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== 概述==
[[多种肾小管功能障碍性疾病]]（Fanconi syndrome）也称[[Fanconi-de Toni综合征]]、[[骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征]]、范科尼综合征。是指[[遗传]]性或获得性近端[[肾小管]]的[[功能]]异常引起的一组征候群。临床表现为肾性过多丢失而产生的全[[氨基酸]]尿、[[磷酸]]盐尿、[[葡萄糖]]尿、碳酸氢盐尿以及[[尿酸]]等[[有机酸]]尿；过多丢失[[电解质]]而产生的各种[[代谢]]性并发症，如低磷血症、[[低钙血症]]、高氯性[[代谢性酸中毒]]、[[维生素D缺乏病]]、[[骨质疏松]]、[[脱水]]、[[生长迟缓]]等；因丢失[[分子]]量小于5万的[[蛋白质]]而产生肾小管性蛋白尿。通过对氨马尿酸清除试验显示肾小管[[排泄]]功能障碍，肾[[小球]]功能基本正常或与[[酸中毒]]相比不成比例。近年有人将[[抗利尿激素]]抵抗的多尿症也包括在其中，但以氨基酸尿、糖尿、磷酸盐尿为基本诊[[断指]]标。
多种肾小管功能障碍性疾病国内罕见，[[婴儿]]与成人均可发病，起病缓慢，多于青壮年期出现[[症状]]，有[[肾性糖尿]]、多种氨基酸尿、高钙尿症、肾丢失钠、低磷血症、[[近端肾小管性酸中毒]]、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿，[[低钾血症]]（肌无力、软瘫、[[周期性瘫痪]]等），低钙血症（手足[[搐搦症]]）等。常见并发症为[[肾小管性酸中毒]]；低钾血症；[[继发性]][[甲状旁腺]]功能亢进、肾性[[骨病]]、骨[[畸形]]、[[骨软化症]]；[[肾结石]]等。本[[综合征]][[病因]]复杂，预后与根底病息息[[相关]]，如及时采取适当治疗，一般预后尚好。但有些根底病无法根治，故预后不良，常因继发[[感染]]或肾功能衰竭而于[[儿童]]期死亡。
== 疾病名称==
多种肾小管功能障碍性疾病
== 英文名称==
Fanconi syndrome
== 多种肾小管功能障碍性疾病的别名==
Fanconi-de Toni综合征；[[Fanconi综合征]]；范科尼综合征；[[凡科尼综合征]]；[[范科尼综合症]]；骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征
== 分类==
肾内科 > 肾小管疾病
== ICD号==
N15.8
== 流行病学==
多种肾小管功能障碍性疾病我国罕见，婴儿与成人均可发病，起病缓慢，多于青壮年期出现症状。发病率不详。
== 病因==
多种肾小管功能障碍性疾病的病因很多，可分为[[原发性]]与继发性两类。原发性Fanconi综合征又分为：婴儿型、成人型以及刷状缘缺失型三种类型。继发性Fanconi综合征又包括继发于[[遗传性疾病]]与继发于后天获得性疾病。前者包括：[[胱氨酸]]储积病、[[酪氨酸]]血症Ⅰ型、[[糖原贮积病]]ⅠⅠ型、[[半乳糖血症]]、遗传性[[果糖]]不耐受、[[细胞色素C氧化酶]]缺乏症、[[Wilson病]]、Lowe综合征、遗传性[[成骨不全]]、[[Alport综合征]]、[[先天性肾病综合征]]、[[维生素D]]依赖性佝偻依赖性[[佝偻病]]等；后者包括：[[肾病综合征]]、[[移植]]肾、急慢性[[间质性肾炎]]、[[多发性骨髓瘤]][[肾病]]、[[舍格伦综合征]]、[[肾淀粉样变性]]、[[重金属]][[中毒]]、[[药物]]（过期[[四环素]]、[[氨基糖]]类[[抗生素]]、[[6-巯基嘌呤]]、[[顺铂]]等）引起的[[肾损]]害、低钾性肾病、甲状旁腺功能亢进以及[[肿瘤]]相关性肾病等。病因详见表1。
[[幼儿]]儿童大多同遗传有关，成人则多继发于[[免疫]]病、[[金属]]中毒或[[肾脏]]病。
== 发病机制==
Fanconi综合征发[[病机]]制尚未完全阐明。目前认为不同于单项物质转运异常，即不是由于某种[[特异性]]的[[载体]]或[[受体]]缺陷所致。主要有两方面机制： 肾小管细胞膜有漏隙，不能使溶质充分再吸收
反漏的证据是肾性糖尿属A型，表明葡萄糖转运再[[吸收]]部位较少，磷酸盐、碳酸氢盐在滤过负荷减少的情况下仍有丢失。这表明它们的排泌是通过肾小管的泄漏。 肾小管内能量代谢不足，产生的能量难以支持正常转运
有些[[毒物]]或[[药物中毒]]以及遗传代谢疾病使某些代谢产物在肾小管内储积过多影响了[[细胞]]内[[氧化磷酸化]]过程，[[ATP]]生成不足，没有足够的[[能量]]支持肾小管转运物质。无论什么机制可最终导致多种物质转运异常。范可尼综合征是近曲小管多项转运缺陷病，包括氨基酸、葡萄糖、钠、钾、钙、磷、[[碳酸氢钠]]、尿酸和蛋白质。原发性者近端小管呈天鹅颈样[[变形]]。
