== 概述催乳素分泌瘤的治疗== 目前，垂体瘤的治疗方法主要有3种：手术治疗、药物治疗和放射治疗。治疗方法的选择主要依据垂体肿瘤的类型而定，一般而言，PRL瘤首选药物治疗，溴隐亭已广泛用于大多数PRL瘤患者，并取得相当满意的疗效。经蝶窦选择性垂体瘤摘除术疗效可靠，主要用于对药物治疗不[[敏感]]及压迫症状严重者。垂体放射治疗的疗效差，易造成垂体功能减退，通常仅作为辅助治疗手段。有些病例需要用两种或以上的治疗方法才能取得较好的疗效。 泌乳腺瘤积极治疗与否主要取决于两个因素，即肿瘤大小和高PRL血症是否引起症状。肿瘤越大PRL水平越高，而微腺瘤的PRL增加不显著，多无症状，且一般不继续增大，故不主张积极治疗，而应严密观察其血清PRL变化。如果PRL显著增加，应做垂体扫描检查。若扫描检查发现瘤体增大，应予治疗以防演变成大的腺瘤。在没有特殊[[禁忌]]的情况下，大的腺瘤可采取药物治疗使肿瘤缩小。因为据长期临床发现95%的微腺瘤不会进一步增大成大腺瘤，而大腺瘤一经发现如不治疗会继续增大。 少数微腺瘤患者PRL水平增高造成性功能减退、泌乳、不育或不孕以及骨质疏松等症状时需要积极治疗，若未出现以上症状一般仅[[监测]]PRL变化。=== 药物治疗=== 药物治疗为首选治疗方法。溴隐亭（bromocriptin）于1971年开始用于临床。经过20多年的临床观察，表明它在降低血清PRL水平、缩小肿瘤、改善视野缺损及脑神经受压症状、恢复性腺功能等方面均以取得显著的疗效。目前己有多种新型多巴胺D2受体激动剂问世，对D2受体选择性较强的有[[培高利特]]（pergolide）、喹高利特（八氨苄[[喹啉]]）和[[卡麦角林]]（cabergoline）等。==== （1）溴隐亭==== ①作用机制：溴隐亭是一种非激素的半人工合成的[[麦角]][[生物碱]][[衍生物]]（2-溴-[[α-麦角隐亭]]甲磺酸盐）。在受体部位[[模仿]]多巴胺的作用。它优先激活D2受体，但在[[DL]]和D2位置也有活性，可在体内许多部位兴奋多巴胺受体，由此会产生一定[[不良反应]]。它可与正常或腺瘤PRL细胞上多巴胺D2受体结合，产生多巴胺一样的生理作用，抑制PRL的合成和分泌其一是直接兴奋垂体PRL分泌细胞上的多巴胺受体，其二是间接兴奋下丘脑的多巴胺受体而增加PIF的释放，从而用来治疗由高PRL血症引起的性功能减退、闭经、不育、PRL瘤以及产后泌乳的抑制和一些乳房病变。此外，溴隐亭使多巴胺不足引起的LH增高恢复正常，使增高的GH水平下降。它对大多数PRL瘤患者有效，能降低血清PRL，使肿瘤缩小，从而消除视野缺损和脑神经压迫等症状、恢复被抑制的性腺功能。 溴隐亭不仅能抑制PRL细胞合成PRL，还可抑制其[[DNA]]的合成、PRL细胞的增殖及肿瘤的生长，这是通过抑制PRL [[mRNA]][[转录]]和PRL合成实现的。在治疗的开始6周内，肿瘤细胞的胞吐现象减少，[[细胞质]]内PRL分泌颗粒增加，随后减少，[[粗面内质网]]和[[高尔基体]]恢复正常，[[胞浆]]容积减少。治疗6个月后，肿瘤[[细胞凋亡]]、肿瘤组织可见巨噬细胞浸润、细胞间[[基质]]和[[胶原纤维]]增多。如在治疗早期停药则肿瘤可重新生长、PRL分泌颗粒增加。但长期治疗后停药，一般较少出现肿瘤复发。肿瘤缩小程度与血清PRL水平下降程度并不平行。 ②用量及用法：溴隐亭在胃[[肠道]]内[[吸收]]率为25%～30%，并与口服剂量及[[血浆]]PRL峰值水平有[[线性关系]]。单次口服2.5mg，3h血清药物浓度达到峰值，7h后降到最低点，11～14h后很难测到。溴隐亭的首过[[效应]]强，吸收的剂量仅有6.5%不被肝脏代谢。 溴隐亭的一般治疗剂量为2.5mg，2～3次/d，少数需要更大剂量。有效治疗剂量与肿瘤大小及PRL水平无关。2.5mg的溴隐亭可抑制PRL水平14h，在有些患者其生物活性可维持在24h之久。大多数患者对溴隐亭的[[耐受性]]好。常见的[[副反应]]是恶心和[[体位]]性[[低血压]]，偶尔伴有呕吐。体位性低血压多在治疗开始时出现。