APL

APL的治疗

APLAPL是急性白血病中病情十分凶险的一种类型，其出血症状是十分常见的，发生率达72%～94%，明显高于其他急性白血病，往往是弥散性血管内血（DIC）的表现，尤其是在化疗过程中DIC可以加重，常致患者早期死亡。由于急性早幼粒细胞白血病有其独特的染色体异常，即t（15；17）,产生融合基因PML-RARα及其编码的蛋白，故其治疗与其他AML有所不同，随着近阶段对急性早幼粒细胞白血病的研究进展，使得其治疗成为白血病治疗最成功的范例之一，早在20世纪70年代就已明确，急性早幼粒细胞白血病对蒽环要药物非常敏感，单独应用化疗的治疗效果优于AML的其他类型，维A酸（ATRA）和砷剂的出现使急性早幼粒细胞白血病的疗效发生了极大的改观。在诱导治疗的同时,给予积极的支持治疗也十分重要,包括抗感染、输血小板、输血等。

诱导分化治疗

在维A酸（ATRA）临床应用之前，体外实验证实维A酸（ATRA）能诱导白血病细胞株（如HL-60细胞）和急性早幼粒细胞白血病原代细胞分化。1986年我国学者在国际上首次使用全反式维A酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病，并获得了成功，目前维A酸（ATRA）诱导分化疗法主要用于急性早幼粒细胞白血病，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤。维A酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进急性早幼粒细胞白血病细胞的分化、纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使急性早幼粒细胞白血病的预后大为改观。

①维A酸（ATRA）的用法和疗效

A.一般剂量：维A酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病的一般剂量为45mg/（m2·d），分次口服，疗程30～45天。对初治急性早幼粒细胞白血病患者，维A酸（ATRA）的CR率可达90%左右（表1）。

B.小剂量：小剂量维A酸（ATRA ）15～25mg/（m2·d），分次口服，治疗急性早幼粒细胞白血病以减轻维Ａ酸的毒副反应，结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而在降低维A酸（ATRA）毒副反应方面的报告不尽一致。Castaigne等分别以25mg/m2与15mg/m2 维A酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病，结果认为在疗效、激发高白细胞症、维Ａ酸综合征和药代动力学方面两组之间无明显差异。

②诱导期治疗方法的改进

一般主张在维A酸（ATRA）治疗中合并化疗，待白细胞已升至3×109/L以上应用化疗，这样既可防止维A酸综合征的发生，又可提高CR率，延长CR期。国内孟氏报道，服用维A酸（ATRA ）15天后改用化疗治疗急性早幼粒细胞白血病是安全的。欧洲协作组对93例白细胞数低于5×109/L的初发急性早幼粒细胞白血病的研究显示，先维A酸（ATRA后化疗和维A酸（ATRA）＋化疗的两组病人临床完全缓解率无区别，但维A酸（ATRA）＋化疗一组病人2年内的复发率显著低于先维A酸（ATRA）后化疗组。表明维A酸（ATRA）与化疗同时使用，更能发挥化疗对维A酸（ ATRA）的补充作用，并降低复发率。意大利协作组用维A酸（ATRA ）45mg/m2诱导治疗的第6～8天同时予DA 12mg/（m2·d），完全缓解率高达92%。另外有些病例单纯应用ATRA不能控制病情，也可加用小量的阿糖胞苷（Ara-C）或减量的AA、DA方案。

单用维A酸（ATRA）诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发，中位CR期仅5个月。此时产生ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用维A酸（ATRA）使血浆中生成ATRA代谢酶，以致维A酸（ATRA）的血药浓度下降，不足以维持白血病细胞继续分化成熟；或白血病细胞在维A酸（ATRA）诱导下合成ATRA结合蛋白，从而阻止药物进入细胞核发挥诱导分化作用。不少作者发现，在始终单用ATRA治疗的缓解患者中，大都PML-RARα融合基因表达持续阳性，且其表达与白血病复发高度相关。但若加用化疗，则可使PML-RARα表达转阴，患者的缓解生存期也显著延长。因此尽管使用维A酸（ATRA）治疗已经获得高CR率，化疗对急性早幼粒细胞白血病的长期缓解乃至治愈依然是必不可少的。