== 多种肾小管功能障碍性疾病的临床表现==
多种肾小管功能障碍性疾病较罕见，多于成年出现症状，有肾性糖尿、多种氨基酸尿、高钙尿症、肾丢失钠、低磷血症、近端肾小管性酸中毒、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿，低钾血症（肌无力、软瘫、周期性瘫痪等），低钙血症（手足搐搦症）等。长期低钙血症，可引起继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病。本病最突出的临床表现为小儿[[维生素D缺乏]]缺乏病和成人的骨软化症。继发性范可尼综合征的临床表现，基本上与原发性者同，但可有其根底疾病的临床表现。本综合征临床表现复杂，根据其临床类型分述如下： 原发性Fanconi综合征
原发性Fanconi综合征包括3种类型： （1）成人型Fanconi综合征
10～20岁以后起病，有多种肾小管功能障碍，如全氨基酸尿、糖尿、磷酸盐尿、高血氯性酸中毒、低钾血症等。突出的症状是软骨病，少数病例可有酮症晚期可出现肾功能衰竭。 （2）婴儿型Fanconi综合征
多于6～12个月发病，多尿、烦渴、脱水、[[便秘]]、无力、拒食、[[发热]]，[[生长]][[发育]][[迟缓]][[肾性氨基酸尿]]，可有抗维生素D佝偻佝偻病及严重[[营养不良]]现象。实验室[[检查]]呈低血钾、低血磷、低血钙及[[碱性磷酸酶]]增高、高氯性代谢性酸中毒、尿中可[[滴定]]酸及NH4 可减少，[[尿糖]]微量或4～5g/d，[[血糖]]正常，急性起病者预后差，常死于[[尿毒症]]。慢性起病者多于2岁以后发病，症状较轻，突出表现为[[侏儒]]和（或）抗维生素D佝偻佝偻病。 （3）特发性刷状缘缺失型Fanconi综合征
1984年Manz等首次报道1例小儿由于近曲小管刷状缘完全缺失而引起Fanconi综合征，因为葡萄糖及各种氨基酸载运[[系统]]完全丧失，故这些物质的清除率近于[[肾小球滤过率]]。 继发性Fanconi综合征
继发性Fanconi综合征多有原发病，不同病因引起者表现各有不同。 （1）胱氨酸储积症
胱氨酸储积症又称Lignac-Fanconi综合征，系胱氨酸沉着于细胞[[溶酶体]]而表现为Fanconi综合征。正常人细胞内溶酶体是细胞内蛋白降解的部位，细胞内蛋白降解产生氨基酸通过溶酶体膜转输系统输入胞质而被再利用。本病因溶酶体内胱氨酸运载体有缺陷，使胱氨酸在溶酶体中储积，从而破坏了溶酶体的完整性，并可使具有破坏性的溶酶体酶漏至细胞浆，影响了功能。本病与胱氨酸尿症不同，后者是肾小管上皮转运胱氨酸障碍，只引起胱氨酸尿，前者则引起许多[[器官]]细胞内胱氨酸储积，肾脏是主要受累器官之一。
胱氨酸储积病所引起的Fanconi综合征不同于其他原因所致Fanconi综合征，常以失钾、脱水、多饮、渗[[透性]][[利尿]]为突出表现。临床上可分3型：
①婴儿型或肾病型：胱氨酸沉积于各种[[组织]]溶酶体内，在[[白细胞]]内可能比正常大80倍，肾脏髓质可能沉着近100倍，因肾小管[[损伤]]出现各种症状，患儿多于6个月左右开始发病，多尿、烦渴、便秘、多饮、[[呕吐]]、拒食、[[消瘦]]、发育障碍，由于脱水有反复发热，可[[发生]]维生素D缺乏缺乏病及[[侏儒症]]。由于角膜、[[结膜]]的胱氨酸沉着而[[畏光]]，眼底周围色素脱失，可引起末梢[[视网膜病变]]。此外尚可表现为[[甲状腺]]功能低下、[[糖尿病]]、[[脾大]]、[[脑水肿]]、肌病等。肾小管功能障碍表现为肾浓缩功能障碍、氢[[离子]]排泄功能障碍，而至[[尿液]]不能酸化至pH 5.5以下，呈肾小管性酸中毒。
②儿童型[[或中]]间型：10岁左右发病，进展较慢，骨病不严重，无侏儒症。组织胱氨酸含量远较婴儿型为低，白细胞内胱氨酸含量为正常的30倍，也可表现为肾脏病变，甚至发展为尿毒症，[[骨骼]]畸形、畏光、视网膜病变、胱氨酸引起的脾大也可产生。Fanconi综合征表现不明显。
③成人型：无肾病表现，以其他器官功能障碍为主。成人型又可分为急性与慢性，前者与婴儿型类似，后者与儿童型类似。
通过[[骨髓]]片、白细胞、[[直肠]]黏膜中的[[结晶]][[分析]]或[[裂隙灯检查]]角膜有胱氨酸结晶而诊断。婴儿型因患儿拒食引起饥饿性酮症加上肾小管性糖尿，易[[误诊]]为幼儿糖尿病，需提高警惕。
（2）Lowe综合征
Lowe综合征系Lowe 1952年首先报道，亦称眼-脑-肾综合征，临床表现特点为：
①眼症状：[[先天性白内障]]（双侧）伴有[[先天性青光眼]]（[[牛眼]]）、[[视力]]严重障碍、[[眼球震颤]]及畏光。
②脑症状：严重[[智力]]发育迟缓，肌张力低、腱[[反射]]减弱或消失，患儿常哭泣样尖叫。
