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APL
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== APL的治疗==
APLAPL是[[急性白血病]]中病情十分凶险的一种类型，其出血症状是十分常见的，发生率达72%～94%，明显高于其他急性白血病，往往是弥散性[[血管]]内血（DIC）的表现，尤其是在化疗过程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。由于急性早幼粒细胞白血病有其独特的染色体异常，即t（15；17）,产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白，故其治疗与其他AML有所不同，随着近阶段对急性早幼粒细胞白血病的研究进展，使得其治疗成为白血病治疗最成功的范例之一，早在20世纪70年代就已明确，急性早幼粒细胞白血病对蒽环要药物非常敏感，单独应用化疗的治疗效果优于AML的其他类型，维A酸（ATRA）和砷剂的出现使急性早幼粒细胞白血病的疗效发生了极大的改观。在诱导治疗的同时,给予积极的支持治疗也十分重要,包括抗感染、[[输血]]小板、输血等。
=== 诱导分化治疗===
在维A酸（ATRA）临床应用之前，体外实[[验证]]实维A酸（ATRA）能诱导白血病[[细胞株]]（如HL-60细胞）和急性早幼粒细胞白血病原代细胞分化。1986年我国学者在国际上首次使用[[全反式维A酸]]诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病，并获得了成功，目前维A酸（ATRA）诱导分[[化疗法]]主要用于急性早幼粒细胞白血病，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤。维A酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进急性早幼粒细胞白血病细胞的分化、纠正出[[凝血]]机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使急性早幼粒细胞白血病的预后大为改观。
==== ①维A酸（ATRA）的用法和疗效====
A.一般剂量：维A酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病的一般剂量为45mg/（m2·d），分次口服，疗程30～45天。对初治急性早幼粒细胞白血病患者，维A酸（ATRA）的[[CR]]率可达90%左右（表1）。
B.小剂量：小剂量维A酸（ATRA ）15～25mg/（m2·d），分次口服，治疗急性早幼粒细胞白血病以减轻维Ａ酸的毒[[副反应]]，结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而在降低维A酸（ATRA）毒副反应方面的报告不尽一致。Castaigne[[等分]]别以25mg/m2与15mg/m2 维A酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病，结果认为在疗效、激发高白细胞症、维Ａ酸综合征和[[药代动力学]]方面两组之间无明显差异。
==== ②诱导期治疗方法的改进====
一般主张在维A酸（ATRA）治疗中合并化疗，待白细胞已升至3×109/L以上应用化疗，这样既可防止维A酸综合征的发生，又可提高CR率，延长CR期。国内孟氏报道，服用维A酸（ATRA ）15天后改用化疗治疗急性早幼粒细胞白血病是安全的。欧洲协作组对93例白细胞数低于5×109/L的初发急性早幼粒细胞白血病的研究显示，先维A酸（ATRA后化疗和维A酸（ATRA）＋化疗的两组病人临床完全缓解率无区别，但维A酸（ATRA）＋化疗一组病人2年内的复发率显著低于先维A酸（ATRA）后化疗组。表明维A酸（ATRA）与化疗同时使用，更能发挥化疗对维A酸（ ATRA）的补充作用，并降低复发率。意大利协作组用维A酸（ATRA ）45mg/m2诱导治疗的第6～8天同时予DA 12mg/（m2·d），完全缓解率高达92%。另外有些病例单纯应用ATRA不能[[控制]]病情，也可加用小量的[[阿糖胞苷]]（Ara-C）或减量的AA、DA方案。