与食物同服或开始时服1.25mg/d，并在随后的7～14 天内逐渐增加剂量至2.5mg，2～3次/d，可避免或减轻[[副作用]]。 阴道放置[[溴隐亭片]]可取得和口服[[相似]]的疗效。前者血循环中溴隐亭水平上升缓慢但最终峰值较高。单次阴道给药，[[药效]]可持续24h之久，且胃肠道反应较小。每天只需留置2.5mg。溴隐亭-LAR（parlodel-LAR）是一种长效的注射用溴隐亭制剂，5h内血中溴隐亭达到峰值，副反应很少，12～14h内血清PRL水平降至基础值的10%～20%，并能维持2～6周，肿瘤也很快缩小。但用量过大时，要注意副作用的发生。 ③疗效及监测：不同患者对溴隐亭治疗的反应程度不一，这与腺瘤细胞表面多巴胺受体数目和受体亲和力有关。多巴胺受体数目越多，溴隐亭治疗的效果越好。疗效差异与药物剂量无关，因为即使是单次给予2.5mg的溴隐亭，反应程度也不尽相同。 溴隐亭可使80%～90%的PRL微腺瘤患者恢复正常的PRL水平，60%～75%的大腺瘤患者用溴隐亭治疗后不仅PRL水平恢复正常，并且肿瘤缩小程度在50%以上。如果PRL水平有显著下降，即使未完全恢复正常水平，也能使月经恢复正常并恢复正常排卵功能。对溴隐亭敏感的患者长期药物治疗可使其PRL水平进一步下降。此外，药物治疗PRL显著增高的PRL瘤患者，其恢复正常PRL水平的速度要比PRL水平增高不显著者慢得多。 长期溴隐亭治疗可引起肿瘤血管周围[[纤维]]化。长期治疗微PRL瘤不影响以后手术治疗的效果；对于PRL大腺瘤患者长期的溴隐亭治疗（疗程大于6～12周）可以因纤维化形成而减少以后手术完全切除肿瘤的机会，而且取得疗效后如立即停药可导致肿瘤重新增大，因此大腺瘤患者停药必须慎重。可以逐渐减量并严密观察血PRL，如每月2.5mg（或更小）时PRL不再增加或肿瘤不再增大时，可考虑停药。 5%～10%的患者对溴隐亭不敏感（溴隐亭抵抗）。这不仅与肿瘤细胞表面D2受体表达减少有关，可能也涉及到受体转录后的拼接缺陷。用放射性标记的多巴胺D2受体配体使患者的腺瘤显像，显像程度越低，瘤细胞表面D2受体越小，可以此来预计患者对溴隐亭的反应。 定期视野检查是较灵敏的早期疗效[[观察方法]]，在有些大腺瘤的药物治疗早期，即使肿瘤无明显缩小，视野缺损可先有明显改善。 ④副作用：少见的副作用有指（趾）端血管痉挛、[[鼻腔]][[充血]]、头痛、疲倦、[[腹痛]]、[[便秘]]等，一般在服药后1～2个月内发生。此外还可引起如[[幻听]]、[[幻觉]]、[[情绪]]变化等精神症状，停药72h后症状可缓解。有报道溴隐亭可使原有[[精神分裂症]]患者的症状加重，其他潜在的副作用有[[白细胞]]减少、[[血小板]]减小、肝炎、[[水肿]]、[[心肌梗死]]及室上性心动过速等。肿瘤缩小后可偶尔发生脑脊液鼻漏。==== （2）卡麦角林==== 卡麦角林（cabergoline）对D2受体有高度选择性和亲和力，从垂体组织中清除缓慢，经肠肝循环的药物量大，故其作用持续时间长，[[半衰期]]62～115h，每周服药1～3次，副作用比溴隐亭小，耐受性优于溴隐亭。欧洲一项多中心协作研究包括459例女性高泌乳素血症患者但不包括PRL大腺瘤，结果显示卡麦角林治疗组（0.5～1.0mg，每周2次口服）使83%患者PRL恢复正常水平，而溴隐亭组（2.5～5mg，每天两次口服）为59%；恢复排卵性月经分别为72%和52%；因不能耐受副反应而停止治疗的分别为3%和12%，这表明卡麦角林在治疗妇女高PRL血症上比溴隐亭的疗效及耐受性要好。Colao等对23例大PRL腺瘤患者予每周0.5～1.0mg的小剂量卡麦角林治疗，52%的患者肿瘤缩小程度＞50%，39%的缩小程度为25%～50%，9%的缩小程度25%。另有文献报道，卡麦角林可使73%的大腺瘤患者PRL水平恢复正常，肿瘤缩小。此外，对溴隐亭抵抗的患者改用卡麦角林治疗也可能有效。==== （3）其他药物==== ①培高利特（pergolide）主要用于治疗Parkinson病，疗效长（药物可持续24h），是多巴胺D2受体选择性的人工合成的麦角生物碱衍生物。它与溴隐亭疗效相当，每天剂量为50～150μg，每天服药1次，从小剂量开始逐渐增量。