③肾小管功能障碍：多组氨基酸尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿、尿酸化功能差，尿中排出[[赖氨酸]]、酪氨酸为多。还可有肾小管性蛋白尿、[[后期]]可发生慢性肾功能不全。按[[自然]]发展可分为3期：[[婴儿期]]，以眼脑症状为主。表现为头颅畸形（长头，前额高出，鞍鼻，高腭弓等）；儿童期，出现不完全Fanconi综合征，有肾小管性蛋白尿，严重磷酸盐尿可引起抗维生素D佝偻佝偻病或骨质疏松。一般情况下有较轻或无糖尿、失钾及多尿。常有[[脐疝]]、[[隐睾]]畸形，以及特殊的手指[[小关]]节炎；成人期，肾小管病症状[[消退]]，出现肾功能不全或营养不良，常合并[[肺炎]]而死亡。本综合征主要是[[对症治疗]]，如纠[[正肾]]小管性酸中小管性酸中毒，抗维生素D佝偻佝偻病的治疗等。无根治办法，预后不良。常因继发感染或肾功能衰竭而于儿童期死亡。
（3）[[肝豆状核变性]]（Wilson病）
肝豆状核变性（Wilson病）系少见的隐性遗传性代谢性疾病。因为[[血浆]]铜蓝蛋[[铜蓝蛋白]]（ceruloplasmin）含量降低，[[铜氧化酶]]活性降低导致[[肠道]]大量吸收铜，大量铜沉积于肝、脑、角膜、肾小管引起相应的症状。铜沉积于脑及肝引起[[锥体外系]][[神经症]]状及[[肝硬化]]，铜沉积于角膜引起Kayser-Fleischer环。铜沉积于近端肾小管及远端肾小管引起Fanconi综合征，可伴有重碳酸盐丢失和肾钙质沉着伴高钙尿症，肾小管性酸中毒，肾钙化，肾结石。
多种肾小管功能障碍性疾病可用[[青霉胺]]治疗，促进铜从尿中排出但停用后会复发。其他治疗如[[二巯丙醇]]（[[BAL]]）可增加铜排出，口服[[硫化钠]]可改善[[神经系统]][[和肝]]症状，但肾小管病变无改善，[[骨化醇]]可治疗骨病变。
（4）遗传性果糖不耐受
遗传性果糖不耐受为常[[染色体]]隐性遗传的酶缺乏病。因肝、肾组织中缺乏1-磷酸果糖[[醛缩酶]]或者1，6-[[二磷酸果糖]]醛缩酶的活性下降，从而使1-磷酸果糖不能[[裂解]]而储积于细胞内产生病变，同时因不能产生ATP而影响细胞的[[能量代谢]]。若给[[患者]]输注果糖可产生Fanconi综合征复合肾小管功能障碍，若杜绝果糖则肾小管功能正常。本病的发病机制可能是由于肾皮质细胞内降解1-磷酸果糖的醛缩酶缺乏，小管上皮细胞内磷酸盐减少，对[[腺苷脱氨酶]]（ADA）的[[抑制]][[作用]]减弱，以至ADA活性增强，使[[腺苷]]脱氨生成次黄苷（inosine），经[[核苷]]磷酸化酶作用生成[[次黄嘌呤]]，再由黄嘌呤氧化酶作用生成尿酸。故产生低磷高尿酸血症。另外，由于磷可增加肾皮质中ATP产生率，使果糖转化为α-磷酸[[甘油]]，当低磷血症时，ATP生成减少，也会影响到能量供应。由此可见1-磷酸果糖不是[[毒性]]代谢产物，它不抑制酶系统，而是由于磷的耗空使ATP及其他[[高能磷酸化合物]]在肾小管细胞某些位点的产生受到很大限制。
婴儿期因摄食[[乳糖]]无症状，当食用果糖或水果时急性发病，摄食后20～40min出现呕吐、[[腹泻]]、[[低血糖]]与高尿酸血症，2h后出现急性Fanconi综合征，[[乳酸]]性酸中毒、高[[胆红素]]血症、[[肝大]]。及时停止摄入果糖，治疗低血糖，病情可能缓慢逆转，否则可直接威胁[[生命]]。 （5）酪氨酸血症（tyrosinemia）
酪氨酸血症（tyrosinemia）是由于患者缺少对羟[[苯丙酮]]酸氧化酶（hydroxylphenyl puruvic acid oxidase）而导致酪氨酸代谢异常可引起Fanconi综合征。其特征是血中酪氨酸、[[苯丙氨酸]]、[[蛋氨酸]]、[[丙氨酸]]显著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和对羟苯丙酮酸，对羟苯[[乙酸]]的酚酸代谢产物也增加。临床上本病分成两型：Ⅰ型酪氨酸血症即为暂时性高酪氨酸血症。若投以酪氨酸会发生肝肾功能复合损害，长期持续则肾皮质肾小管发生[[变性]]，肝硬化伴门脉高压和[[腹水]]。有的病例出现维生素D缺乏缺乏病，[[白内障]]形成或由于[[胰岛]]细胞肥大而引起[[低血糖症]]。Ⅱ型的特征为持续性高酪氨酸血症，病情持续发展，有严重智力障碍，[[皮肤]]异常、白内障、生长缓慢，而无明显的肝肾损害，其对羟苯丙酮酸氧化[[酶活性]]正常。
饮食治疗（如低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食）可改善Ⅱ型患者病情，对Ⅰ型患者可减轻肾小管损害，但对严重肝损害无效。
（6）细胞色素C氧化酶缺乏症
细胞色素C氧化酶缺乏症可引起Fanconi综合征，这是因为肾小管上皮细胞[[线粒体]]中缺乏该酶而使[[电子]][[传递]]链中ATP合成及氧化磷酸化过程障碍。患者多在出生后11～13周发病，主要表现为线粒体肌病，乳酸性酸中毒及肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿等肾小管功能障碍。 （7）多发性骨髓瘤所致Fanconi综合征
