]]酶等基质金属蛋白酶起到重要作用。国外报告 , [[RA]]病人在行关节形成术前口服米诺环素 ,每次 100毫克 ,每日两次 , 10日后滑膜组织的[[胶原]]分解活性较未用该药时低。将米诺环素直接加到 R A病人滑膜[[组织培养]]液中也能抑制胶原酶的活性。
(3) 抑制[[磷脂]]酶 A _ 2(P L A _ 2)的活性。磷脂酶 A _ 2是一种炎性介质 ,被认为参与了 R A的发[[病机]]制 ,在 R A病人滑膜液中可检出 P L A _ 2。米诺环素的浓度为 20毫克 /升时 ,对 R A、[[骨关节炎]]和[[银屑病性关节炎]]病人滑膜液中的 P L A _ 2活性的抑制率可达 62%～ 68%。
(4) 对[[氧自由基]]有较强的清除作用。活性氧自由基也是一种炎性介质 ,米诺环素对[[全血]][[吞噬细胞]]产生的氧自由基都有强的清除作用。
== 四环素类药的临床应用==
四环素类主要用于治疗[[尿路感染]]；立克次体,衣原体,支原体和弧菌感染；[[慢性支气管炎]]急性发作；[[莱姆病]]；[[志贺菌病]]；[[布氏菌病]]；[[腹股沟肉芽肿]]及替代[[青霉素]]治疗[[梅毒]].多西环素用于治疗耐[[氯喹]]的[[恶性疟]][[原虫]]引起的[[疟疾]],地美环素用于治疗不适当的[[抗利尿激素]][[综合征]].产青霉素酶[[淋球菌]]对四环素有耐药性.
目前主要用于立克次体、衣原体、支原体及[[回归热螺旋体]]等非细菌性感染和[[布氏杆菌病]]，以及[[敏感]]菌引起的呼吸道、胆道、尿路及[[皮肤]]软组织等部位的感染。
1. 四环素作为首选或选用药物可用于下列疾病的治疗：（1）立克次体病，包括[[流行性斑疹伤寒]]、[[地方性斑疹伤寒]]、洛矶山热、[[恙虫病]]、柯氏立克次体[[肺炎]]和[[Q热]]；（2）支原体感染如[[支原体肺炎]]、[[解脲脲原体]]所致的[[尿道炎]]等；（3）衣原体属感染，包括[[肺炎衣原体肺炎]]、[[鹦鹉热]]、[[性病]][[淋巴肉芽肿]]及沙眼衣原体感染等；（4）回归热螺旋体所致的[[回归热]]；（5）[[布鲁菌病]]（需与[[氨基糖]]苷类联合应用）；（6）霍乱；（7）土拉热杆菌所致的[[兔热病]]；（8）[[鼠疫]]耶尔森菌所致的鼠疫。
2. 四环素类亦可用于对青霉素类抗生素过敏的[[破伤风]]、[[气性坏疽]]、[[雅司]]、梅毒、[[淋病]]、[[非淋菌性尿道炎]]和[[钩端螺旋体病]]的治疗。
3. 也可用于炎症[[反应]]显著[[痤疮]]的治疗。
== 四环素类药的不良反应==
①胃[[肠道]]反应是常见的不良反应之一，约占10％的病例。表现[[恶心]]、[[呕吐]]、[[胃区]]不适、[[腹胀]]、[[腹泻]]，重者出现[[食管]][[溃疡]]。反应多与药物直接[[刺激]]有关。
②四环素促使[[核黄素]]自[[肾脏]][[排泄]]增多，造成[[维生素B2]]缺乏，导致口、咽溃疡，黑毛苔，[[肛门]]周围[[疼痛]]及腹泻等。
③引起肝肾[[功能]]损害，轻者出现肝功能异常，长期或大量应用导致肝细胞[[脂肪]][[浸润]][[变性]]。而在[[妊娠]]、[[休克]]及[[败血症]]病例可发生致死性肝[[毒性反应]]。曾多次报道孕妇应用 2～4g/d四环素治疗[[肾盂肾炎]]后发生急性[[脂肪肝]]，甚至死亡。四环素的抗合成作用导致肾功能衰竭加重，[[血尿素氮]]和肌酐增高。