单用维A酸（ATRA）诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发，中位CR期仅5个月。此时产生ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用维A酸（ATRA）使[[血浆]]中生成ATRA[[代谢]]酶，以致维A酸（ATRA）的血药浓度下降，不足以维持白血病细胞继续分化成熟；或白血病细胞在维A酸（ATRA）诱导下合成ATRA结合蛋白，从而阻止药物进入细胞核发挥诱导分化作用。不少作者发现，在始终单用ATRA治疗的缓解患者中，[[大都]]PML-RARα融合[[基因表达]]持续阳性，且其表达与白血病复发高度相关。但若加用化疗，则可使PML-RARα表达转阴，患者的缓解生存期也显著延长。因此尽管使用维A酸（ATRA）治疗已经获得高CR率，化疗对急性早幼粒细胞白血病的长期缓解乃[[至治]]愈依然是必不可少的。
然而，诱导缓解治疗采用维A酸（ATRA）也有助急性早幼粒细胞白血病延长缓解。表2摘要介绍国外作者报道的急性早幼粒细胞白血病治疗效果：患者诱导缓解使用维A酸（ATRA）±化疗，缓解后均用化疗巩固[[强化]]，结果显示各家报道的EFS，凡在诱导化疗时采用维A酸（ATRA）＋化疗组都明显优于同期或历史对照的单用化疗组。这说明维A酸（ATRA）能增加急性早幼粒细胞白血病对化疗的敏感性，明显减少本病复发，两者相辅相成。
==== ③缓解后治疗====
维A酸（ATRA）联合应用化疗能显著改善病人的预后。上海[[血液病]]研究所对一组（70例）用DA或HA，维A酸（ATRA），[[巯嘌呤]]（6-MP）＋[[甲氨蝶呤]]（MTX）序贯治疗的回顾性研究表明，平均5年无病生存率为70%±6%。另一项回顾性研究表明，64例联合应用维A酸（ATRA）和化疗的病人5年无病生存率为58.5%±10.4%，而另一组（47例）单用化疗的病人只有26.7%±9.4%。Tallman等开展的前瞻性研究也证实了这一点，即诱导缓解和强化巩固时都使用维A酸（ATRA）的病例，疗效好于单用化疗者。在有效预防[[AT]]-[[RA]]综合征的基础上联合化疗，90%的初发病人都得到缓解，而单用化疗即使在初发病人缓解率也很难达到80%。法国Fenaux等报告一组54例急性早幼粒细胞白血病用维A酸（ATRA）治疗，CR率90%，以后用强化疗巩固，2年无事件生存（event free survival，EFS）率68%，生存率81%。日本成人白血病研究组于1995年报道109例急性早幼粒细胞白血病，予维A酸（ATRA）或维A酸（ATRA）加化疗取得CR后（89%），予化疗巩固，23个月的EFS为75%（66%～83%），取得CR的DFS为81%（7l%～91%）。一般主张缓解后应该使用化疗及维A酸交替应用的方案。
==== ④APL变异型治疗====
急性早幼粒细胞白血病除有典型的t（15；17）易位外，还有一种少见的变异型易位t（11；17）（q23；q21），该变异型易位占急性早幼粒细胞白血病的1%～2%，它使RARα与另一[[转录因子]]PLZF（promyelocytic leukemia zincfinger）基因融合。t（11；17）的患者对ATRA诱导分化疗法或化学疗法反应均较差或无效，其白血病细胞在体外培养时经ATRA处理不发生分化。该类患者对维A酸（ATRA）＋[[G-CSF]]或维A酸（ATRA）＋化疗治疗有效；另一种变异型易位t（11；17）（q13；q11）发生率更少，累及的融合基因为NuMA- RARα，该型ATRA治疗有效。M3的另一变异型易位t（5；17）（q32；q21）累及5号染色体上的核[[磷酸]]蛋白（nucleophosmin，NPM）基因。形成NPM-RARα融合基因，这类患者维A酸（ATRA）治疗有效。
==== ⑤维A酸（ATRA）的副反应====
包括[[口唇]]及皮肤[[干燥]]（70%～90%）、[[头痛]]（25%～40%）、骨[[关节]]痛（15%～30%）、肝功能受损和血脂增高（12%～30%）等。有2/3～3/4的患者发生不同程度的白细胞升高。最严重的并发症是维Ａ酸综合征和[[血栓形成]]。前者表现为发热、[[胸闷]]、[[呼吸困难]]、水潴留伴[[水肿]]、[[胸腔]]或[[心包]]积液、[[高血压]]、呼吸窘迫、缺氧、[[呼吸功能]]衰竭，少数肾功能衰竭。常发生在高白细胞的患者，发生率10%～25%，是致死原因。合用化疗后这种严重并发症已降至5%～7%。治疗方法是大剂量[[地塞米松]][[静脉]]注射，10mg/次，2次/d，共3～5天。
==== ⑥治疗机制====