多发性骨髓瘤可伴有肾淀粉样变性或轻链蛋白（κ或λ）引起肾小管损伤而致非遗传性继发性Fanconi综合征。临床特征为[[骨痛]]、肌无力、疲乏、[[贫血]]、骨软化症、假性[[骨折]]等，并有葡萄糖[[尿氨]]基酸尿、磷酸盐尿、[[肾性尿崩症]]、肾小管性酸中毒等肾小管功能不全的表现。其中Fanconi综合征为多发性骨髓瘤的伴发症状。 （8）毒性物质引起的Fanconi综合征
毒性物质可引起继发性Fanconi综合征。例如过期的四环素其降解产物具有肾小管毒性。其临床特征为肌病、[[眩晕]]、酸中毒、多尿、低钾血症。虽然停药后可能恢复，但有的病程可持续2年以上。
== 多种肾小管功能障碍性疾病的并发症==
多种肾小管功能障碍性疾病的常见并发症为肾小管性酸中毒；低钾血症；继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病、骨畸形、骨软化症；肾结石等。
== 实验室检查==
尿液检查
尿呈碱性，比重低，[[尿蛋白]]、尿糖阳性，[[尿钙]]、钾、磷、尿酸增高，呈肾性全氨基酸尿。 血液检查
血钙、磷、钾、尿酸、二氧化化碳结合化碳结合力降低，血氯升高，血碱性磷酸酶升高。
== 辅助检查==
常规X线检查
常规[[X线]]检查可发现骨质疏松、骨骼畸形，尿路结石。 其他检查
胱氨酸储积病所引起的Fanconi综合征，通过骨髓片、白细胞、直肠黏膜中的结晶分析或裂隙灯检查角膜有胱氨酸结晶。
== 诊断==
根据患者有引起近端肾小管损害的病因，具备以近端肾小管损害为主的实验室证据，特别是有氨基酸尿、磷酸盐尿及葡萄糖尿，结合各疾病的特点而确立诊断（表2）。
== 鉴别诊断==
1.婴儿型Fanconi综合征鉴别诊断应[[注意]]其他原因所致的肾小管性酸中毒，肌无力症状或步态不稳类似神经系统病变或原发性肌病。也极似Fanconi综合征的婴儿型应注意区分。
2.成人因其他代谢性骨病引起骨质疏松伴肌病也类似Fanconi综合征；尿毒症患者可有葡萄糖尿或氨基酸尿而无低磷酸盐血症；Wilson病也会与运动系疾病相混淆。总之，复合性肾小管排出[[溶质]]过多必须寻找其原发疾病。
== 多种肾小管功能障碍性疾病的治疗==
病因治疗
继发性Fanconi综合征应治疗基础疾病。Wilson病或重金属中毒可通过促进毒物排泄，遗传[[代谢病]]通过饮[[食管]]理减少代谢毒性物质沉积，减轻对肾小管的损害。胱氨酸储积症继发性Fanconi综合征，应给予低胱氨酸饮食及对症治疗。骨病变可用维生素D22 5万～50万U或维生素D33 2000～1000U或羟[[胆骨化醇]]200～5000U。有脱水及酸中毒应作相应处理。早期可用[[枸橼酸钾]]钠[[溶液]]10～15ml口服，3～5次/d。青霉胺可试用于消除胱氨酸，但不能减少细胞内胱氨酸沉着；Dithiothreitol（[[DDT]]）疗效欠佳，[[半胱氨酸]]效果较好。 对症治疗
（1）纠正酸中毒：根据碳酸氢根丢失情况补充碱剂，2～10mmol/（kg·d），可用重碳酸氢盐、[[枸橼酸]]盐、乳酸盐等，4～5次/d，分次给服，以血中碳酸氢盐水平恢复正常为标准。补钠可使低血钾加重，应注意[[检测]]；对已有低血钾者宜同时补钾2～4mmol/（kg·d）。若碱剂用量过大患者不能耐受时，可加用[[氢氯噻嗪]]（双氢[[克尿塞]]）2～3mg/（kg·d），它可使细胞外液缩减而促进碳酸氢根的再吸收，但应谨慎防止肾小球滤过率下降。
（2）纠正低血容量：Fanconi综合征常因多尿而致脱水，除了针对病因治疗外，应补足含盐的液体（包括钠、钾、钙等），可采用定时口服，必要时临时追加。
（3）纠正低磷血症：应用中性磷酸盐1～3g/d，分5次服用。如有腹泻或腹部不适可减量。注意补磷可加重低血钙与骨病，故应合用维生素D 5000U/d或1，25（OH）2D3 0.25～0.5μg/d，应从少量开始，逐渐加至足量。为防止肾钙化应[[监测]]尿钙排量，以不超过0.6g/d为标准。
（4）低尿酸血症、氨基酸尿及蛋白尿一般不需治疗。
（5）肾功能衰竭宜进行[[透析]]或肾移植。
== 预后==
多种肾小管功能障碍性疾病病因复杂，预后与根底病息息相关，如及时采取适当治疗，一般预后尚好。但有些根底病无法根治，故预后不良，常因继发感染或肾功能衰竭而于儿童期死亡。
== 多种肾小管功能障碍性疾病的预防==
多种肾小管功能障碍性疾病是遗传性疾病者，对其发病无特效预防办法，对继发性或已确诊本病的患者应积极对症治疗，以预防并发症的发生和延缓[[肾衰]]竭。
== 相关药品==
葡萄糖、胱氨酸、[[细胞色素C]]、氧、四环素、顺铂、碳酸氢钠、多种氨基酸、赖氨酸、青霉胺、二巯丙醇、腺苷、甘油、蛋氨酸、[[二氧化碳]]、维生素D2、维生素D3、枸橼酸钾、半胱氨酸、氢氯噻嗪、[[氯噻嗪]]
== 相关检查==
维生素D、抗利尿激素、胱氨酸、尿糖、赖氨酸、铜蓝蛋白、丙氨酸、尿钙、[[二氧化碳结合力]]
== 百科帮你涨知识 ==