④应用过期失效四环素可出现类范可尼氏综合征，临床出现恶心、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾及[[酸中毒]]等。
⑤去甲基金霉素能诱导[[肾性尿崩症]]及肾功能衰竭。[[尿崩症]]的发生与用药[[剂量]]有密切关系。肾功能正常者每日用 0.6～1.2g时出现可逆性肾性尿崩症，而持续每日用1.2g导致尿崩症发生。
⑥可引起二重感染。四环素的广谱抗菌作用使体内敏感菌被消灭，耐药菌得以繁殖，体内菌群[[平衡]]遭到破坏，出现二重感染。在部分病例由于难辨梭状[[芽孢杆菌]]大量繁殖，其[[毒素]]作用导致[[伪膜性肠炎]]发生，临床出现频繁腹泻，[[大便]]呈黄绿色稀汤样，杂以蛋花样或片状肠粘膜组织，有时可见到几十厘米长的整段肠粘膜脱落。一旦出现伪膜性肠炎应立即停药，给予[[万古霉素]]或[[甲硝唑]]（[[灭滴灵]]）口服,健康人[[大肠杆菌]]混悬液灌肠,[[控制]][[厌氧菌]]的繁殖，并根据药敏结果选用有效抗生素控制原有的感染。
⑦此类抗生素可与[[磷酸]]钙形成[[络合物]]。[[胎儿]]及[[儿童]]的骨骺端及[[牙齿]]选择性地摄取这类抗生素，使骨生长延缓和[[牙釉质]][[发育]]不全伴凹突不平、牙尖下凹畸型及出现黄色或棕黄色素沉着，并易发生[[龋齿]]。牙齿着色与用药时牙齿钙化阶段、用药剂量及时间有关。[[四环素着色牙]]在中国青少年中发生率较高，尚无很好的根治办法。为避免此不良反应,在妊娠[[中期]]以后及8岁以下儿童禁用此类药物。为保护前[[恒牙]]，至少在 2岁以内[[不用]]。为保护第3磨牙不受损害,12岁以内不用。
⑧四环素可引起[[过敏反应]]，如[[药疹]]、药物热、[[哮喘]]、[[血管性水肿]]、[[过敏性休克]]、光敏[[性皮]]炎（去甲基金霉素多见）及诱发[[红斑狼疮]]等。
⑨动物试验已[[经证]]明四环素有[[致畸作用]]，故在临床应用此类药物时应引起足够的重视。
== 四环素类药与其它药物的相互作用==
[[配伍]][[注意]]：[[注射剂]]，遇中性及碱性溶液时发生分解而失效，遇[[生物碱]]沉淀剂则沉淀失效；固体[[剂型]]，遇阳离子(二价或三价离子)时，则形成不溶性、难吸收的络合物。
除钙、镁、铁、铝等2价和3价阳离子外，[[铋剂]]也影响四环素的吸收；[[碳酸氢钠]]使[[胃液]]的[[pH值]]升高，导致此类药物的[[溶解度]]下降，吸收减少；四环素与青霉素合用时，使青霉素的作用减弱。青霉素主要作用于细菌繁殖的增殖期，对稳定期作用不大。四环素主要是抑制核糖体蛋白质合成，作用于细菌繁殖的[[迟缓]]期，使细菌繁殖受抑制，致青霉素作用减弱，故一般情况下不能合用。若必须同时应用，宜先用青霉素，2～3 小时后再用四环素；四环素抑制肠道细菌繁殖，使肠道细菌合成[[维生素K]]减少,继而[[凝血酶]]元形成减少。故与抗凝剂合用时，使抗凝作用增强，出现[[血尿]]、[[便血]]及皮下[[出血]]等出血倾向；[[灭吐灵]]增强肠[[蠕动]]，使四环素的吸收增加。
== 毒副作用==
