3,565
个编辑
更改
无编辑摘要
== 三、研究方案==
一般是在[[自然发生]]的流感疾[[病传]]播情况下进行临床试验，以评价流感药物的疗效。[[需要]][[注意]]的是，对治疗季节性流感有效的药物可能对大流行性流感无效或同样有效。因此，应通过从[[细胞培养]]和动物研究产生的其他数据以及流行时所收集到的临床数据，探索药物在不同病毒株或病毒亚型间不同[[反应]]的潜在差异（包括从人[[感染]]中[[分离]]出的禽类毒株）。
由于流行性和大流行性流感均牵涉到公共卫生的问题，因此，疾病的多[[变性]]、有限的治疗选择和研究新选择药物面临的挑战，以及研发药物新的[[给药途径]]都令人关注。建议设计的给药途径应能提供支持性[[信息]]，使得研究过程中出现公共卫生突发事件时可获得研究性药物。同时，建议在相应新药研究过程中提前制定转变为流行性和大流行性情况下进一步探索和证实药物疗效的方案。
因为感染人群广泛多样性，患有并存疾病可与流感疾[[病本]]身和治疗[[相互作用]]，所以在合适人群中进行充分盲态、严格对照的研究来产生可靠、[[安全性]]数据非常重要。申请者应该提供临床试验的[[毒性]]分级方案。 ==== 1.非临床研究====
在开始临床试验前，申办者应使用从人类临床感染和/或动物得到的[[流感病毒]]（可以作为新临床毒株的来源）的多种类型、亚型和毒株来研究候选药物的[[作用]]机制和抗病毒活性。对于作用机制不是直接抗病毒作用的候选药物，申请者应进行细胞培养、[[生物化学]]和[[基因]]学研究，以支持它们的动物毒性研究（如基因小鼠靶点敲除，[[受体]]结合研究和[[氨基酸]]序列[[同源]]性分析）。不同的可能作用机制可影响探索[[风险]]-获益[[平衡]]类型的研究（如预先存在[[免疫]]异常的[[患者]]，针对疾病过程的[[免疫调节剂]]的可能作用）。
病毒学评估和抗药性监测构成抗流感病毒药物研究的整体。在整个研究过程中，申办者应连同非临床和临床研究建议一起，提出病毒学计划和建议。
初始活性评估包括Ⅰ期[[人体]][[药代动力学]]（PK）和[[耐受性]]研究后，国外数个新药均进行了激发研究。在激发研究中，对健康志愿者接种特定的流感病毒激发毒株，并在接种激发毒株前（预防研究）或后（治疗研究）给予研究用抗病毒药物。与自然发生的流感病毒相比，激发毒株为减毒病毒，它产生的[[症状]]要轻微一些。激发研究中的[[药效]]学（[[PD]]）终点包括临床呼吸症状、流出[[鼻涕]]的重量以及鼻[[清洗]]液中病毒清除的定量[[检测]]值。
申请者应根据动物和人类PK和耐受性数据、细胞培养EC50值、动物模型PK/PD数据和其他任何相关信息提供激发研究的剂量选择依据。 2.2 Ⅱ期临床剂量探索研究
Ⅱ期临床剂量探索研究的设计取决于Ⅲ期临床研究的人群种类和研究用药物的起始安全性特征。特别建议申请者在设计Ⅲ期临床试验[[前进]]行Ⅱ期临床研究。从Ⅰ期临床研究或激发研究直接进展到Ⅲ期临床研究会产生无法解释的或不能应用的Ⅲ期临床数据，尤其是在不能明确确定剂量选择并缺乏依据时。通常使用统计学把握度设计Ⅱ期临床剂量探索研究，以观察病毒清除的差异（如与基线比较的持续时间、数量差异）。包括临床症状差异作为次要终点。病毒学终点的差异与临床症状的数字趋势可用于以后Ⅲ期临床研究选择剂量的依据。
目前，还不清楚什么暴露参数或PD应答参数能够最好地预测抗流感的疗效结果。但是，常常会测定鼻[[洗液]]中病毒清除的持续时间和临床症状，如[[鼻塞]]、[[发热]]、[[咽痛]]、[[咳嗽]]、[[身痛]]、[[乏力]]、[[头痛]]和[[恶寒]]/[[发汗]]。典型的流感主要限于呼吸道，一般不会引起全身[[性病]]毒血症；但是，最近有报告称从其他[[器官系统]]分离出了A/H5N1病毒RNA。因此，暴露-应答研究中病毒学参数的选择可能取决于所研究的流感毒株。