不良反应与溴隐亭相似，部分对溴隐亭抵抗的患者对培高利特也不敏感。 ②喹高利特（Quinagolide，商品名诺果宁）是人工合成的非麦角类[[多巴胺受体激动剂]]，选择性作用于D2受体。由于其半衰期长达17h，每天只需服药1次，每天剂量为0.1～0.5mg。疗效类似于溴隐亭和培高利特。部分患者对喹高利特（诺果宁）的耐受性优于溴隐亭。约50%对溴隐亭抵抗的患者改用喹高利特（诺果宁）治疗有效。=== 手术治疗=== 手术治疗包括经蝶窦手术治疗和经额开颅手术切除术两种方式。==== （1）经蝶窦式可摘除早期发现的微腺瘤==== 经[[口腔]]或鼻-蝶窦途径进入蝶鞍区进行选择性腺瘤组织切除，保留正常垂体组织。手术成功率取决于[[外科]][[医师]]的[[经验]]、操作技巧以及肿瘤的大小与是否存在鞍外侵犯及其程度。手术死亡率1%，手术远期治愈率微腺瘤为50%～60%，大腺瘤约为25%。经蝶窦手术可在术后第1年内出现复发，术后复发率与肿瘤大小关系不大。Feigenbaum等对采用该术式的患者随访（平均期限为9.2年）结果表明，有51.8%的微腺瘤和48.2%的大腺瘤患者在术后[[不用]]溴隐亭，PRL可长期正常，手术治疗总的复发率为32.7%。 手术并发症包括脑脊液鼻漏、尿崩症、颅内[[感染]]、视觉系统损伤（较[[开颅术]]式少见）以及腺垂体功能减退等。 由于手术减少了药物治疗的需求量，患者在术后对药物治疗的耐受性和抵抗性均会得到改善。==== （2）经额开颅切除术==== 经额开颅切除术，其手术并发症多且危险性大，肿瘤不能被充分暴露，不易彻底切除，疗效不满意。 由于对良性腺瘤进行外科手术和术[[后放]]射治疗有可能使肿瘤恶性变或[[转移]]，故药物治疗仍为首选，手术治疗仅限于脑神经受压明显者及药物治疗效果不佳者。即使是直径大于40mm的巨大腺瘤，也有60%的病例用溴隐亭治疗后取得良好疗效。=== 放射治疗=== 放射治疗仅作为一种术后辅助治疗手段。其降低PRL水平的速度慢，且恢复排卵性月经的疗效不满意，但可防止肿瘤进一步增大。垂体放疗常用于外科术后未能获得[[痊愈]]者。常用的放射总剂量为45Gy，每天1.8Gy照射垂体。垂体放疗的并发症有下丘脑功能不全、腺垂体功能减退、视觉系统损害、[[脑血管意外]]、脑[[坏死]]、继发性脑部恶性或[[良性肿瘤]]等。腺垂体功能减退中最常见为GH缺乏和继发性性腺功能减退，次为ACTH缺乏及TSH缺乏。 γ-刀或χ-刀治疗垂体瘤，其对肿瘤的立体定位准确，疗程短，因而对颅脑及下丘脑的损伤较少，临床观察表明γ-刀治疗垂体瘤是安全有效的，在无周围压迫情况时可替代经蝶窦术后。但其疗效是否优于常规放疗有待进一步观察确定。 总之，目前对3种治疗方法所形成的共识是首选药物治疗，如恢复生育[[能力]]为主要治疗目的，首选卡麦角林，在药物治疗效果差或有药物抵抗时考虑经蝶窦手术治疗；对于大腺瘤尤其是有脑神经压迫症状时也可首先考虑手术治疗，术后辅以药物治疗或垂体放疗，尤其是出现垂体卒中时，外科手术治疗的预后优于保守治疗；放疗仅作为手术后的辅助治疗手段。无论采取何种治疗方案，必须定期监测PRL。=== 其他=== HSV1-TK转[[基因治疗]]在活体动物实验中已获得成功。用[[重组]][[腺病毒]]作为[[载体]]使[[转染]]的细胞表达l型[[单纯疱疹病毒]][[胸腺嘧啶]]激酶（herpes simplex virus type l thymidine kinase，HSV1-TK）。HSVl-TK可将治疗垂体瘤的药物9-1，3-二羟-2-丙氧甲[[鸟嘌呤]]（ganciclovir，GCV）在动物体内转变成GCV单[[磷酸]]盐，后者被细胞激酶进一步磷酸化成GCV三磷酸盐，从而发挥杀死垂体腺瘤的作用。GCV三磷酸盐不但摧毁转染的垂体瘤细胞，未转染的瘤细胞也被破坏，正常[[腺细胞]]则不受损害。这种治疗方法不但可以降低血浆PRL水平，也可使增大的垂体缩小，不影响血循环中其他腺垂体激素的水平。这种方法有望在将来进一步完善而应用于临床。另外离体实验发现[[松果体]]激素-[[褪黑素]]可抑制PRL基因的表达且腺垂体细胞上发现存有褪黑素MT2受体，表明褪黑素（或其[[类似物]]）也是一种有希望成为治疗PRL瘤及高PRL血症的药物。=== 催乳素分泌瘤患者妊娠期的处理===