四环素类药物大多数的直接[[毒性作用]]是由其药物刺激性、蛋白合成抑制以及骨趋[[向性]]引起。本类药物常用其盐酸盐，具有刺激性，引起胃肠反应，肌内注射可产生局部炎症；口服四环素类抗生素后，在剂量过大或使用时间稍长时，极易引起动物[[消化]]机能失常，造成[[肠炎]]和腹泻，并形成二重感染。四环素类药物抗菌谱广，进入肠道，敏感菌受到抑制，不敏感或耐药菌如[[真菌]]、大肠杆菌、[[变形杆菌]]、[[绿脓杆菌]]、魏氏梭菌趁机繁衍，致使肠道菌群紊乱，产生新的感染菌原。为防止消化机能障碍的发生，成年草食动物及反刍动物均不宜口服给药。同时也应注意，大剂量或长时间注射给药也能招致动物的消化机能失常。患畜二重感染时应先注意真菌的[[危害]]，必要时应用[[制霉菌素]]等加以治疗；长期大量口服或[[静脉]]给予大剂量四环素类药物时，可损害[[肝脏]]，引起肝脂量增高及细小脂肪变性，因药物沉积于肝细胞[[线粒体]]，[[干扰]]脂蛋白的合成和[[甘油三酯]]的输出，引起肝脏的脂肪变性甚至是脂肪肝；四环素能影响[[骨骼]]的生长，沉积于婴[[幼儿]]的牙组织又能透过[[胎盘]]，与金属形成的络合物被机体吸收后会导致骨骼障碍，生长停滞，在人可引起牙齿黄染、龋齿等；四环素类药物菌可引起药物热、皮疹等，偶可发生[[血管神经性水肿]]、丘[[疱疹]]及轻度[[剥脱性皮炎]]，哮喘发作或伴休克样[[症状]]，去甲金霉素还可引起光敏性皮炎；另长期大量使用四环素类药物还可能引起肠内合成[[维生素B]]族和维生素K的细菌受到抑制，从而引起维生素B2及K的缺乏，因而可引起[[舌炎]]、[[口角炎]]等[[维生素缺乏症]]。
== 禁忌==
四环素禁用于肾功能[[损伤]]病人、妊娠妇女、哺乳妇女和7岁以下儿童。有肝功能减退的病人应慎用。对四环素类抗生素过敏的病人亦不宜使用。
== 注意事项==
1. 禁用于对四环素类过敏的[[患者]]。
2. 牙齿发育期患者（[[胚胎]]期至8岁）接受四环素类可产生牙齿着色及牙釉质发育不良，故[[妊娠期]]和8岁以下患者不可使用该类药物。
3. [[哺乳期]]患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。
4. 四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者应避免用四环素，但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。
5. 四环素类可致肝损害，原有[[肝病]]者不宜应用。
== 药物与食物==
许多金属离子如钙、镁、铁、铝、铋等，包括含此类离子的[[中药]]，能与本类药络合而成不易吸收的物质，[[牛奶]]也有类似作用，所以要避免配合使用。四环素类能抑制肠道菌群，使[[基体]][[避孕药]]的肛肠[[循环]]受阻，妨碍避孕效果，应注意。
== 未来发展==
1981年Chopro等发表题为20世纪80年代初四环素类展望，综述中谈到四环素在人和兽医中使用的作用模式[[分子]]研究及其抗性基因和[[生化]]基础，对可能作为治疗剂引入的其他四环素[[类似物]]也进行了评价。后十年中四环素类治疗应用上的进一步改变，及我们对作用分子基础和耐药性的[[理解]]有很大提高。对四环类药物的研究又引起人们新的关注。
[[当药]]物分子进入体内后,处在一个生物大分子、金属离子和其他内源性、外源性物质包围的复杂环境之中.研究在复杂环境中药物分子的存在状态,对阐明药物在体内的运输、吸收、[[代谢]]等途径及药理作用有重要意义.
== 相关出处==
新编药物学
== 相关药品==
四环素、土霉素、[[盐酸多西环素]]、[[盐酸]][[胍甲环素]]、[[盐酸美他环素]]、[[盐酸米诺环素]]、[[盐酸四环素]]
== 百科帮你涨知识 ==
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