对于评价无并发症的轻度至中度流感治疗的研究，应该使用[[安慰剂]]对照设计，而不是非劣效性设计。因为相对于这些人群来说，接受安慰剂的风险很低，而且，已有治疗的疗效是有限（时间-症状改善相差1天）且可变的，并不能够很好地进行预测以充分支持非劣效性界值。并且，流感多变的临床过程也使得非对照的数据或历史对照难以解释或不足以支持研究用药物的疗效。
除了安慰剂对照的研究之外，流感治疗研究还可以考虑下列设计：1）在其他方面健康的成人和[[儿童]]中使用已批准的抗病毒药物（作为对照）进行优效性研究；2）给予患有危及[[生命]]的流感的受试者标准护理治疗（常规护理）作为对照进行优效性研究；和3）如果较高的剂量的应答显示显著大于较低的剂量，进行剂量-应答（浓度-应答）研究。 1.2 治疗性研究：住院患者中的严重流感
目前几乎没有抗流感病毒药物在住院的严重流感患者中进行了相应研究，也没有一个药物获得了相应适应症。由于还没有[[随机]]研究显示目前的抗病毒药物对严重流感的疗效，因此，不可能进行阳性对照的非劣效性研究。尽管缺乏研究显示抗病毒药物对严重流感治疗的益处，但考虑到患有严重流感的住院患者使用安慰剂对照面临一定伦理问题。因此，建议采用以下研究设计以替代严重流感的安慰剂对照试验：1）随机的剂量 - 应答研究，以证明显著的剂量 - 应答；和 2）优效性附加药物研究，以显示研究用新药加上标准护理优于标准护理（仅获批用于急性单纯性流感的药物超出说明书范畴用于治疗严重的住院流感也可视为标准护理）。
由于流感的爆发流行不可预知，而且，入选严重的或住院患者很可能比入选无并发症的患者更加困难，因此，申请者应考虑选择多地区多中心进行研究。 1.3 预防性研究
国内临床实践中，为避免[[抗药性]]产生，对于普通季节性流感一般不常规推荐使用抗病毒药物预防流感。但在某些特殊情况下，如无法使用疫苗预防的人群（流感疫苗[[禁忌]]人群，如对鸡蛋或疫苗中其他成分过敏者、格林巴利[[综合症]]患者等），高危[[环境]]下人群，[[易感人群]]和[[高危人群]]（包括感染流感容易造成严重并发症的人员，如[[干细胞]][[移植]]患者、[[器官移植]]患者），有时应用抗病毒药物进行非暴露后及暴露后预防具有一定积极意义。同时在紧急公共卫生状态（如新流感大流行）时，预防性疫苗尚难以及时获取的情况下，抗病毒药物预防性应用对切断[[传播途径]]，保护公众健[[康可]]能是十分必要的，尤其针对高危人群。因此，鼓励在相应新药研发中进行预防性研究，以为特殊情况下或紧急公共卫生状态下药物的使用提供支持性信息。
一项4组的析因设计研究可以用于回答关于流感传播的问题（详见统计学考虑部分）。在该研究中，阳性病例和家庭接触者均被随机分配[[至治]]疗组或安慰剂组。
尽管流感影响到整个人群，考虑到易操作性等因素，Ⅲ期临床试验最初可以在健康的、无并发症的急性流感人群中进行。但是申请者也应该对具有流感并发症高风险的人群进行研究，因为在健康成[[人中]]获取的安全有效性特征不能延伸到该类人群，而他们又是流感防治中需重点关注的人群。这些人群包括老年人、儿科人群、孕妇、患有基础性疾病人群（如患有呼吸或[[心脏]]疾病人群以及免疫功能低下人群），如上所述，在处于严重流感并发症风险的人群中，可能难以进行安慰剂对照研究，建议进行剂量-应答研究、或者相对阳性对照或标准护理的优效性研究以进行疗效比较。
因为：①成人中可能存在事先暴露和对病毒具有免疫保护，这可能影响流感疾病和治疗应答，这不同于儿童；和②儿童与成人的病毒清除方式可能不同，因此不能从成人研究[[外推]]抗病毒药物在儿童中的疗效，故仅在儿童中进行PK和安全性研究将不能[[使药]]物获批用于儿科人群。为了获得相应适应症，申办者必需在儿科人群中进行具有临床疗效终点和完整的安全性评价的严格控制临床研究。 ==== 3.入选标准====