然而，诱导缓解治疗采用维A酸（ATRA）也有助急性早幼粒细胞白血病延长缓解。表2摘要介绍国外作者报道的急性早幼粒细胞白血病治疗效果：患者诱导缓解使用维A酸（ATRA）±化疗，缓解后均用化疗巩固强化，结果显示各家报道的EFS，凡在诱导化疗时采用维A酸（ATRA）＋化疗组都明显优于同期或历史对照的单用化疗组。这说明维A酸（ATRA）能增加急性早幼粒细胞白血病对化疗的敏感性，明显减少本病复发，两者相辅相成。

③缓解后治疗

维A酸（ATRA）联合应用化疗能显著改善病人的预后。上海血液病研究所对一组（70例）用DA或HA，维A酸（ATRA），巯嘌呤（6-MP）＋甲氨蝶呤（MTX）序贯治疗的回顾性研究表明，平均5年无病生存率为70%±6%。另一项回顾性研究表明，64例联合应用维A酸（ATRA）和化疗的病人5年无病生存率为58.5%±10.4%，而另一组（47例）单用化疗的病人只有26.7%±9.4%。Tallman等开展的前瞻性研究也证实了这一点，即诱导缓解和强化巩固时都使用维A酸（ATRA）的病例，疗效好于单用化疗者。在有效预防AT-RA综合征的基础上联合化疗，90%的初发病人都得到缓解，而单用化疗即使在初发病人缓解率也很难达到80%。法国Fenaux等报告一组54例急性早幼粒细胞白血病用维A酸（ATRA）治疗，CR率90%，以后用强化疗巩固，2年无事件生存（event free survival，EFS）率68%，生存率81%。日本成人白血病研究组于1995年报道109例急性早幼粒细胞白血病，予维A酸（ATRA）或维A酸（ATRA）加化疗取得CR后（89%），予化疗巩固，23个月的EFS为75%（66%～83%），取得CR的DFS为81%（7l%～91%）。一般主张缓解后应该使用化疗及维A酸交替应用的方案。

④APL变异型治疗

急性早幼粒细胞白血病除有典型的t（15；17）易位外，还有一种少见的变异型易位t（11；17）（q23；q21），该变异型易位占急性早幼粒细胞白血病的1%～2%，它使RARα与另一转录因子PLZF（promyelocytic leukemia zincfinger）基因融合。t（11；17）的患者对ATRA诱导分化疗法或化学疗法反应均较差或无效，其白血病细胞在体外培养时经ATRA处理不发生分化。该类患者对维A酸（ATRA）＋G-CSF或维A酸（ATRA）＋化疗治疗有效；另一种变异型易位t（11；17）（q13；q11）发生率更少，累及的融合基因为NuMA- RARα，该型ATRA治疗有效。M3的另一变异型易位t（5；17）（q32；q21）累及5号染色体上的核磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM）基因。形成NPM-RARα融合基因，这类患者维A酸（ATRA）治疗有效。

⑤维A酸（ATRA）的副反应

包括口唇及皮肤干燥（70%～90%）、头痛（25%～40%）、骨关节痛（15%～30%）、肝功能受损和血脂增高（12%～30%）等。有2/3～3/4的患者发生不同程度的白细胞升高。最严重的并发症是维Ａ酸综合征和血栓形成。前者表现为发热、胸闷、呼吸困难、水潴留伴水肿、胸腔或心包积液、高血压、呼吸窘迫、缺氧、呼吸功能衰竭，少数肾功能衰竭。常发生在高白细胞的患者，发生率10%～25%，是致死原因。合用化疗后这种严重并发症已降至5%～7%。治疗方法是大剂量地塞米松静脉注射，10mg/次，2次/d，共3～5天。