育龄妇女PRL瘤患者，由于高PRL血症、闭经，极少[[高催乳素血症自然]]原因众多，详见表1。除生理性高PRL血症外，还有病理性、[[药物]]性原因。原因不明者称为特发性高PRL血症。怀孕。经蝶窦垂体瘤切除术后可增加怀孕机会，多巴胺激动剂溴隐亭等治疗更可使80%～90%育龄患者恢复排卵性月经，并可获得与健康妇女一样的妊娠几率。因此，临床上出现两个需要处理的问题：
=== 病理性高催乳素血症===（1）妊娠后PRL瘤增大引起的并发性及其危险性。
病理性高PRL血症多见于下丘脑-垂体疾病，以PRL瘤最为多见。除PRL瘤（或含有PRL瘤的（2）溴隐亭等治疗对[[混合瘤]]）外，其他下丘脑-垂体肿瘤、[[浸润]]性或[[炎症]]性疾病、[[结节病]]、肉芽肿以及[[外伤]]、放射性[[损伤]]等均是由于下丘脑[[多巴胺]]生成障碍或[[阻断]][[垂体门脉]]血流致使多巴胺等泌乳素释放[[抑制]]因子（PIF）不能到达[[腺垂体]]所致。由于泌乳素释放因子（PRF）增多引起高PRL血症的情况见于[[原发性]][[甲减]]、[[应激]][[刺激]]和[[神经]]源性刺激。[[慢性肾功能衰竭]][[患者]]由于肾[[小球]]滤过清除PRL障碍而导致高PRL血症。[[肝硬化]]患者由于[[雌激素]]和PRL在[[肝脏胎儿]]的[[灭活]]障碍致血PRL升高。某些[[风湿性疾病安全性]]如：临床上，PRL微腺瘤患者合并妊娠时，肿瘤显著增大的危险性小（1%～5%），而大腺瘤者妊娠后的危险性较大（15%～36%），手术治疗后的大腺瘤患者妊娠后导致肿瘤增大的危险性降为4%～7%。母亲血循环中溴隐亭对胎儿的影响不大。用溴隐亭治疗恢复排卵性月经并在妊娠3～4周后停用溴隐亭，这种治疗方案不会增加胎儿自发性流产、[[系统性红斑狼疮]]（[[SLE]]）、[[干燥综合征异位妊娠]]、[[系统性硬化症滋养层]]也可出现高PRL血症，但与疾病的疾病、胎儿[[活动先天]]性和[[血清]]学异常无性疾病、[[相关多胎妊娠]]性，的机会。对出生的婴[[自身免疫性疾病幼儿]]伴高PRL血症的原因不明。高泌乳素血症可伴或不伴溢乳。长期随访观察也没有发现远期不良结果。因此，PRL微腺瘤和经过治疗的大腺瘤患者在恢复正常排卵性月经后可以考虑怀孕，部分病例（27%）妊娠后PRL瘤轻微缩小，少数病例可完全消失。
=== 药物性高催乳素血症===溴隐亭能治疗和预防[[妊娠期]]PRL瘤增大。PRL微腺瘤患者治疗中在恢复2～3次正常[[月经周期]]前采取工具避孕措施是必要的，以便明确月经周期的长短，帮助患者掌握妊娠机会并判断是否受孕。妊娠3～4周后停止药物治疗，并密切观察肿瘤是否增大。妊娠期间出现肿瘤增大时，建议重新使用溴隐亭治疗。因为妊娠早[[中期]]的任何手术治疗将会使胎儿流产的危险增加1.5～5倍。出现溴隐亭抵抗或视力进行性下降，应考虑经蝶窦手术治疗，足月者则考虑助产。
能引起高PRL血症的药物众多，包括多巴胺[[受体]][[拮抗剂]]、含雌激素的口服[[避孕药]]、某些[[抗高血压药]]、[[阿片]]制剂及H2受体阻滞剂（如[[西咪替丁]]）等。其中多巴胺受体拮抗剂是一些具有[[安定]]、镇静或镇吐[[作用]]以及抗抑郁、抗[[精神病]]类药物。在常用[[剂量]]时血PRL一般不超过100µg/L。口服[[多潘]]立立酮5～7天后所致高PRL血症水平在35～70µg/L之间，偶可明显升高，被[[误诊]]为PRL瘤。由于[[氯丙嗪]]和甲氧氯普[[氯普胺]]（[[胃复安]]）的作用最强，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的动态试验以协助PRL瘤的诊断。=== 催乳素分泌瘤===大腺瘤患者也可以在妊娠前先经蝶窦手术缩小肿瘤体积后再辅以溴隐亭治疗，恢复正常PRL水平及排卵功能以便怀孕。