对于治疗性研究，入选标准应包括社区中记录的流感（即有[[流行病学]]证据）和临床流感样症状的发生，入选时受试者可同时进行快速病毒学实验室检测。
需注意的是，疫苗接种量较高的人群可能通过减少对照组中疾病的发生率和严重度而降低显示治疗利益的可能性，或者如一些研究所示，如果预先存在的免疫力和药物治疗具有加和性或协同性，该人群实际上可能会增强治疗利益。如上所述，因为疫苗接种状况可能影响疗效结果，所以它应作为一个入选标准或分组因素。如果在接种疫苗相同的时间段内服用抗病毒药物，抑制疫苗病毒的复制，药物可能在理论上对活病毒流感疫苗的应答产生有害作用；因此，最近接种过活病毒疫苗的人一般不得参加研究。另外，新药物对[[灭活]]疫苗的作用也不一定与以前临床的表现一致。因此，疫苗接种状况的认真记录和相互作用的适当分析是研究设计、执行[[和解]]释的重要部分。
动物研究、激发研究和剂量范围探索研究均有助于为关键性临床试验进行剂量选择。在所有这些研究中均可以评估暴露-应答关系，而且，还可以探索PD参数（如病毒清除率有关的参数）。如上所述，强烈建议申办者在设计Ⅲ期临床试验前进行适当的Ⅱ期临床研究。
对于一些药物，可以考虑多种给药途径，而且，由于给药途径不同，可能会出现不同的剂量、安全性和疗效问题。例如，口服形式可能适合无并发症的流感，[[静脉]]注射制剂可能更加适合不能够使用口服制剂的重病患者。对于[[吸入]]途径，根据非临床数据确定临床试验的剂量可能具有挑战性。另外，如果与季节性流感病毒比较，新毒株可在更大范围的[[器官]]内进行病毒复制，那么吸入用药可能不足以提供有效作用。应在已患有肺部疾病的患者中评价经吸入途径释放的药物的安全性，并进行适当的安全措施和监查，因为肺部疾病个体患者发生流感并发症和吸入性药物[[不良反应]]的风险可能最高。 ==== 6.疗效终点 ==== 6.1 总则
终点可以包括合并的客观测定结果、卫生[[保健]]专业人员的评价和患者报告的症状。对于所有类型的流感研究，疗效终点没有明确[[标准化]]。大多数临床试验均需要[[设定]]多个次要终点以显示其作用与主要终点的一致性。需要注意的是，应当在方案中说明主要和次要终点的选择原理。
伴随使用症状缓解药物（如[[对乙酰氨基酚]]）可能增加终点评价的难度，如果使用，需在方案中明确[[规定]]，给药需标准化，且应进行用药的[[监测]]，以使合并用药所引起的[[偏倚]]减到最小。 6.2 无并发症的急性单纯性流感的治疗
在无并发症的急性流感治疗的成人研究中，主要临床终点建议为达到事先定义的症状改善水平的时间。主要终点症状包括发热加一组流感症状（如头痛、身痛、咽痛、鼻塞、流涕）。次要临床终点建议为恢复正常[[活动]]的时间和[[体温]]或主要终点所包括的其他各个症状[[消退]]的时间。
主要分析人群应当包括确诊患有流感的所有受试者，而补充的分析还应当包括所有研究受试者。治疗或符合方案人群的探索性分析可能有助于找出剂量给药方法或指导说明中的问题。 6.3 重病住院患者的治疗
对于需要住院的重病流感患者，建议的终点包括体征和症状、住院时间、对补充供氧或辅助[[通气]]的要求、死亡率。终点的选择可能因临床情况和/或病毒毒株不同而变化。病毒清除的持续时间为重要的次要终点，其可能有助于Ⅱ期临床研究进行剂量比较或Ⅲ期临床研究进行剂量选择。 6.4 预防
预防性研究的主要终点应当是症状和实验室证实的流感的发生。受[[血清]]学[[抗体]]检测时间限制，一般选择症状记录加血清学定向培养用于鉴定实验室证实的症状性流感病例。对具有流感样症状（有或没有实验室证实）的所有受试者进行的补充分析可能是有用的次要终点，但是，它也可能反映的是症状与流感相似的非流感性疾病。