⑥治疗机制

维A酸（ATRA）诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病的机制尚未完全阐明。由于维A酸（ATRA）受体α、β、γ的发现，以及它们结构与功能的进一步阐明，维A酸（ATRA）作用机制的研究，才得到了很大的发展。据已有资料结合国内的研究结果，可归纳为以下几方面：维A酸（ATRA）在诱导分化的同时改变急性早幼粒细胞白血病细胞的生物学性质，解除其对骨髓造血细胞的抑制作用；急性早幼粒细胞白血病的特异融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解，PML的分布恢复正常，RARα、RARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒细胞分化得以恢复；维A酸（ATRA）促进急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡；维A酸（ATRA）上调下列蛋白和基因，RARα、RARβ、IRF-2、STATla、STATlb、STAT2、RIG-E、F、G、H、I、IL-lb、G-CSF受体、GM-CSF受体、CD11c、CD11b、CDl5、CD18、CD45RO、蛋白激酶C、组织谷氨酰转移酶、鸟氨酸脱羧酶、碱性磷酸酶、尿激酶型纤溶酶原活化剂、MCP-1、IFN-α、纤溶酶活化剂抑制物（PAI）。相反，aATRA下调下列蛋白和基因：组织因子、肿瘤促凝物质、组织因子连接素Ⅷ、C-MYC、CD33、端粒酶活性、BCL-2、PARP（多聚ADP核糖聚合酶）、组织弹力酶G、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶、CD45RA抗原。由此可见，维A酸（ATRA）的作用涉及范围甚广，有的直接影响维A酸（ATRA）的结合和作用，如与RARα结合；有的与早幼粒细胞的功能有关，如一些酶的改变；有的涉及出凝血，如组织因子、肿瘤促凝物质的下调可解释为何在维A酸（ATRA）诱导分化过程中，DIC改善；有的基因与信号传导密切有关，如STAT、PKC；不少基因的改变可阐明维A酸（ATRA）的促凋亡作用，如BCL-2、PARP的下降。G-CSF、GM-CSF受体的上调可解释维A酸（ATRA）治疗过程中白细胞增高的原因。上海血液病研究所研究发现，由维A酸（ATRA）诱导上调的一些基因（RIG-E，F，G，H，I），虽然已初步阐明它们的性质，如RIG-G与干扰素刺激基因（ISG）中的一个家族有很高的同源性和相同的染色体定位，RIG-E与某些受体如EGFR（上皮生长因子受体），LDL-R、uPAR等有一定的同源性，但它们在维A酸（ATRA）诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病中的确切机制，尚待进一步阐明。

砷剂治疗

①诱导缓解

维A酸（ATRA）治疗初治急性早幼粒细胞白血病，虽可取得很高的缓解率，但多数病例易产生耐药性，复发后再用维A酸（ATRA）治疗，效果较差。自20世纪70年代初期哈尔滨医科大学用以砷剂为主要成分的“癌灵1号”治疗急性早幼粒细胞白血病，取得较好疗效。诱导缓解治疗方案：成人0.1% As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250～500ml中，静脉滴注3～4 h，儿童可按6mg/m2计量，4周为1个疗程，每疗程可间歇5～7天，也可连续用药，2个疗程病情无缓解为无效。

1995年黄世林等报道，应用含巯化砷的中药复方青黛片治疗初治急性早幼粒细胞白血病的结果。方案如下：口服复方青黛片，每天15片（0.25g/片），一周后逐渐加量至每天30片，持续用药30～60天，CR率可达98.3%。1998年2月起陆道培等应用中等纯度As4S4（TATS）治疗急性早幼粒细胞白血病，方法为：口服0.5g，每天3次，持续2～4周，休息2～3周，共维持3～4年。之后又开展了高纯度TATS的临床应用，方法为：1g，3次/d，直至CR，休息2～3周。第4年休息间隔时间可延长至4～6周。应用TATS后，血浆砷浓度于第15天达高峰（40～104mcg/L），停药2周后血浆砷浓度降至＜2～22mcg/L（平均15mcg/L），停药30天后，平均血浆浓度为3mcg/L。砷剂治疗初治及复发、难治急性早幼粒细胞白血病的疗效（表3，4）。

A.As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病的适应证：a.初治急性早幼粒细胞白血病，特别是t（15；17）或PML-RARα融合基因阳性者。b. 维A酸（ATRA）或联合化疗治疗无效的难治或复发的急性早幼粒细胞白血病。c.不能耐受或不宜应用维A酸（ATRA）或联合化疗的急性早幼粒细胞白血病。d.急性早幼粒细胞白血病 CR后巩固维持治疗。e.伴有异常早幼粒细胞增多的其他类型白血病（慢性粒细胞白血病急变、ANLL M2、M4、M6型）及MDS等。