维A酸（ATRA）诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病的机制尚未完全阐明。由于维A酸（ATRA）受体α、β、γ的发现，以及它们结构与功能的进一步阐明，维A酸（ATRA）作用机制的研究，才得到了很大的发展。据已有资料结合国内的研究结果，可[[归纳]]为以下几方面：维A酸（ATRA）在诱导分化的同时改变急性早幼粒细胞白血病细胞的[[生物学]]性质，解除其对骨髓造[[血细胞]]的抑制作用；急性早幼粒细胞白血病的特异融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解，PML的分布恢复正常，RARα、RARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒细胞分化得以恢复；维A酸（ATRA）促进急性早幼粒细胞白血病[[细胞凋亡]]；维A酸（ATRA）上调下列蛋白和基因，RARα、RARβ、IRF-2、STATla、STATlb、STAT2、RIG-E、F、G、H、I、IL-lb、G-CSF受体、[[GM-CSF]]受体、CD11c、CD11b、CDl5、CD18、CD45RO、蛋白激酶C、[[组织]]谷氨酰[[转移酶]]、鸟氨酸脱羧酶、[[碱性磷酸酶]]、[[尿激酶]]型[[纤溶酶原]]活化剂、[[MCP]]-1、IFN-α、[[纤溶酶]]活化剂抑制物（PAI）。[[相反]]，aATRA下调下列蛋白和基因：组织因子、肿瘤促凝物质、组织因子连接素Ⅷ、C-MYC、CD33、[[端粒酶活性]]、BCL-2、PARP（多聚[[ADP]]核糖聚合酶）、组织弹力酶G、[[弹性蛋白酶]]、[[髓过氧化物酶]]、CD45RA[[抗原]]。由此可见，维A酸（ATRA）的作用涉及范围甚广，有的直接影响维A酸（ATRA）的结合和作用，如与RARα结合；有的与早幼粒细胞的功能有关，如一些酶的改变；有的涉及出凝血，如组织因子、肿瘤促凝物质的下调可解释为何在维A酸（ATRA）诱导分化过程中，DIC改善；有的基因与信号[[传导]]密切有关，如STAT、PKC；不少基因的改变可阐明维A酸（ATRA）的促凋亡作用，如BCL-2、PARP的下降。G-CSF、GM-CSF受体的上调可解释维A酸（ATRA）治疗过程中白细胞增高的原因。上海血液病研究所研究发现，由维A酸（ATRA）诱导上调的一些基因（RIG-E，F，G，H，I），虽然已初步阐明它们的性质，如RIG-G与[[干扰素]][[刺激]]基因（ISG）中的一个家族有很高的[[同源]]性和相同的染色体定位，RIG-E与某些受体如EGFR（上皮[[生长因子]]受体），LDL-R、uPAR等有一定的同源性，但它们在维A酸（ATRA）诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病中的确切机制，尚待进一步阐明。
=== 砷剂治疗===
==== ①诱导缓解====
维A酸（ATRA）治疗初治急性早幼粒细胞白血病，虽可取得很高的缓解率，但多数病例易产生[[耐药性]]，复发后再用维A酸（ATRA）治疗，效果较差。自20世纪70年代初期[[哈尔滨医科大学]]用以砷剂为主要成分的“癌灵1号”治疗急性早幼粒细胞白血病，取得较好疗效。诱导缓解治疗方案：成人0.1% As2O3[[注射液]]10ml/d，加入5%[[葡萄糖]]液250～500ml中，静脉滴注3～4 h，[[儿童]]可按6mg/m2计量，4周为1个疗程，每疗程可间歇5～7天，也可连续用药，2个疗程病情无缓解为无效。
1995年[[黄世林]]等报道，应用含巯化砷的[[中药]][[复方]][[青黛]]片治疗初治急性早幼粒细胞白血病的结果。方案如下：口服复方青黛片，每天15片（0.25g/片），[[一周]]后逐渐加量至每天30片，持续用药30～60天，CR率可达98.3%。1998年2月起[[陆道培]]等应用中等纯度As4S4（TATS）治疗急性早幼粒细胞白血病，方法为：口服0.5g，每天3次，持续2～4周，休息2～3周，共维持3～4年。之后又开展了高纯度TATS的临床应用，方法为：1g，3次/d，直至CR，休息2～3周。第4年休息间隔时间可延长至4～6周。应用TATS后，血浆砷浓度于第15天达高峰（40～104mcg/L），停药2周[[后血]]浆砷浓度降至＜2～22mcg/L（平均15mcg/L），停药30天后，平均血浆浓度为3mcg/L。砷剂治疗初治及复发、难治急性早幼粒细胞白血病的疗效（表3，4）。