除了上述通常的主要目标之外，分析在接受预防药物的流感疾病患者中疾病程度是否轻于未接受者也是有价值的。需注意的是，由于使用阳性药物的重要新发病例数相对较低，在大多数预防研究中，该结果可能难以评估。 6.5 治疗目的为减少并发症
作为流感疾病的一部分，如果结果和症状更加适合作为多组分主要终点的一部分，则不应将它们分别视作并发症。如果在研究终点中建议需要[[抗生素]]治疗的并发症，那么，细菌并发症应当符合关于需要抗生素治疗细菌感染的定义标准和适当的治疗原则。例如，[[鼻窦炎]]或[[支气管]]炎的许多临床诊断可能为流感自身临床表现的一部分，因而可能不符合有关[[抗菌]]治疗的医疗准则。建议申请人提出潜在严重结果的[[预期]]定义（即使我们预计那些结果发生[[频率]]较少，并且因此可能没有足够的事件进行主要分析）来完成正确的次级分析。
如果研发新药的目的在于减少并发症，那么，流感并发症的评估就会非常重要，在方案中应规定并发症收集诊断与管理的细节信息。
治疗性试验进行疗效评价时需使用有确切病毒学证据的受试者，即受试者明确有A型和B型流感病毒感染。[[判断]]药物的预防作用需考察经实验室证实的流感的发生情况。申请人应使用公认的能够提供确切病毒学证据的检测方法，目前建议为：病毒培养或血清学抗体检测。如前所述，治疗性试验病例入选时可进行快速病毒学实验室检测，进行该检测的意义在于可增加病毒学阳性病例的入组率，但不能作为病毒学阳性的确切证据。
对创新性药物，在非临床研究阶段应该尽可能的开展创新药物对所有已经造成流行的流感病毒株的药物[[敏感]]性研究；在临床研究阶段建议考虑制定详细的病毒耐药监测方案，方案应包括样品采集时间、检测特征（不同的流感类型和亚型）和检测方法，同时在研发过程中的适当的阶段讨论更新的资料。由于潜在病毒决定簇[[传染]]性和毒性的复杂性以及多种[[突变]]的潜在性，因而应谨慎处理耐药病毒的问题。
申办者应当提供包括统计分析计划（SAP）的方案以进行审评。 9.1 治疗性研究
在无并发症的急性流感疾病的成人治疗性研究中，主要终点应当是达到定义的症状改善水平的时间。主要疗效分析应当针对于实验室证实的流感人群。由于在临床实践中有可能在诊断证实前作出治疗决定，因而安全性分析应当基于所有随机化的受试者。
在这些[[短期]]试验中，申办者应当避免对ITT感染人群中的受试者进行期中分析。SAP中对缺失数据的处理应当有明确的规定。 9.2 预防性研究
在预防性研究中，主要终点应当是有症状的，实验室证实的流感的发生。
由于预防失败是根据流感症状和实验室证实（病毒检测）进行定义的，所以，这些症状的来源和这些检测的性能将对观察到的失败产生作用，从而对研究把握度和分析产生影响。检测特异性（即在样品确实为阴性时将样品划分为阴性的检测能力）可能具有最主要的影响。使用具有高度特异性和[[灵敏度]]的检测法对增加研究把握度具有重要意义。
申办者必须保证保存了有关的研究记录（如日记数据和原始实验室图表的复印件），这样就可以在国家食品药品监督管理局进行任何检查时使用它们。 ==== 10.风险-获益==== 在整个研发过程中，均应当考虑流感干预潜在风险与获益之间的平衡情况。风险-获益的考虑可能会受到公共卫生需要状态（如流行性和大流行性流感的严重度、传播的流感毒株的毒性、疾病和并发症的流行病学、疫苗的可用性）和其他抗流感药物供应状况和明显作用等因素的影响。 === （三）其他 === ==== 1.相关的非临床安全性==== 一般而言，预计流感药物的非临床毒性研究将与其他[[抗微生物药]]物的研究相似。一个常常被问到的关于流感药物的问题是是否需要动物[[毒理学]]数据以支持长期给药。尽管流感治疗通常是短期的，而预防性治疗常常不会超过几周，但是在确定非临床安全性研究的性质和持续时间时，应当考虑在一系列的流感季节中治疗或预防可能有的多个过程。例如，如果某种药物的适应症是治疗流感，那么，通常不需要在[[啮齿]]类动物中进行长期的致癌性研究。另一方面，如果药物适用于预防流感，就应当在审批前进行大鼠和小鼠致癌性研究，因为对于慢性或复发性疾病的治疗以[[周期]]性方式频繁使用药物应当得到此类研究的支持。ICH企业指导原则SIA《药物制剂啮齿类动物长期致癌性研究的要求》提供了关于哪些情况下应当进行致癌性研究的详细信息。 ==== 2.PK和PD ==== 2.1 PK的测定