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[[多种肾小管功能障碍性疾病]]（Fanconi syndrome）也称[[Fanconi-de Toni综合征]]、[[骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征]]、范科尼综合征。是指[[遗传]]性或获得性近端[[肾小管]]的[[功能]]异常引起的一组征候群。临床表现为肾性过多丢失而产生的全[[氨基酸]]尿、[[磷酸]]盐尿、[[葡萄糖]]尿、碳酸氢盐尿以及[[尿酸]]等[[有机酸]]尿；过多丢失[[电解质]]而产生的各种[[代谢]]性并发症，如低磷血症、[[低钙血症]]、高氯性[[代谢性酸中毒]]、[[维生素D缺乏病]]、[[骨质疏松]]、[[脱水]]、[[生长迟缓]]等；因丢失[[分子]]量小于5万的[[蛋白质]]而产生肾小管性蛋白尿。通过对氨马尿酸清除试验显示肾小管[[排泄]]功能障碍，肾[[小球]]功能基本正常或与[[酸中毒]]相比不成比例。近年有人将[[抗利尿激素]]抵抗的多尿症也包括在其中，但以氨基酸尿、糖尿、磷酸盐尿为基本诊[[断指]]标。
多种肾小管功能障碍性疾病国内罕见，[[婴儿]]与成人均可发病，起病缓慢，多于青壮年期出现[[症状]]，有[[肾性糖尿]]、多种氨基酸尿、高钙尿症、肾丢失钠、低磷血症、[[近端肾小管性酸中毒]]、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿，[[低钾血症]]（肌无力、软瘫、[[周期性瘫痪]]等），低钙血症（手足[[搐搦症]]）等。常见并发症为[[肾小管性酸中毒]]；低钾血症；[[继发性]][[甲状旁腺]]功能亢进、肾性[[骨病]]、骨[[畸形]]、[[骨软化症]]；[[肾结石]]等。本[[综合征]][[病因]]复杂，预后与根底病息息[[相关]]，如及时采取适当治疗，一般预后尚好。但有些根底病无法根治，故预后不良，常因继发[[感染]]或肾功能衰竭而于[[儿童]]期死亡。
== 疾病名称==
多种肾小管功能障碍性疾病
== 英文名称==
Fanconi syndrome
== 多种肾小管功能障碍性疾病的别名==
Fanconi-de Toni综合征；[[Fanconi综合征]]；范科尼综合征；[[凡科尼综合征]]；[[范科尼综合症]]；骨软化-肾性糖尿-氨基酸尿-高磷酸尿综合征
== 分类==
肾内科 > 肾小管疾病
== ICD号==
N15.8
== 流行病学==
多种肾小管功能障碍性疾病我国罕见，婴儿与成人均可发病，起病缓慢，多于青壮年期出现症状。发病率不详。
== 病因==
多种肾小管功能障碍性疾病的病因很多，可分为[[原发性]]与继发性两类。原发性Fanconi综合征又分为：婴儿型、成人型以及刷状缘缺失型三种类型。继发性Fanconi综合征又包括继发于[[遗传性疾病]]与继发于后天获得性疾病。前者包括：[[胱氨酸]]储积病、[[酪氨酸]]血症Ⅰ型、[[糖原贮积病]]ⅠⅠ型、[[半乳糖血症]]、遗传性[[果糖]]不耐受、[[细胞色素C氧化酶]]缺乏症、[[Wilson病]]、Lowe综合征、遗传性[[成骨不全]]、[[Alport综合征]]、[[先天性肾病综合征]]、[[维生素D]]依赖性佝偻依赖性[[佝偻病]]等；后者包括：[[肾病综合征]]、[[移植]]肾、急慢性[[间质性肾炎]]、[[多发性骨髓瘤]][[肾病]]、[[舍格伦综合征]]、[[肾淀粉样变性]]、[[重金属]][[中毒]]、[[药物]]（过期[[四环素]]、[[氨基糖]]类[[抗生素]]、[[6-巯基嘌呤]]、[[顺铂]]等）引起的[[肾损]]害、低钾性肾病、甲状旁腺功能亢进以及[[肿瘤]]相关性肾病等。病因详见表1。
[[幼儿]]儿童大多同遗传有关，成人则多继发于[[免疫]]病、[[金属]]中毒或[[肾脏]]病。
== 发病机制==
Fanconi综合征发[[病机]]制尚未完全阐明。目前认为不同于单项物质转运异常，即不是由于某种[[特异性]]的[[载体]]或[[受体]]缺陷所致。主要有两方面机制： 肾小管细胞膜有漏隙，不能使溶质充分再吸收
反漏的证据是肾性糖尿属A型，表明葡萄糖转运再[[吸收]]部位较少，磷酸盐、碳酸氢盐在滤过负荷减少的情况下仍有丢失。这表明它们的排泌是通过肾小管的泄漏。 肾小管内能量代谢不足，产生的能量难以支持正常转运
有些[[毒物]]或[[药物中毒]]以及遗传代谢疾病使某些代谢产物在肾小管内储积过多影响了[[细胞]]内[[氧化磷酸化]]过程，[[ATP]]生成不足，没有足够的[[能量]]支持肾小管转运物质。无论什么机制可最终导致多种物质转运异常。范可尼综合征是近曲小管多项转运缺陷病，包括氨基酸、葡萄糖、钠、钾、钙、磷、[[碳酸氢钠]]、尿酸和蛋白质。原发性者近端小管呈天鹅颈样[[变形]]。
== 多种肾小管功能障碍性疾病的临床表现==