A.As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病的[[适应]]证：a.初治急性早幼粒细胞白血病，特别是t（15；17）或PML-RARα融合基因阳性者。b. 维A酸（ATRA）或联合化疗治疗无效的难治或复发的急性早幼粒细胞白血病。c.不能耐受或不宜应用维A酸（ATRA）或联合化疗的急性早幼粒细胞白血病。d.急性早幼粒细胞白血病 CR后巩固维持治疗。e.伴有异常早幼粒细胞增多的其他类型白血病（慢性粒细胞白血病急变、[[ANLL]] M2、M4、M6型）及[[MDS]]等。
不宜选用As203治疗的急性早幼粒细胞白血病：有非白血病本身所致的严重肝、肾功能障碍者；用As2O3巩固治疗复发者；有砷中毒表现者。
B.毒副反应：急性毒副反应主要有液体潴留（[[胸腔积液]]、心包积液、[[体重]]增加），[[短期]]使用[[利尿]]剂有效，用地塞米松无明显疗效。约20%的患者可出现[[消化]]道反应，表现为[[恶心]]、[[呕吐]]、[[腹痛]]、[[腹泻]]、食欲下降，10%的患者有不同程度的[[手足麻木]]、颜面水肿。常规剂量下20%～30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后1～2周大多恢复正常。对[[肝脏]]，在原有慢性肝炎的病例，易诱发肝细胞[[坏死]]，引起肝功能衰竭。心电图可出现[[窦性心动过速]]，Ⅰ～Ⅱ度[[房室传导阻滞]]，[[完全性房室传导阻滞]]及各种室性[[心律失常]]。必须指出，砷剂治疗过程中，也有2/3的患者白细胞升高，有10%～15%的患者并发类似维Ａ酸综合征，其临床表现及处理与维A酸治疗时发生的相同。部分患者出现有慢性[[副作用]]，表现为皮肤色素沉着、掌角化病、多[[神经]]病（[[感觉]]、[[运动神经]]功能均受损），[[肌肉]][[萎缩]]。剂量＞0.2mg/（kg·d）时，可出现弛缓性[[麻痹]]、[[肾衰]]等严重副作用。慢性As203中毒不仅取决于所用的量，而且取决于个体的易感性。当出现砷剂严重中毒时，可用药物来减轻其副作用，如[[二巯基丙磺酸钠]]（2，3-二巯基磺酸[[丙烷]]）等。
C.砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病的机制：形态学上，可见细胞核染质固缩，形成凋亡小体。体外研究发现，低浓度砷剂（0.1μmol/L），对NB4细胞有诱导分化作用。在高浓度下（＞0.5～1μmol/L），砷剂诱导凋亡。[[DNA]][[分析]]，在细胞流式仪[[检测]]中，可见G1峰前出现凋亡峰。DNA[[电泳]]示典型的凋亡梯形改变。细胞及[[分子生物学]]研究结果显示，As2O3可使PML/RARα融合蛋白降解，BCL-2基因下调，对BAX基因无作用。以上结果提示As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病的作用机制，可能主要是诱导急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡，低浓度诱导分化。此外，砷剂作用中的一些[[分子]]机制包括：
a.丝裂原激活的蛋白激酶（cMAPK）信号通道与[[应激]]相关的JNK/SAPK（应激激活[[蛋白酶]]）和P38激酶被激活，导致凋亡。
b.砷剂使[[线粒体]]膜上的[[PT]]（通[[透性]]改变）孔通透性增高，致线粒体内AIF及[[细胞色素C]]释放至线粒体外。
c.对G1/S及G2/M起作用，使[[细胞周期]]延长。
d.三价砷可诱导红白血病细胞的鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）活力改变，影响多胺的合成，抑制肿瘤生长。
==== ②APL完全缓解后砷剂治疗====
应用常规剂量As2O3，每疗程2～3周，As2O3应用间歇期在CR后第1、2、3及3年后分别为1、2、3或4及6个月；也可将As203与联合化疗（HA、DA或Am-C＋[[米托蒽醌]]（NVT）/[[依托泊苷]]（VP-16）交替进行，间歇期同上。
=== ATBA联合As203治疗APL===