对于流感药物，已考虑了几种给药途径：口服、注射用药、吸入给药和[[鼻腔]]送入。对于口服和注射给药途径，推测药物[[血浆]]浓度与作用部位的浓度有关，尽管不能够假定临床作用。但是，对于吸入和鼻内给药，在典型流感的预防或治疗中，气管、支气管、[[细支气管]]和肺上皮的药物浓度可能与抗病毒作用更加紧密相关。需关注的是，人禽流感或新型流感毒株很可能在[[呼吸系统]]之外复制，此时应考虑抗病毒药物需达到全身暴露。
可以分别由鼻吸/洗液、痰液（通常痰诱导）和[[支气管肺泡灌洗]]液评估鼻腔、呼吸道和肺中的药物浓度。在流感药物研发期间，也可以使用成像技术。锝-99闪烁显像法为目前用于定量吸入和鼻内释药后肺、口咽和鼻咽腔中[[蓄积]]的药物剂量的技术。锝-99闪烁显像研究的主要目的是选择药物研发期间的装置、剂型和给药途径。[[荧光]]显像（如flurine氟-19成像）可以评估呼吸道中的药物浓度。上述所有方法或多或少具有探索性，国内尚无相关研究[[经验]]，而且上述方法不能直接用于药品注册批准。但是，比较[[靶器官]]中的浓度与细胞培养EC50值或从具有相似药物浓度的动物靶器官得到的抗病毒阳性数据可能有助于药物临床研究的剂量选择。 2.2 PD的测定
病毒学应答或临床终点可用作暴露-应答评价中的应答度量标准。鼻[[洗剂]]中的病毒[[滴定度]]已用作病毒学应答的[[测量]]指标；但是，鼻洗剂中的病毒滴度减少不得用作主要终点支持药物审批。对于预防试验，应当使用临床终点（即在预防期间发生有症状的、实验室证实的流感的受试者百分数）。应当根据所有得到的数据评估各种指标与主要疗效终点之间的关系。
应当探索任何药物暴露相关的毒性，以评估暴露与不良事件之间的关系，确定最高耐受暴露量，确定在一定的暴露量下发生不良事件的[[概率]]。该信息还可以指导特殊人群的剂量调整。 2.3 建立模型
在新药申请中，建议建立并提供Ⅱ期和/或Ⅲ期数据的暴露应答模型，以鉴定药物浓度与疗效和安全性之间的关系特征。当开发暴露-应答模型时，应考虑从细胞培养、动物研究和同类其他药物的研究得到的数据。在模型建立时，应当加入安慰剂组中的疾病进展和应答。还应当收集人口学数据（如性别、种族、年龄、[[体重]]和接种疫苗状态），[[并合]]并到暴露-应答模型中。为了增进对暴露-应答关系的了解，建议收集病毒基因型信息，以评估[[遗传]]性[[变型]]（基因型）、暴露与应答结果（包括但不限于）、药物应答、疗效、安全性、毒性和总体生存率之间的关系。如果可测定的基线因子为具有临床意义的协变量，则可能需要考虑进行剂量调整和个体化。 ==== 3.特殊公共卫生情况下的技术及管理考虑====
基于最近对新型流感毒株大范围传播可能性的关注，相关创新性药物研发时也要考虑其用于大流行性流感或人禽流感（与季节性流感相比）或特殊亚型流感的可行性。如前所述，一般而言，抗病毒药物的分子靶点不显示亚型特异性；但是，抗药性毒株可在不同亚型和亚型内出现，而其他毒株仍然有活性。对于具有较小或没有人群免疫力和不同于临床试验研究毒株的毒性因子的新毒株，无法预测抗病毒药物对其的作用，但是，如果分子靶点仍十分相似，从理论上推测抗病毒药物可能对新毒株有一些作用。为帮助分析药物对可能出现的新毒株的作用，在临床试验期间应关注并收集传播毒株的资料，并及时分析。