催乳素分泌瘤的发[[病机]]制曾[[有过]]几种[[假说]]。以往认为长期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大规模研究表明口服避孕药，尤其是低剂量的雌激素和PRL瘤的形成并无联系。现认为垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和[[促进作用]]。用[[分子生物学]]技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选[[基因]]，其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有[[肝素]]结合分泌性转型基因（heparinbinding secretory transforming gene，HST）、[[垂体瘤]]转型基因（pituitary tumor transforming gene，PTTG）。[[肿瘤抑制基因]]有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多发性[[内分泌腺]]瘤[[综合征]]-I型患者中被发现。由于这些基因的[[变异]]，解除了垂体[[干细胞]]的[[生长]]抑制状态，转化成某种或几种腺垂体细胞，并发生单[[克隆]]增殖。在下丘脑[[激素]]调节紊乱、腺垂体内局部形成肿瘤，导致某种或几种[[腺垂体激素]]自主性合成和分泌。患者在妊娠后应每月进行1次视野检查并监测PRL水平，必要时考虑垂体MRI扫描检查。
垂体PRL微腺瘤病人产后如仍然闭经、泌乳、垂体瘤不缩小者，产后必须继续用溴隐亭类药物治疗。大腺瘤患者虽[[特异性有妊]]肿瘤[[分子]]标志物的发现有助于微腺瘤的早期诊断及治疗，并为选择合适的随访方案提供依据，对家族性MEN-I进行家族筛查也将成为可能。娠期肿瘤增大，甚而出现视交叉受压，但产后仍可见肿瘤较治疗前缩小，并有部分PRL大腺瘤患者产后恢复月经的报道。== 发病机制概述==
[[催乳素分泌瘤]]是指[[垂体]]分泌[[催乳素]]（[[PRL]]）的[[肿瘤]]，在垂体[[功能]]性（有分泌性）肿瘤中[[发生]]率占首位。典型[[泌乳素瘤]]的临床表现有[[闭经]]、[[溢乳]]、[[不孕]]（育）、[[高泌乳素血症]]及垂体可有占位性改变。
临床上有症状的泌乳素微腺瘤一般不会长成大腺瘤，血泌乳素（PRL）浓度升高也不明显，甚至可以下降。部分腺瘤有侵袭性，以后出现腺瘤增大及血PRL增高，其原因尚不清楚。
== 病因==
[[高催乳素血症]]原因众多，详见表1。除生理性高PRL血症外，还有病理性、[[药物]]性原因。原因不明者称为特发性高PRL血症。
=== 病理性高催乳素血症===
病理性高PRL血症多见于下丘脑-垂体疾病，以PRL瘤最为多见。除PRL瘤（或含有PRL瘤的[[混合瘤]]）外，其他下丘脑-垂体肿瘤、[[浸润]]性或[[炎症]]性疾病、[[结节病]]、肉芽肿以及[[外伤]]、放射性[[损伤]]等均是由于下丘脑[[多巴胺]]生成障碍或[[阻断]][[垂体门脉]]血流致使多巴胺等泌乳素释放[[抑制]]因子（PIF）不能到达[[腺垂体]]所致。由于泌乳素释放因子（PRF）增多引起高PRL血症的情况见于[[原发性]][[甲减]]、[[应激]][[刺激]]和[[神经]]源性刺激。[[慢性肾功能衰竭]][[患者]]由于肾[[小球]]滤过清除PRL障碍而导致高PRL血症。[[肝硬化]]患者由于[[雌激素]]和PRL在[[肝脏]]的[[灭活]]障碍致血PRL升高。某些[[风湿性疾病]]如[[系统性红斑狼疮]]（[[SLE]]）、[[干燥综合征]]、[[系统性硬化症]]也可出现高PRL血症，但与疾病的[[活动]]性和[[血清]]学异常无[[相关]]性，[[自身免疫性疾病]]伴高PRL血症的原因不明。高泌乳素血症可伴或不伴溢乳。
=== 药物性高催乳素血症===