不宜选用As203治疗的急性早幼粒细胞白血病：有非白血病本身所致的严重肝、肾功能障碍者；用As2O3巩固治疗复发者；有砷中毒表现者。

B.毒副反应：急性毒副反应主要有液体潴留（胸腔积液、心包积液、体重增加），短期使用利尿剂有效，用地塞米松无明显疗效。约20%的患者可出现消化道反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降，10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿。常规剂量下20%～30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后1～2周大多恢复正常。对肝脏，在原有慢性肝炎的病例，易诱发肝细胞坏死，引起肝功能衰竭。心电图可出现窦性心动过速，Ⅰ～Ⅱ度房室传导阻滞，完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常。必须指出，砷剂治疗过程中，也有2/3的患者白细胞升高，有10%～15%的患者并发类似维Ａ酸综合征，其临床表现及处理与维A酸治疗时发生的相同。部分患者出现有慢性副作用，表现为皮肤色素沉着、掌角化病、多神经病（感觉、运动神经功能均受损），肌肉萎缩。剂量＞0.2mg/（kg·d）时，可出现弛缓性麻痹、肾衰等严重副作用。慢性As203中毒不仅取决于所用的量，而且取决于个体的易感性。当出现砷剂严重中毒时，可用药物来减轻其副作用，如二巯基丙磺酸钠（2，3-二巯基磺酸丙烷）等。

C.砷剂治疗急性早幼粒细胞白血病的机制：形态学上，可见细胞核染质固缩，形成凋亡小体。体外研究发现，低浓度砷剂（0.1μmol/L），对NB4细胞有诱导分化作用。在高浓度下（＞0.5～1μmol/L），砷剂诱导凋亡。DNA 分析，在细胞流式仪检测中，可见G1峰前出现凋亡峰。DNA电泳示典型的凋亡梯形改变。细胞及分子生物学研究结果显示，As2O3可使PML/RARα融合蛋白降解，BCL-2基因下调，对BAX基因无作用。以上结果提示As2O3治疗急性早幼粒细胞白血病的作用机制，可能主要是诱导急性早幼粒细胞白血病细胞凋亡，低浓度诱导分化。此外，砷剂作用中的一些分子机制包括：

a.丝裂原激活的蛋白激酶（cMAPK）信号通道与应激相关的JNK/SAPK（应激激活蛋白酶）和P38激酶被激活，导致凋亡。

b.砷剂使线粒体膜上的PT（通透性改变）孔通透性增高，致线粒体内AIF及细胞色素C释放至线粒体外。

c.对G1/S及G2/M起作用，使细胞周期延长。

d.三价砷可诱导红白血病细胞的鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）活力改变，影响多胺的合成，抑制肿瘤生长。

②APL完全缓解后砷剂治疗

应用常规剂量As2O3，每疗程2～3周，As2O3应用间歇期在CR后第1、2、3及3年后分别为1、2、3或4及6个月；也可将As203与联合化疗（HA、DA或Am-C＋米托蒽醌（NVT）/依托泊苷（VP-16）交替进行，间歇期同上。

ATBA联合As203治疗APL

维A酸（ATRA）治疗急性早幼粒细胞白血病可取得80%～90%的完全缓解率（CR），与典型的细胞毒药物相比，维A酸（ATRA）能够改善急性早幼粒细胞白血病患者的凝血障碍而不引起骨髓抑制，然而维A酸（ATRA）可能引起致死性的药物相关综合征，同时单用维A酸（ATRA）维持治疗常引起白血病的复发，因而限制了其应用。As203不但能诱导初治急性早幼粒细胞白血病取得CR，还可诱导经细胞毒药物、维A酸（ATRA）等治疗后复发的患者达到90%的CR。体外实验证明As2O3的作用机制与维A酸（ATRA）不同，能引起白血病细胞发生凋亡。维A酸（ATRA）联合As203对急性早幼粒细胞白血病细胞系与新鲜急性早幼粒细胞白血病细胞作用的研究表明，两种药物联合具有协同促分化作用，也可促进耐药细胞对药物的敏感性。上海血液病研究所应用维A酸（ATRA ）25mg/（m2·d）、As203 0.16mg/（kg·d），联合治疗初发的急性早幼粒细胞白血病直至CR。结果显示，31例患者早期死亡2例，29例获CR，CR率为93.5%，获得CR的平均时间为（25.1±3.9）天，66.5%的患者治疗后白细胞升高，65.5%出现肝功能异常，但减量或停用1周内恢复。至CR时10.3%的PML/RARα转阴，巩固治疗后77.0%转阴。

