四环素类药
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概述及分类
四环素类是由链霉菌产生或经半合成制取的一类碱性广谱抗生素。是快效抑菌剂, 在高浓度时也具杀菌作用。包括金霉素、土霉素、四环素及半合成多西环素,甲烯土霉素、二甲胺四环素及地美环素、美他霉素等均是氢化骈四苯的衍生物。
四环素类可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素和去甲金霉素等。金霉素已被淘汰，去甲金霉素我国不生产。四环素和土霉素较常用。半合成品有多西环素和米诺环素，前者在我国较为常用。
基本结构及理化性质
本类药物的化学结构中均具有菲烷的基本骨架，为酸碱两性物质，在酸性溶液中较稳定，在碱性溶液中易破坏，临床一般用其盐酸盐。
作用特点
四环素类的四环素、多丙环素、米诺环素 ,在抗菌作用比较上后者最强 ,不良反应也更少。米诺环素又是高脂溶性药物 ,易进入人体组织和滑膜液等体液中。同时 ,用于治疗风湿病 ,亦未见导致菌群失调 ,增加感染性机会 ,可望成为改善病情的抗风湿药物。
四环素类和氯霉素的抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，故常称为广谱抗生素。
本类药物必须先进入菌体内才能发挥抑菌作用。对于革兰阴性细菌，药物首先以被动扩散方式经细胞外膜的亲水性通道转运，再以主动转运方式经细胞浆膜的能量依赖系统泵入胞浆内。对于革兰阳性细菌，药物进入的转运机制还不十分清楚。
四环素类属快速抑菌剂，在高浓度时也有杀菌作用。其抗菌机制主要为与细菌核蛋白体30S亚单位在A位特异性结合，阻止aa-tRNA在该位置上的联结，从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变，使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏，从而抑制DNA复制。
作用机制
其作用机制主要是阻止氨酰基与核糖核蛋白体的结合，阻止肽链的增长和蛋白质的合成，从而抑制细菌的生长，高浓度时也有杀菌作用。
四环素类药物的作用机理是抑制细菌蛋白质的合成，主要对细菌蛋白质合成的肽链合成阶段及终止阶段起作用。细菌对四环素类药物能产生耐药性，而且3种药物之间有交叉耐药现象。四环素类药物可防治家禽多种疾病，如伤寒、白痢、霍乱、传染性滑膜炎、传染性鼻炎、慢性呼吸道病、链球菌病、葡萄球菌病、李氏杆菌病、螺旋体病及球虫病等。此外，还具有减轻应激反应、增加产蛋量和提高孵化率等效力。
耐药性及产生机制
由于药物化学结构相似，细菌又易产生耐药性，所以也易产生交叉耐药性。产生耐药性的原因，可能是细菌对本类抗生素的通透性下降，致使菌体内药物浓度低下，而达不到抑菌作用。
细菌对本类药物的耐药性为渐进型，近年来耐药菌株日渐增多。耐药产生的机制有四种：⑴药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强，大量生成的核糖体保护蛋白与核糖体相互作用，保护细菌的蛋白质合成不受药物影响；⑵药物使大肠埃希菌的染色体突变，导致膜孔蛋白减少，阻碍四环素类药物的进入；⑶细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素-阳离子复合物的作用，使菌体内药物浓度降低；⑷细菌产生灭活酶，使药物失活。