能引起高PRL血症的药物众多，包括多巴胺[[受体]][[拮抗剂]]、含雌激素的口服[[避孕药]]、某些[[抗高血压药]]、[[阿片]]制剂及H2受体阻滞剂（如[[西咪替丁]]）等。其中多巴胺受体拮抗剂是一些具有[[安定]]、镇静或镇吐[[作用]]以及抗抑郁、抗[[精神病]]类药物。在常用[[剂量]]时血PRL一般不超过100µg/L。口服[[多潘]]立立酮5～7天后所致高PRL血症水平在35～70µg/L之间，偶可明显升高，被[[误诊]]为PRL瘤。由于[[氯丙嗪]]和甲氧氯普[[氯普胺]]（[[胃复安]]）的作用最强，25mg氯丙嗪可使正常人血清PRL水平增加5～7倍，故常用于PRL的动态试验以协助PRL瘤的诊断。
=== 催乳素分泌瘤===
催乳素分泌瘤的发[[病机]]制曾[[有过]]几种[[假说]]。以往认为长期服用雌激素可能是PRL瘤形成的原因，但大规模研究表明口服避孕药，尤其是低剂量的雌激素和PRL瘤的形成并无联系。现认为垂体的自身缺陷是PRL瘤形成的起始原因，下丘脑调节功能紊乱仅起着允许和[[促进作用]]。用[[分子生物学]]技术在人类腺垂体肿瘤中找到一些候选[[基因]]，其中与PRL瘤有关的肿瘤激活基因有[[肝素]]结合分泌性转型基因（heparinbinding secretory transforming gene，HST）、[[垂体瘤]]转型基因（pituitary tumor transforming gene，PTTG）。[[肿瘤抑制基因]]有CDKN2A基因和MENI基因，后者在家族性多发性[[内分泌腺]]瘤[[综合征]]-I型患者中被发现。由于这些基因的[[变异]]，解除了垂体[[干细胞]]的[[生长]]抑制状态，转化成某种或几种腺垂体细胞，并发生单[[克隆]]增殖。在下丘脑[[激素]]调节紊乱、腺垂体内局部形成肿瘤，导致某种或几种[[腺垂体激素]]自主性合成和分泌。
[[特异性]]肿瘤[[分子]]标志物的发现有助于微腺瘤的早期诊断及治疗，并为选择合适的随访方案提供依据，对家族性MEN-I进行家族筛查也将成为可能。
== 发病机制==
催乳素分泌瘤的发病机制，自20世纪90年代初分子生物学技术研究取得进展以来，目前认为垂体PRL分泌细胞原发的内在缺陷（primary intrinsic defects）是PRL瘤形成的起始原因，下丘脑调节垂体PRL细胞功能紊乱仅起着允许和促进作用。二者均参与了垂体PRL瘤的发生。
总之，以溢乳或闭经为主诉就诊患者的诊断应首先考虑高泌乳素血症可能，如血PRL不升高或升高不明显应进一步做PRL兴奋试验或必要的影像学检查。
== 催乳素分泌瘤的治疗==
目前，垂体瘤的治疗方法主要有3种：手术治疗、药物治疗和放射治疗。治疗方法的选择主要依据垂体肿瘤的类型而定，一般而言，PRL瘤首选药物治疗，溴隐亭已广泛用于大多数PRL瘤患者，并取得相当满意的疗效。经蝶窦选择性垂体瘤摘除术疗效可靠，主要用于对药物治疗不[[敏感]]及压迫症状严重者。垂体放射治疗的疗效差，易造成垂体功能减退，通常仅作为辅助治疗手段。有些病例需要用两种或以上的治疗方法才能取得较好的疗效。
泌乳腺瘤积极治疗与否主要取决于两个因素，即肿瘤大小和高PRL血症是否引起症状。肿瘤越大PRL水平越高，而微腺瘤的PRL增加不显著，多无症状，且一般不继续增大，故不主张积极治疗，而应严密观察其血清PRL变化。如果PRL显著增加，应做垂体扫描检查。若扫描检查发现瘤体增大，应予治疗以防演变成大的腺瘤。在没有特殊[[禁忌]]的情况下，大的腺瘤可采取药物治疗使肿瘤缩小。因为据长期临床发现95%的微腺瘤不会进一步增大成大腺瘤，而大腺瘤一经发现如不治疗会继续增大。
少数微腺瘤患者PRL水平增高造成性功能减退、泌乳、不育或不孕以及骨质疏松等症状时需要积极治疗，若未出现以上症状一般仅[[监测]]PRL变化。
=== 药物治疗===
药物治疗为首选治疗方法。溴隐亭（bromocriptin）于1971年开始用于临床。经过20多年的临床观察，表明它在降低血清PRL水平、缩小肿瘤、改善视野缺损及脑神经受压症状、恢复性腺功能等方面均以取得显著的疗效。目前己有多种新型多巴胺D2受体激动剂问世，对D2受体选择性较强的有[[培高利特]]（pergolide）、喹高利特（八氨苄[[喹啉]]）和[[卡麦角林]]（cabergoline）等。
==== （1）溴隐亭====