维A酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病可取得80%～90%的完全缓解率（CR），与典型的细胞[[毒药]]物相比，维A酸（ATRA）能够改善急性早幼粒细胞白血病患者的凝血障碍而不引起骨髓抑制，然而维A酸（ATRA）可能引起致死性的药物相关综合征，同时单用维A酸（ATRA）维持治疗常引起白血病的复发，因而限制了其应用。As203不但能诱导初治急性早幼粒细胞白血病取得CR，还可诱导经细胞毒药物、维A酸（ATRA）等治疗后复发的患者达到90%的CR。体外实验证明As2O3的作用机制与维A酸（ATRA）不同，能引起白血病细胞发生凋亡。维A酸（ATRA）联合As203对急性早幼粒细胞白血病[[细胞系]]与新鲜急性早幼粒细胞白血病细胞作用的研究表明，两种药物联合具有协同促分化作用，也可促进耐药细胞对药物的敏感性。上海血液病研究所应用维A酸（ATRA ）25mg/（m2·d）、As203 0.16mg/（kg·d），联合治疗初发的急性早幼粒细胞白血病直至CR。结果显示，31例患者早期死亡2例，29例获CR，CR率为93.5%，获得CR的平均时间为（25.1±3.9）天，66.5%的患者治疗后白细胞升高，65.5%出现肝功能异常，但减量或停用1周内恢复。至CR时10.3%的PML/RARα转阴，巩固治疗后77.0%转阴。
=== 造血干细胞移植（HSCT）===
初发病例用维A酸（ATRA）联合化疗，CR可达70%～80%。且大部分患者在首次复发后应用As203或再次应用维A酸（ATRA）与化疗等，还可获得较高的二次缓解率（[[CR2]]），因此一般认为首次缓解的患者并不主张行HSCT治疗。尽管目前的治疗方法可使急性早幼粒细胞白血病获得较高的缓解率，但复发率仍达25%，对于这些患者自体或异基因[[干细胞]][[移植]]不失为一种挽救的治疗方法。在临床应用维A酸（ATRA）之前，HSCT可使45%的二次缓解的患者[[治愈]]。最近的研究显示，二次缓解后应用自体移植效果非常好，可减少白血病的复发，使无病生存率超过70%。国内外报告表明，CR后骨髓移植3年DFS在77%～80%以上，优于单化疗或化疗合并维A酸（ATRA）的CR后治疗方案。鉴于急性早幼粒细胞白血病缓解患者使用化疗、维A酸以及砷剂，5年生存率可达50%～70%，并且考虑到治疗相关死亡率，因而本病第一次完全缓解后不一定需要进行HSCT治疗，主要适用于复发患者或PML-RARα融合基因长期持续阳性的患者。不过尽管存在15%～20%的移植相关死亡率，异基因HSCT对于二次或多次缓解的患者仍是一种重要的治疗选择。对年青和不能达到[[遗传学]]缓解的患者，如果有合适的供者，也应选择HSCT治疗。
=== 新的治疗方法===
==== ①脂质体维A酸（ATRA）====
目前临床上的维A酸（ATRA）仅使用口服制剂，最近一种静脉使用的[[脂质体]]维A酸（ATRA）已开发出来。该制剂适宜不能[[吞咽]]或[[吸收]]的患者及儿童患者，可克服这些患者口服所致血药浓度的不[[稳定]]。脂质体维A酸（ATRA）的[[最大耐受剂量]]为140mg/m2，90mg/m2的剂量可安全有效地使初发及复发的急性早幼粒细胞白血病患者达到缓解。所以尽管口服制剂易于使用，脂质体维A酸（ATRA）仍可能成为一种方便的替代品。
==== ②组蛋白去乙酰化酶抑制剂====
许多基因的转录活性由组蛋白的乙酰化状态所决定；组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙[[酰基]]转移酶（HATs）和组蛋白脱乙酰化酶（HDACs）调节。HDACs抑制剂具有促分化、抗增殖和凋亡的作用，主要包括有[[丁酸]]盐、曲古[[抑菌]]素、苯甲酰胺、环状[[多肽]]等。这些成分与维A酸（ATRA）联用具有明显的抗白血病作用。
==== ③单克隆抗体====
HuM195是一种人源化的抗CD33[[单克隆抗体]]，已成功地用于经过维A酸（ATRA）和（或）化疗达到[[血液学]]缓解、[[PCR]]阳性的急性早幼粒细胞白血病微小残留病变的治疗。HuM195可与131I、90Y和213Bi连接，其临床治疗作用尚待观察。另外一种人源化的抗CD33单克隆抗体与calicheamicin（CMA676，Mylotary）结合的分子已开发出来，这种单抗已被FDA批准用来治疗复发的AML，初步的结果显示它可控制具有分子生物学复发证据的急性早幼粒细胞白血病患者的微小残留病变。
== 概述==
APL主要与其他类型的白血病鉴别。其鉴别要点根据细胞形态学、[[细胞免疫]]学检查、[[细胞遗传学]]检查，一般不难鉴别。
== 预后==
脯氨酸、胱氨酸、丝氨酸、[[凝血时间]]、[[纤维蛋白原]]、纤溶酶、纤溶酶原、[[部分凝血活酶时间]]、[[凝血酶原时间]]、端粒酶活性、干扰素