造血干细胞移植（HSCT）

初发病例用维A酸（ATRA）联合化疗，CR可达70%～80%。且大部分患者在首次复发后应用As203或再次应用维A酸（ATRA）与化疗等，还可获得较高的二次缓解率（CR2），因此一般认为首次缓解的患者并不主张行HSCT治疗。尽管目前的治疗方法可使急性早幼粒细胞白血病获得较高的缓解率，但复发率仍达25%，对于这些患者自体或异基因干细胞移植不失为一种挽救的治疗方法。在临床应用维A酸（ATRA）之前，HSCT可使45%的二次缓解的患者治愈。最近的研究显示，二次缓解后应用自体移植效果非常好，可减少白血病的复发，使无病生存率超过70%。国内外报告表明，CR后骨髓移植3年DFS在77%～80%以上，优于单化疗或化疗合并维A酸（ATRA）的CR后治疗方案。鉴于急性早幼粒细胞白血病缓解患者使用化疗、维A酸以及砷剂，5年生存率可达50%～70%，并且考虑到治疗相关死亡率，因而本病第一次完全缓解后不一定需要进行HSCT治疗，主要适用于复发患者或PML-RARα融合基因长期持续阳性的患者。不过尽管存在15%～20%的移植相关死亡率，异基因HSCT对于二次或多次缓解的患者仍是一种重要的治疗选择。对年青和不能达到遗传学缓解的患者，如果有合适的供者，也应选择HSCT治疗。

新的治疗方法

①脂质体维A酸（ATRA）

目前临床上的维A酸（ATRA）仅使用口服制剂，最近一种静脉使用的脂质体维A酸（ATRA）已开发出来。该制剂适宜不能吞咽或吸收的患者及儿童患者，可克服这些患者口服所致血药浓度的不稳定。脂质体维A酸（ATRA）的最大耐受剂量为140mg/m2，90mg/m2的剂量可安全有效地使初发及复发的急性早幼粒细胞白血病患者达到缓解。所以尽管口服制剂易于使用，脂质体维A酸（ATRA）仍可能成为一种方便的替代品。

②组蛋白去乙酰化酶抑制剂

许多基因的转录活性由组蛋白的乙酰化状态所决定；组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和组蛋白脱乙酰化酶（HDACs）调节。HDACs抑制剂具有促分化、抗增殖和凋亡的作用，主要包括有丁酸盐、曲古抑菌素、苯甲酰胺、环状多肽等。这些成分与维A酸（ATRA）联用具有明显的抗白血病作用。

③单克隆抗体

HuM195是一种人源化的抗CD33单克隆抗体，已成功地用于经过维A酸（ATRA）和（或）化疗达到血液学缓解、PCR阳性的急性早幼粒细胞白血病微小残留病变的治疗。HuM195可与131I、90Y和213Bi连接，其临床治疗作用尚待观察。另外一种人源化的抗CD33单克隆抗体与calicheamicin（CMA676，Mylotary）结合的分子已开发出来，这种单抗已被FDA批准用来治疗复发的AML，初步的结果显示它可控制具有分子生物学复发证据的急性早幼粒细胞白血病患者的微小残留病变。