①作用机制：溴隐亭是一种非激素的半人工合成的[[麦角]][[生物碱]][[衍生物]]（2-溴-[[α-麦角隐亭]]甲磺酸盐）。在受体部位[[模仿]]多巴胺的作用。它优先激活D2受体，但在[[DL]]和D2位置也有活性，可在体内许多部位兴奋多巴胺受体，由此会产生一定[[不良反应]]。它可与正常或腺瘤PRL细胞上多巴胺D2受体结合，产生多巴胺一样的生理作用，抑制PRL的合成和分泌其一是直接兴奋垂体PRL分泌细胞上的多巴胺受体，其二是间接兴奋下丘脑的多巴胺受体而增加PIF的释放，从而用来治疗由高PRL血症引起的性功能减退、闭经、不育、PRL瘤以及产后泌乳的抑制和一些乳房病变。此外，溴隐亭使多巴胺不足引起的LH增高恢复正常，使增高的GH水平下降。它对大多数PRL瘤患者有效，能降低血清PRL，使肿瘤缩小，从而消除视野缺损和脑神经压迫等症状、恢复被抑制的性腺功能。
溴隐亭不仅能抑制PRL细胞合成PRL，还可抑制其[[DNA]]的合成、PRL细胞的增殖及肿瘤的生长，这是通过抑制PRL [[mRNA]][[转录]]和PRL合成实现的。在治疗的开始6周内，肿瘤细胞的胞吐现象减少，[[细胞质]]内PRL分泌颗粒增加，随后减少，[[粗面内质网]]和[[高尔基体]]恢复正常，[[胞浆]]容积减少。治疗6个月后，肿瘤[[细胞凋亡]]、肿瘤组织可见巨噬细胞浸润、细胞间[[基质]]和[[胶原纤维]]增多。如在治疗早期停药则肿瘤可重新生长、PRL分泌颗粒增加。但长期治疗后停药，一般较少出现肿瘤复发。肿瘤缩小程度与血清PRL水平下降程度并不平行。
②用量及用法：溴隐亭在胃[[肠道]]内[[吸收]]率为25%～30%，并与口服剂量及[[血浆]]PRL峰值水平有[[线性关系]]。单次口服2.5mg，3h血清药物浓度达到峰值，7h后降到最低点，11～14h后很难测到。溴隐亭的首过[[效应]]强，吸收的剂量仅有6.5%不被肝脏代谢。
溴隐亭的一般治疗剂量为2.5mg，2～3次/d，少数需要更大剂量。有效治疗剂量与肿瘤大小及PRL水平无关。2.5mg的溴隐亭可抑制PRL水平14h，在有些患者其生物活性可维持在24h之久。大多数患者对溴隐亭的[[耐受性]]好。常见的[[副反应]]是恶心和[[体位]]性[[低血压]]，偶尔伴有呕吐。体位性低血压多在治疗开始时出现。与食物同服或开始时服1.25mg/d，并在随后的7～14 天内逐渐增加剂量至2.5mg，2～3次/d，可避免或减轻[[副作用]]。
阴道放置[[溴隐亭片]]可取得和口服[[相似]]的疗效。前者血循环中溴隐亭水平上升缓慢但最终峰值较高。单次阴道给药，[[药效]]可持续24h之久，且胃肠道反应较小。每天只需留置2.5mg。溴隐亭-LAR（parlodel-LAR）是一种长效的注射用溴隐亭制剂，5h内血中溴隐亭达到峰值，副反应很少，12～14h内血清PRL水平降至基础值的10%～20%，并能维持2～6周，肿瘤也很快缩小。但用量过大时，要注意副作用的发生。
③疗效及监测：不同患者对溴隐亭治疗的反应程度不一，这与腺瘤细胞表面多巴胺受体数目和受体亲和力有关。多巴胺受体数目越多，溴隐亭治疗的效果越好。疗效差异与药物剂量无关，因为即使是单次给予2.5mg的溴隐亭，反应程度也不尽相同。
溴隐亭可使80%～90%的PRL微腺瘤患者恢复正常的PRL水平，60%～75%的大腺瘤患者用溴隐亭治疗后不仅PRL水平恢复正常，并且肿瘤缩小程度在50%以上。如果PRL水平有显著下降，即使未完全恢复正常水平，也能使月经恢复正常并恢复正常排卵功能。对溴隐亭敏感的患者长期药物治疗可使其PRL水平进一步下降。此外，药物治疗PRL显著增高的PRL瘤患者，其恢复正常PRL水平的速度要比PRL水平增高不显著者慢得多。
长期溴隐亭治疗可引起肿瘤血管周围[[纤维]]化。长期治疗微PRL瘤不影响以后手术治疗的效果；对于PRL大腺瘤患者长期的溴隐亭治疗（疗程大于6～12周）可以因纤维化形成而减少以后手术完全切除肿瘤的机会，而且取得疗效后如立即停药可导致肿瘤重新增大，因此大腺瘤患者停药必须慎重。可以逐渐减量并严密观察血PRL，如每月2.5mg（或更小）时PRL不再增加或肿瘤不再增大时，可考虑停药。