多种肾小管功能障碍性疾病较罕见，多于成年出现症状，有肾性糖尿、多种氨基酸尿、高钙尿症、肾丢失钠、低磷血症、近端肾小管性酸中毒、低尿酸血症、肾小管性蛋白尿，低钾血症（肌无力、软瘫、周期性瘫痪等），低钙血症（手足搐搦症）等。长期低钙血症，可引起继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病。本病最突出的临床表现为小儿[[维生素D缺乏]]缺乏病和成人的骨软化症。继发性范可尼综合征的临床表现，基本上与原发性者同，但可有其根底疾病的临床表现。本综合征临床表现复杂，根据其临床类型分述如下： 原发性Fanconi综合征
原发性Fanconi综合征包括3种类型： （1）成人型Fanconi综合征
10～20岁以后起病，有多种肾小管功能障碍，如全氨基酸尿、糖尿、磷酸盐尿、高血氯性酸中毒、低钾血症等。突出的症状是软骨病，少数病例可有酮症晚期可出现肾功能衰竭。 （2）婴儿型Fanconi综合征
多于6～12个月发病，多尿、烦渴、脱水、[[便秘]]、无力、拒食、[[发热]]，[[生长]][[发育]][[迟缓]][[肾性氨基酸尿]]，可有抗维生素D佝偻佝偻病及严重[[营养不良]]现象。实验室[[检查]]呈低血钾、低血磷、低血钙及[[碱性磷酸酶]]增高、高氯性代谢性酸中毒、尿中可[[滴定]]酸及NH4 可减少，[[尿糖]]微量或4～5g/d，[[血糖]]正常，急性起病者预后差，常死于[[尿毒症]]。慢性起病者多于2岁以后发病，症状较轻，突出表现为[[侏儒]]和（或）抗维生素D佝偻佝偻病。 （3）特发性刷状缘缺失型Fanconi综合征
1984年Manz等首次报道1例小儿由于近曲小管刷状缘完全缺失而引起Fanconi综合征，因为葡萄糖及各种氨基酸载运[[系统]]完全丧失，故这些物质的清除率近于[[肾小球滤过率]]。 继发性Fanconi综合征
继发性Fanconi综合征多有原发病，不同病因引起者表现各有不同。 （1）胱氨酸储积症
胱氨酸储积症又称Lignac-Fanconi综合征，系胱氨酸沉着于细胞[[溶酶体]]而表现为Fanconi综合征。正常人细胞内溶酶体是细胞内蛋白降解的部位，细胞内蛋白降解产生氨基酸通过溶酶体膜转输系统输入胞质而被再利用。本病因溶酶体内胱氨酸运载体有缺陷，使胱氨酸在溶酶体中储积，从而破坏了溶酶体的完整性，并可使具有破坏性的溶酶体酶漏至细胞浆，影响了功能。本病与胱氨酸尿症不同，后者是肾小管上皮转运胱氨酸障碍，只引起胱氨酸尿，前者则引起许多[[器官]]细胞内胱氨酸储积，肾脏是主要受累器官之一。
胱氨酸储积病所引起的Fanconi综合征不同于其他原因所致Fanconi综合征，常以失钾、脱水、多饮、渗[[透性]][[利尿]]为突出表现。临床上可分3型：
①婴儿型或肾病型：胱氨酸沉积于各种[[组织]]溶酶体内，在[[白细胞]]内可能比正常大80倍，肾脏髓质可能沉着近100倍，因肾小管[[损伤]]出现各种症状，患儿多于6个月左右开始发病，多尿、烦渴、便秘、多饮、[[呕吐]]、拒食、[[消瘦]]、发育障碍，由于脱水有反复发热，可[[发生]]维生素D缺乏缺乏病及[[侏儒症]]。由于角膜、[[结膜]]的胱氨酸沉着而[[畏光]]，眼底周围色素脱失，可引起末梢[[视网膜病变]]。此外尚可表现为[[甲状腺]]功能低下、[[糖尿病]]、[[脾大]]、[[脑水肿]]、肌病等。肾小管功能障碍表现为肾浓缩功能障碍、氢[[离子]]排泄功能障碍，而至[[尿液]]不能酸化至pH 5.5以下，呈肾小管性酸中毒。
②儿童型[[或中]]间型：10岁左右发病，进展较慢，骨病不严重，无侏儒症。组织胱氨酸含量远较婴儿型为低，白细胞内胱氨酸含量为正常的30倍，也可表现为肾脏病变，甚至发展为尿毒症，[[骨骼]]畸形、畏光、视网膜病变、胱氨酸引起的脾大也可产生。Fanconi综合征表现不明显。
③成人型：无肾病表现，以其他器官功能障碍为主。成人型又可分为急性与慢性，前者与婴儿型类似，后者与儿童型类似。
通过[[骨髓]]片、白细胞、[[直肠]]黏膜中的[[结晶]][[分析]]或[[裂隙灯检查]]角膜有胱氨酸结晶而诊断。婴儿型因患儿拒食引起饥饿性酮症加上肾小管性糖尿，易[[误诊]]为幼儿糖尿病，需提高警惕。
（2）Lowe综合征
Lowe综合征系Lowe 1952年首先报道，亦称眼-脑-肾综合征，临床表现特点为：
①眼症状：[[先天性白内障]]（双侧）伴有[[先天性青光眼]]（[[牛眼]]）、[[视力]]严重障碍、[[眼球震颤]]及畏光。
②脑症状：严重[[智力]]发育迟缓，肌张力低、腱[[反射]]减弱或消失，患儿常哭泣样尖叫。