概述

APL（acute promyelocytic leukemia，急性早幼粒细胞白血病）是急性髓细胞白血病（AML）的一种特殊类型，被FAB协作组定为急性髓细胞白血病M3型。急性早幼粒细胞白血病除具有一般的AML的临床表现外，还具有下列特征：①早幼粒细胞浆内充满异常颗粒；②常伴有出血倾向，发生率达72%～94%，严重者出现DIC；③90%的患者出现特异性染色体t（15；17）（q22；q21）改变；④对化疗敏感，但早期死亡率高，尤其在甲细胞毒细胞药物化疗时，约有10%～20%患者死于时期出血；⑤维Ａ酸能诱导急性早幼粒细胞白血病细胞分化成熟，砷剂能诱导其凋亡；⑥持续缓解时间较长。以往急性早幼粒细胞白血病的治疗效果很差，预后凶险，多因并发性弥散性血管内凝血（DIC）或原发性纤维蛋白溶解导致严重出血，而早期死亡。近年来随着对急性早幼粒细胞白血病细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法改进，使治疗结果和预后得到了很大的改善，早期死亡率明显下降。

疾病名称

APL

英文名称

acute promyelocytic leukemia

APL的别名

急性前髓细胞性白血病；急性早幼粒细胞性白血病

分类

肿瘤科 > 血液系统疾病 > 白血病

血液科 > 白细胞疾病 > 白血病

ICD号

C92.4

流行病学

APL在临床上并不少见，病人常较年青，年龄中位数30～38岁，10岁以下者罕见，据我国完全统计，M3的发病率高于西方国家的10%左右，占同期AML的18.7%，有的地区如东北油田，M3的发病率在AML中可能高达20%～30%，甚至更高，国外资料显示，欧洲、中南美洲的拉丁裔民族发病率较高，急性早幼粒细胞白血病约占成人原发性AML的10%～15%，不过也可存在年龄和种族的差异。

APL的病因

原发性APL的病因目前尚未完全清楚，继发者常见于应用化疗和（或）放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂引起急性早幼粒细胞白血病的报道。继发性急性早幼粒细胞白血病的预后较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。

发病机制

APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与急性早幼粒细胞白血病细胞中表达的维A酸受体（RARα）融合蛋白诱导的染色质的改变有关。已报道的急性早幼粒细胞白血病的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因。该基因全长39398bp，包含9个外显子和8个内含子。t（15；17）易位见于绝大多数急性早幼粒细胞白血病患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病（PML）基因形成PML-RARα融合基因，该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能。RARα基因位于染色体17长臂2l区带，其功能是核激素受体。维A酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因。PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区、核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构、核定位信号NLS以及丝氨酸、脯氨酸丰富区。PML正常位于一个称为POD（PML oncogenic domain）的结构（又称核小体，多蛋白核器）中。POD在核中呈斑点状，数目15～20个。PML的功能尚未完全阐明。近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有抑制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中，PML也可能起重要作用。在M3型AML（APL）中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位，即发生t（15；17）（q22；q21）。PML和RARα的相互易位造成以下后果：①PML-RARα融合蛋白通过显性负抑制作用，抑制早幼粒细胞分化成熟；②PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少；③RARα正常时能与转录共抑制复合物（N-CoR/Sin3a/HDAC-1）（N-CoR＝核受体共抑制物，HDAC＝组蛋白去乙酰化酶）结合。在生理剂量的维A酸作用下，RARα可以与共抑制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因。PML-RARα可促进RARα与共抑制复合物的结合，抑制RARα所调节的靶基因，抑制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML。在治疗剂量下，ATRA可降解PML-RARα。此外，ATRA还可使共抑制复合物与RARα分离，进而募集共激活（coactivators）复合物，包括CBP/P300、P/CAF、NcoA-1/SRC-1、P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有强烈的组蛋白乙酰化酶活性，使组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化后，转录激活靶基因的功能恢复，早幼粒细胞乃分化成熟。

1%～2%的急性早幼粒细胞白血病有变异型t（11；17）（q23；q21），使11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指基因（PLZF）与位于17号染色体上的RARα基因融合。迄今报道的所有患者体内同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF两种融合蛋白，提示t（11；17）（q23；q21）急性早幼粒细胞白血病发病可能需要RARot-PLZF融合蛋白发挥相应的作用。t（11；17）（q23；q21）急性早幼粒细胞白血病对ATRA不敏感。更少见的变异性染色体易位有t（5；17）（q35；q21）导致NPM（nucleophosmin）与RARα基因融合；t（11；17）（q13；q21）产生NuMA-RARα融合基因；dup（17）（q21.3-q23）产生STATSb-RARα融合基因。前2种易位的患者对ATRA敏感，但ATRA对STAT5b-RARα融合基因阳性患者无效。