四环素类药的药代动力学
体内存在状态
作为一种体内的生物大分子，白蛋白是血浆的主要蛋白。研究药物与白蛋白的作用,以及药物、金属离子、白蛋白相互竞争作用是药物动力学及临床药理学的主要内容,对搞清药物在体内中的存在状态十分必要，实验表明四环素类药物能与血浆蛋白结合,其结合率OTC为35%,TC为35.6%～55.0%。四环素类药物与金属离子的配合物再和生物大分子(BSA)作用时,随着BSA量的增加,吸光度逐渐降低,最后分解,金属离子的存在降低了药物与BSA的结合常数,而BSA又可分解药物与金属离子的配合物。研究体内一些小分子如氨基酸、维生素、配合剂等与药物以及与配合物的作用，发现这些小分子与药物不发生直接作用,但可与药物竞争共存的金属离子,使M-TC(OTC)配合物分解, 四环素类药物与Eu 、Zn, Zr、Cu等金属形成的配合物进入体内以后，血清可以使这些配合物分解。研究表明四环素类药物无论是配合物形式还是游离形式进入体内后,在复杂体液环境中都会以游离状态存在，尿中无配合物存在。
体内过程
各种四环素口服吸收的程度不同。土霉素，地美环素和四环素的吸收率60%～80%,多西环素和米诺环素的吸收率达90%或更高。食物会影响四环素类的吸收,但多西环素和米诺环素除外。含铝、钙和镁的抗酸剂,或含铁制剂都会减少四环素类的吸收。土霉素和四环素的血浆半衰期约8h；地美环素13h；多西环素和米诺环素为16～20h。四环素类可穿透进入大多数组织和体液,但脑脊液中的水平达不到可靠的治疗浓度。
药理性能
四环素类抗生素具有抗风湿作用的药理机制有以下四个方面：
(1) 对支原体和衣原体活性有较强的抑制作用。将从关节炎病人膝关节中分离得到的衣原体注射到兔和猴的膝内 ,同样能引起关节炎。从反应性关节炎病人关节中也可检查出沙眼衣原体 D NA。因此 ,支原体和衣原体是引起关节炎的可能原因。四环素等为广谱抗生素 ,主要用于立克次体、衣原体、支原体等病原体和多种细菌感染。
(2) 抑制基质金属蛋白酶的活性。在R A的破坏性炎症过程中 ,胶原酶、明胶酶等基质金属蛋白酶起到重要作用。国外报告 , RA病人在行关节形成术前口服米诺环素 ,每次 100毫克 ,每日两次 , 10日后滑膜组织的胶原分解活性较未用该药时低。将米诺环素直接加到 R A病人滑膜组织培养液中也能抑制胶原酶的活性。
(3) 抑制磷脂酶 A _ 2(P L A _ 2)的活性。磷脂酶 A _ 2是一种炎性介质 ,被认为参与了 R A的发病机制 ,在 R A病人滑膜液中可检出 P L A _ 2。米诺环素的浓度为 20毫克 /升时 ,对 R A、骨关节炎和银屑病性关节炎病人滑膜液中的 P L A _ 2活性的抑制率可达 62%～ 68%。
(4) 对氧自由基有较强的清除作用。活性氧自由基也是一种炎性介质 ,米诺环素对全血吞噬细胞产生的氧自由基都有强的清除作用。
四环素类药的临床应用
四环素类主要用于治疗尿路感染；立克次体,衣原体,支原体和弧菌感染；慢性支气管炎急性发作；莱姆病；志贺菌病；布氏菌病；腹股沟肉芽肿及替代青霉素治疗梅毒.多西环素用于治疗耐氯喹的恶性疟原虫引起的疟疾,地美环素用于治疗不适当的抗利尿激素综合征.产青霉素酶淋球菌对四环素有耐药性.