③肾小管功能障碍：多组氨基酸尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿、尿酸化功能差，尿中排出[[赖氨酸]]、酪氨酸为多。还可有肾小管性蛋白尿、[[后期]]可发生慢性肾功能不全。按[[自然]]发展可分为3期：[[婴儿期]]，以眼脑症状为主。表现为头颅畸形（长头，前额高出，鞍鼻，高腭弓等）；儿童期，出现不完全Fanconi综合征，有肾小管性蛋白尿，严重磷酸盐尿可引起抗维生素D佝偻佝偻病或骨质疏松。一般情况下有较轻或无糖尿、失钾及多尿。常有[[脐疝]]、[[隐睾]]畸形，以及特殊的手指[[小关]]节炎；成人期，肾小管病症状[[消退]]，出现肾功能不全或营养不良，常合并[[肺炎]]而死亡。本综合征主要是[[对症治疗]]，如纠[[正肾]]小管性酸中小管性酸中毒，抗维生素D佝偻佝偻病的治疗等。无根治办法，预后不良。常因继发感染或肾功能衰竭而于儿童期死亡。
（3）[[肝豆状核变性]]（Wilson病）
肝豆状核变性（Wilson病）系少见的隐性遗传性代谢性疾病。因为[[血浆]]铜蓝蛋[[铜蓝蛋白]]（ceruloplasmin）含量降低，[[铜氧化酶]]活性降低导致[[肠道]]大量吸收铜，大量铜沉积于肝、脑、角膜、肾小管引起相应的症状。铜沉积于脑及肝引起[[锥体外系]][[神经症]]状及[[肝硬化]]，铜沉积于角膜引起Kayser-Fleischer环。铜沉积于近端肾小管及远端肾小管引起Fanconi综合征，可伴有重碳酸盐丢失和肾钙质沉着伴高钙尿症，肾小管性酸中毒，肾钙化，肾结石。
多种肾小管功能障碍性疾病可用[[青霉胺]]治疗，促进铜从尿中排出但停用后会复发。其他治疗如[[二巯丙醇]]（[[BAL]]）可增加铜排出，口服[[硫化钠]]可改善[[神经系统]][[和肝]]症状，但肾小管病变无改善，[[骨化醇]]可治疗骨病变。
（4）遗传性果糖不耐受
遗传性果糖不耐受为常[[染色体]]隐性遗传的酶缺乏病。因肝、肾组织中缺乏1-磷酸果糖[[醛缩酶]]或者1，6-[[二磷酸果糖]]醛缩酶的活性下降，从而使1-磷酸果糖不能[[裂解]]而储积于细胞内产生病变，同时因不能产生ATP而影响细胞的[[能量代谢]]。若给[[患者]]输注果糖可产生Fanconi综合征复合肾小管功能障碍，若杜绝果糖则肾小管功能正常。本病的发病机制可能是由于肾皮质细胞内降解1-磷酸果糖的醛缩酶缺乏，小管上皮细胞内磷酸盐减少，对[[腺苷脱氨酶]]（ADA）的[[抑制]][[作用]]减弱，以至ADA活性增强，使[[腺苷]]脱氨生成次黄苷（inosine），经[[核苷]]磷酸化酶作用生成[[次黄嘌呤]]，再由黄嘌呤氧化酶作用生成尿酸。故产生低磷高尿酸血症。另外，由于磷可增加肾皮质中ATP产生率，使果糖转化为α-磷酸[[甘油]]，当低磷血症时，ATP生成减少，也会影响到能量供应。由此可见1-磷酸果糖不是[[毒性]]代谢产物，它不抑制酶系统，而是由于磷的耗空使ATP及其他[[高能磷酸化合物]]在肾小管细胞某些位点的产生受到很大限制。
婴儿期因摄食[[乳糖]]无症状，当食用果糖或水果时急性发病，摄食后20～40min出现呕吐、[[腹泻]]、[[低血糖]]与高尿酸血症，2h后出现急性Fanconi综合征，[[乳酸]]性酸中毒、高[[胆红素]]血症、[[肝大]]。及时停止摄入果糖，治疗低血糖，病情可能缓慢逆转，否则可直接威胁[[生命]]。 （5）酪氨酸血症（tyrosinemia）
酪氨酸血症（tyrosinemia）是由于患者缺少对羟[[苯丙酮]]酸氧化酶（hydroxylphenyl puruvic acid oxidase）而导致酪氨酸代谢异常可引起Fanconi综合征。其特征是血中酪氨酸、[[苯丙氨酸]]、[[蛋氨酸]]、[[丙氨酸]]显著增加，其他氨基酸很少增加。在尿中排出酪氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸和对羟苯丙酮酸，对羟苯[[乙酸]]的酚酸代谢产物也增加。临床上本病分成两型：Ⅰ型酪氨酸血症即为暂时性高酪氨酸血症。若投以酪氨酸会发生肝肾功能复合损害，长期持续则肾皮质肾小管发生[[变性]]，肝硬化伴门脉高压和[[腹水]]。有的病例出现维生素D缺乏缺乏病，[[白内障]]形成或由于[[胰岛]]细胞肥大而引起[[低血糖症]]。Ⅱ型的特征为持续性高酪氨酸血症，病情持续发展，有严重智力障碍，[[皮肤]]异常、白内障、生长缓慢，而无明显的肝肾损害，其对羟苯丙酮酸氧化[[酶活性]]正常。
饮食治疗（如低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食）可改善Ⅱ型患者病情，对Ⅰ型患者可减轻肾小管损害，但对严重肝损害无效。
（6）细胞色素C氧化酶缺乏症
细胞色素C氧化酶缺乏症可引起Fanconi综合征，这是因为肾小管上皮细胞[[线粒体]]中缺乏该酶而使[[电子]][[传递]]链中ATP合成及氧化磷酸化过程障碍。患者多在出生后11～13周发病，主要表现为线粒体肌病，乳酸性酸中毒及肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿等肾小管功能障碍。 （7）多发性骨髓瘤所致Fanconi综合征