急性早幼粒细胞白血病融合基因的致白血病作用已在转基因动物模型得到证实。hMRP8或人组织蛋白酶G（human cathepsin G）微基因调控下表达PML-RARα的hCG-PML-RARα转基因小鼠在出生后约1年发生急性早幼粒细胞白血病样白血病，而hCG-PLZF-RARα转基因小鼠在出生后3～12个月发生慢性粒细胞白血病样病变，伴骨髓内早幼粒细胞增多；而同时表达PLZF-RARα和RARα-PLZF的转基因小鼠才发生类似人类的急性早幼粒细胞白血病；NPM-RARα转基因小鼠在出生后1年出现典型急性早幼粒细胞白血病或慢性粒细胞白血病样病变。

APL的临床表现

APL的临床表现正常骨髓造血功能衰竭相关的表现，如贫血、出血、感染；白血病细胞的浸润有关的表现，如肝脾和淋巴结肿大、骨痛等。除了这些白血病具有的一般白血病表现外，出血倾向是其主要的临床特点，有10%～20%的患者死于早期出血，弥漫性血管内凝血（DIC）的发生率高，大约60%的患者发生DIC。

APL的并发症

感染

感染是最常见的并发症包括细菌、病毒、真菌感染。主要表现为发热，感染的部位常见于口腔、肺部、皮肤，严重者可出现败血症、感染中毒性休克。

DIC

DIC是急性早幼粒细胞白血病最重要的并发症发生率高，大约60%的患者发生。近年随着应用甲酸和砷剂，DIC的发生已明显减低。

高白细胞症、维A酸综合征

在应用维A酸治疗过程中会合并高白细胞症、维A酸综合征，可同时给予羟基脲，小剂量Ara-C或减量的AA、DA方案治疗。

实验室检查

外周血

典型的血象显示贫血,白细胞数量的变化,并可见幼稚细胞,血小板减少。

骨髓像

以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主＞30%，多数＞50%,且细胞形态较一致,原始细胞以下各阶段细胞较少,细胞核形态多不规则，有内外浆,外浆中无颗粒,内浆中有大小不均的颗粒。根据颗粒的大小可分为：

M3a（粗颗粒型）：胞质中充满粗大的嗜苯胺蓝颗粒，且密集融合分布，颗粒也可以覆盖在校上。

M3b（细颗粒型）：胞质中嗜苯胺蓝颗粒细小,而密集分布。

细胞免疫学检查

蛋白标CD33,13（HLA-Dr阴性）。

细胞遗传学检查

染色体异常,t（15；17）（q22；q21）。

出凝血时间、3P试验、纤维蛋白原含量、纤溶酶原含量及活性、ATPP（活化部分凝血活酶时间）、PT（凝血酶原时原时间）

生化及电解质检查、肝肾功检查

辅助检查

根据病情、临床表现、症状、体征，选择X线、CT、MRI、B超、心电图等检查。

APL的诊断

根据FAB的形态学诊断标准确立诊断。按FAB分型APL（acute promyelocytic leukemia，急性早幼粒细胞白血病）又称AML-M3型。其典型特征有：①骨髓形态为胞质含粗大颗粒和Auer小体（也有微颗粒变异型）的异常早幼粒细胞增生；②临床常有严重出血，且易合并DIC和纤维蛋白溶解；③90%的患者显示特异性染色体异位t（15；17）；④化疗敏感（化疗耐药发生率＜5%），缓解生存期长，但早期死亡率高。

鉴别诊断

APL主要与其他类型的白血病鉴别。其鉴别要点根据细胞形态学、细胞免疫学检查、细胞遗传学检查，一般不难鉴别。

预后

以往APL的治疗效果差，病情凶险，随着对APL的细胞生物学的特性认识的不断提高和治疗方法的改进，使治疗结果和预后有了很大的改善，早期死亡率明显下降，持续缓解时间延长，是目前白血病治疗效果最好的一种类型。

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APL

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