目前主要用于立克次体、衣原体、支原体及回归热螺旋体等非细菌性感染和布氏杆菌病，以及敏感菌引起的呼吸道、胆道、尿路及皮肤软组织等部位的感染。
1. 四环素作为首选或选用药物可用于下列疾病的治疗：（1）立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病、柯氏立克次体肺炎和Q热；（2）支原体感染如支原体肺炎、解脲脲原体所致的尿道炎等；（3）衣原体属感染，包括肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿及沙眼衣原体感染等；（4）回归热螺旋体所致的回归热；（5）布鲁菌病（需与氨基糖苷类联合应用）；（6）霍乱；（7）土拉热杆菌所致的兔热病；（8）鼠疫耶尔森菌所致的鼠疫。
2. 四环素类亦可用于对青霉素类抗生素过敏的破伤风、气性坏疽、雅司、梅毒、淋病、非淋菌性尿道炎和钩端螺旋体病的治疗。
四环素类药的不良反应
①胃肠道反应是常见的不良反应之一，约占10％的病例。表现恶心、呕吐、胃区不适、腹胀、腹泻，重者出现食管溃疡。反应多与药物直接刺激有关。
②四环素促使核黄素自肾脏排泄增多，造成维生素B2缺乏，导致口、咽溃疡，黑毛苔，肛门周围疼痛及腹泻等。
③引起肝肾功能损害，轻者出现肝功能异常，长期或大量应用导致肝细胞脂肪浸润变性。而在妊娠、休克及败血症病例可发生致死性肝毒性反应。曾多次报道孕妇应用 2～4g/d四环素治疗肾盂肾炎后发生急性脂肪肝，甚至死亡。四环素的抗合成作用导致肾功能衰竭加重，血尿素氮和肌酐增高。
④应用过期失效四环素可出现类范可尼氏综合征，临床出现恶心、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾及酸中毒等。
⑤去甲基金霉素能诱导肾性尿崩症及肾功能衰竭。尿崩症的发生与用药剂量有密切关系。肾功能正常者每日用 0.6～1.2g时出现可逆性肾性尿崩症，而持续每日用1.2g导致尿崩症发生。
⑥可引起二重感染。四环素的广谱抗菌作用使体内敏感菌被消灭，耐药菌得以繁殖，体内菌群平衡遭到破坏，出现二重感染。在部分病例由于难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，其毒素作用导致伪膜性肠炎发生，临床出现频繁腹泻，大便呈黄绿色稀汤样，杂以蛋花样或片状肠粘膜组织，有时可见到几十厘米长的整段肠粘膜脱落。一旦出现伪膜性肠炎应立即停药，给予万古霉素或甲硝唑（灭滴灵）口服,健康人大肠杆菌混悬液灌肠,控制厌氧菌的繁殖，并根据药敏结果选用有效抗生素控制原有的感染。
⑦此类抗生素可与磷酸钙形成络合物。胎儿及儿童的骨骺端及牙齿选择性地摄取这类抗生素，使骨生长延缓和牙釉质发育不全伴凹突不平、牙尖下凹畸型及出现黄色或棕黄色素沉着，并易发生龋齿。牙齿着色与用药时牙齿钙化阶段、用药剂量及时间有关。四环素着色牙在中国青少年中发生率较高，尚无很好的根治办法。为避免此不良反应,在妊娠中期以后及8岁以下儿童禁用此类药物。为保护前恒牙，至少在 2岁以内不用。为保护第3磨牙不受损害,12岁以内不用。
⑧四环素可引起过敏反应，如药疹、药物热、哮喘、血管性水肿、过敏性休克、光敏性皮炎（去甲基金霉素多见）及诱发红斑狼疮等。
⑨动物试验已经证明四环素有致畸作用，故在临床应用此类药物时应引起足够的重视。
四环素类药与其它药物的相互作用
配伍注意：注射剂，遇中性及碱性溶液时发生分解而失效，遇生物碱沉淀剂则沉淀失效；固体剂型，遇阳离子(二价或三价离子)时，则形成不溶性、难吸收的络合物。