多发性骨髓瘤可伴有肾淀粉样变性或轻链蛋白（κ或λ）引起肾小管损伤而致非遗传性继发性Fanconi综合征。临床特征为[[骨痛]]、肌无力、疲乏、[[贫血]]、骨软化症、假性[[骨折]]等，并有葡萄糖[[尿氨]]基酸尿、磷酸盐尿、[[肾性尿崩症]]、肾小管性酸中毒等肾小管功能不全的表现。其中Fanconi综合征为多发性骨髓瘤的伴发症状。 （8）毒性物质引起的Fanconi综合征
毒性物质可引起继发性Fanconi综合征。例如过期的四环素其降解产物具有肾小管毒性。其临床特征为肌病、[[眩晕]]、酸中毒、多尿、低钾血症。虽然停药后可能恢复，但有的病程可持续2年以上。
== 多种肾小管功能障碍性疾病的并发症==
多种肾小管功能障碍性疾病的常见并发症为肾小管性酸中毒；低钾血症；继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病、骨畸形、骨软化症；肾结石等。
== 实验室检查==
尿液检查
尿呈碱性，比重低，[[尿蛋白]]、尿糖阳性，[[尿钙]]、钾、磷、尿酸增高，呈肾性全氨基酸尿。 血液检查
血钙、磷、钾、尿酸、二氧化化碳结合化碳结合力降低，血氯升高，血碱性磷酸酶升高。
== 辅助检查==
常规X线检查
常规[[X线]]检查可发现骨质疏松、骨骼畸形，尿路结石。 其他检查
胱氨酸储积病所引起的Fanconi综合征，通过骨髓片、白细胞、直肠黏膜中的结晶分析或裂隙灯检查角膜有胱氨酸结晶。
== 诊断==
根据患者有引起近端肾小管损害的病因，具备以近端肾小管损害为主的实验室证据，特别是有氨基酸尿、磷酸盐尿及葡萄糖尿，结合各疾病的特点而确立诊断（表2）。
== 鉴别诊断==
1.婴儿型Fanconi综合征鉴别诊断应[[注意]]其他原因所致的肾小管性酸中毒，肌无力症状或步态不稳类似神经系统病变或原发性肌病。也极似Fanconi综合征的婴儿型应注意区分。
2.成人因其他代谢性骨病引起骨质疏松伴肌病也类似Fanconi综合征；尿毒症患者可有葡萄糖尿或氨基酸尿而无低磷酸盐血症；Wilson病也会与运动系疾病相混淆。总之，复合性肾小管排出[[溶质]]过多必须寻找其原发疾病。
== 多种肾小管功能障碍性疾病的治疗==
病因治疗
继发性Fanconi综合征应治疗基础疾病。Wilson病或重金属中毒可通过促进毒物排泄，遗传[[代谢病]]通过饮[[食管]]理减少代谢毒性物质沉积，减轻对肾小管的损害。胱氨酸储积症继发性Fanconi综合征，应给予低胱氨酸饮食及对症治疗。骨病变可用维生素D22 5万～50万U或维生素D33 2000～1000U或羟[[胆骨化醇]]200～5000U。有脱水及酸中毒应作相应处理。早期可用[[枸橼酸钾]]钠[[溶液]]10～15ml口服，3～5次/d。青霉胺可试用于消除胱氨酸，但不能减少细胞内胱氨酸沉着；Dithiothreitol（[[DDT]]）疗效欠佳，[[半胱氨酸]]效果较好。 对症治疗
（1）纠正酸中毒：根据碳酸氢根丢失情况补充碱剂，2～10mmol/（kg·d），可用重碳酸氢盐、[[枸橼酸]]盐、乳酸盐等，4～5次/d，分次给服，以血中碳酸氢盐水平恢复正常为标准。补钠可使低血钾加重，应注意[[检测]]；对已有低血钾者宜同时补钾2～4mmol/（kg·d）。若碱剂用量过大患者不能耐受时，可加用[[氢氯噻嗪]]（双氢[[克尿塞]]）2～3mg/（kg·d），它可使细胞外液缩减而促进碳酸氢根的再吸收，但应谨慎防止肾小球滤过率下降。
（2）纠正低血容量：Fanconi综合征常因多尿而致脱水，除了针对病因治疗外，应补足含盐的液体（包括钠、钾、钙等），可采用定时口服，必要时临时追加。
（3）纠正低磷血症：应用中性磷酸盐1～3g/d，分5次服用。如有腹泻或腹部不适可减量。注意补磷可加重低血钙与骨病，故应合用维生素D 5000U/d或1，25（OH）2D3 0.25～0.5μg/d，应从少量开始，逐渐加至足量。为防止肾钙化应[[监测]]尿钙排量，以不超过0.6g/d为标准。
（4）低尿酸血症、氨基酸尿及蛋白尿一般不需治疗。
（5）肾功能衰竭宜进行[[透析]]或肾移植。
== 预后==
多种肾小管功能障碍性疾病病因复杂，预后与根底病息息相关，如及时采取适当治疗，一般预后尚好。但有些根底病无法根治，故预后不良，常因继发感染或肾功能衰竭而于儿童期死亡。
== 多种肾小管功能障碍性疾病的预防==
多种肾小管功能障碍性疾病是遗传性疾病者，对其发病无特效预防办法，对继发性或已确诊本病的患者应积极对症治疗，以预防并发症的发生和延缓[[肾衰]]竭。
== 相关药品==
葡萄糖、胱氨酸、[[细胞色素C]]、氧、四环素、顺铂、碳酸氢钠、多种氨基酸、赖氨酸、青霉胺、二巯丙醇、腺苷、甘油、蛋氨酸、[[二氧化碳]]、维生素D2、维生素D3、枸橼酸钾、半胱氨酸、氢氯噻嗪、[[氯噻嗪]]
== 相关检查==
维生素D、抗利尿激素、胱氨酸、尿糖、赖氨酸、铜蓝蛋白、丙氨酸、尿钙、[[二氧化碳结合力]]
== 百科帮你涨知识 ==
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