除钙、镁、铁、铝等2价和3价阳离子外，铋剂也影响四环素的吸收；碳酸氢钠使胃液的pH值升高，导致此类药物的溶解度下降，吸收减少；四环素与青霉素合用时，使青霉素的作用减弱。青霉素主要作用于细菌繁殖的增殖期，对稳定期作用不大。四环素主要是抑制核糖体蛋白质合成，作用于细菌繁殖的迟缓期，使细菌繁殖受抑制，致青霉素作用减弱，故一般情况下不能合用。若必须同时应用，宜先用青霉素，2～3 小时后再用四环素；四环素抑制肠道细菌繁殖，使肠道细菌合成维生素K减少,继而凝血酶元形成减少。故与抗凝剂合用时，使抗凝作用增强，出现血尿、便血及皮下出血等出血倾向；灭吐灵增强肠蠕动，使四环素的吸收增加。
毒副作用
四环素类药物大多数的直接毒性作用是由其药物刺激性、蛋白合成抑制以及骨趋向性引起。本类药物常用其盐酸盐，具有刺激性，引起胃肠反应，肌内注射可产生局部炎症；口服四环素类抗生素后，在剂量过大或使用时间稍长时，极易引起动物消化机能失常，造成肠炎和腹泻，并形成二重感染。四环素类药物抗菌谱广，进入肠道，敏感菌受到抑制，不敏感或耐药菌如真菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、魏氏梭菌趁机繁衍，致使肠道菌群紊乱，产生新的感染菌原。为防止消化机能障碍的发生，成年草食动物及反刍动物均不宜口服给药。同时也应注意，大剂量或长时间注射给药也能招致动物的消化机能失常。患畜二重感染时应先注意真菌的危害，必要时应用制霉菌素等加以治疗；长期大量口服或静脉给予大剂量四环素类药物时，可损害肝脏，引起肝脂量增高及细小脂肪变性，因药物沉积于肝细胞线粒体，干扰脂蛋白的合成和甘油三酯的输出，引起肝脏的脂肪变性甚至是脂肪肝；四环素能影响骨骼的生长，沉积于婴幼儿的牙组织又能透过胎盘，与金属形成的络合物被机体吸收后会导致骨骼障碍，生长停滞，在人可引起牙齿黄染、龋齿等；四环素类药物菌可引起药物热、皮疹等，偶可发生血管神经性水肿、丘疱疹及轻度剥脱性皮炎，哮喘发作或伴休克样症状，去甲金霉素还可引起光敏性皮炎；另长期大量使用四环素类药物还可能引起肠内合成维生素B族和维生素K的细菌受到抑制，从而引起维生素B2及K的缺乏，因而可引起舌炎、口角炎等维生素缺乏症。
禁忌
四环素禁用于肾功能损伤病人、妊娠妇女、哺乳妇女和7岁以下儿童。有肝功能减退的病人应慎用。对四环素类抗生素过敏的病人亦不宜使用。
注意事项
1. 禁用于对四环素类过敏的患者。
2. 牙齿发育期患者（胚胎期至8岁）接受四环素类可产生牙齿着色及牙釉质发育不良，故妊娠期和8岁以下患者不可使用该类药物。
3. 哺乳期患者应避免应用或用药期间暂停哺乳。
4. 四环素类可加重氮质血症，已有肾功能损害者应避免用四环素，但多西环素及米诺环素仍可谨慎应用。
5. 四环素类可致肝损害，原有肝病者不宜应用。
药物与食物
许多金属离子如钙、镁、铁、铝、铋等，包括含此类离子的中药，能与本类药络合而成不易吸收的物质，牛奶也有类似作用，所以要避免配合使用。四环素类能抑制肠道菌群，使基体避孕药的肛肠循环受阻，妨碍避孕效果，应注意。
未来发展
1981年Chopro等发表题为20世纪80年代初四环素类展望，综述中谈到四环素在人和兽医中使用的作用模式分子研究及其抗性基因和生化基础，对可能作为治疗剂引入的其他四环素类似物也进行了评价。后十年中四环素类治疗应用上的进一步改变，及我们对作用分子基础和耐药性的理解有很大提高。对四环类药物的研究又引起人们新的关注。
当药物分子进入体内后,处在一个生物大分子、金属离子和其他内源性、外源性物质包围的复杂环境之中.研究在复杂环境中药物分子的存在状态,对阐明药物在体内的运输、吸收、代谢等途径及药理作用有重要意义.
相关出处
新编药物学
相关药品
四环素、土霉素、盐酸多西环素、盐酸胍甲环素、盐酸美他环素、盐酸米诺环素、盐酸四环素