5%～10%的患者对溴隐亭不敏感（溴隐亭抵抗）。这不仅与肿瘤细胞表面D2受体表达减少有关，可能也涉及到受体转录后的拼接缺陷。用放射性标记的多巴胺D2受体配体使患者的腺瘤显像，显像程度越低，瘤细胞表面D2受体越小，可以此来预计患者对溴隐亭的反应。
定期视野检查是较灵敏的早期疗效[[观察方法]]，在有些大腺瘤的药物治疗早期，即使肿瘤无明显缩小，视野缺损可先有明显改善。
④副作用：少见的副作用有指（趾）端血管痉挛、[[鼻腔]][[充血]]、头痛、疲倦、[[腹痛]]、[[便秘]]等，一般在服药后1～2个月内发生。此外还可引起如[[幻听]]、[[幻觉]]、[[情绪]]变化等精神症状，停药72h后症状可缓解。有报道溴隐亭可使原有[[精神分裂症]]患者的症状加重，其他潜在的副作用有[[白细胞]]减少、[[血小板]]减小、肝炎、[[水肿]]、[[心肌梗死]]及室上性心动过速等。肿瘤缩小后可偶尔发生脑脊液鼻漏。
==== （2）卡麦角林====
卡麦角林（cabergoline）对D2受体有高度选择性和亲和力，从垂体组织中清除缓慢，经肠肝循环的药物量大，故其作用持续时间长，[[半衰期]]62～115h，每周服药1～3次，副作用比溴隐亭小，耐受性优于溴隐亭。欧洲一项多中心协作研究包括459例女性高泌乳素血症患者但不包括PRL大腺瘤，结果显示卡麦角林治疗组（0.5～1.0mg，每周2次口服）使83%患者PRL恢复正常水平，而溴隐亭组（2.5～5mg，每天两次口服）为59%；恢复排卵性月经分别为72%和52%；因不能耐受副反应而停止治疗的分别为3%和12%，这表明卡麦角林在治疗妇女高PRL血症上比溴隐亭的疗效及耐受性要好。Colao等对23例大PRL腺瘤患者予每周0.5～1.0mg的小剂量卡麦角林治疗，52%的患者肿瘤缩小程度＞50%，39%的缩小程度为25%～50%，9%的缩小程度25%。另有文献报道，卡麦角林可使73%的大腺瘤患者PRL水平恢复正常，肿瘤缩小。此外，对溴隐亭抵抗的患者改用卡麦角林治疗也可能有效。
==== （3）其他药物====
①培高利特（pergolide）主要用于治疗Parkinson病，疗效长（药物可持续24h），是多巴胺D2受体选择性的人工合成的麦角生物碱衍生物。它与溴隐亭疗效相当，每天剂量为50～150μg，每天服药1次，从小剂量开始逐渐增量。不良反应与溴隐亭相似，部分对溴隐亭抵抗的患者对培高利特也不敏感。
②喹高利特（Quinagolide，商品名诺果宁）是人工合成的非麦角类[[多巴胺受体激动剂]]，选择性作用于D2受体。由于其半衰期长达17h，每天只需服药1次，每天剂量为0.1～0.5mg。疗效类似于溴隐亭和培高利特。部分患者对喹高利特（诺果宁）的耐受性优于溴隐亭。约50%对溴隐亭抵抗的患者改用喹高利特（诺果宁）治疗有效。
=== 手术治疗===
手术治疗包括经蝶窦手术治疗和经额开颅手术切除术两种方式。
==== （1）经蝶窦式可摘除早期发现的微腺瘤====
经[[口腔]]或鼻-蝶窦途径进入蝶鞍区进行选择性腺瘤组织切除，保留正常垂体组织。手术成功率取决于[[外科]][[医师]]的[[经验]]、操作技巧以及肿瘤的大小与是否存在鞍外侵犯及其程度。手术死亡率1%，手术远期治愈率微腺瘤为50%～60%，大腺瘤约为25%。经蝶窦手术可在术后第1年内出现复发，术后复发率与肿瘤大小关系不大。Feigenbaum等对采用该术式的患者随访（平均期限为9.2年）结果表明，有51.8%的微腺瘤和48.2%的大腺瘤患者在术后[[不用]]溴隐亭，PRL可长期正常，手术治疗总的复发率为32.7%。
手术并发症包括脑脊液鼻漏、尿崩症、颅内[[感染]]、视觉系统损伤（较[[开颅术]]式少见）以及腺垂体功能减退等。
由于手术减少了药物治疗的需求量，患者在术后对药物治疗的耐受性和抵抗性均会得到改善。
==== （2）经额开颅切除术====
经额开颅切除术，其手术并发症多且危险性大，肿瘤不能被充分暴露，不易彻底切除，疗效不满意。
由于对良性腺瘤进行外科手术和术[[后放]]射治疗有可能使肿瘤恶性变或[[转移]]，故药物治疗仍为首选，手术治疗仅限于脑神经受压明显者及药物治疗效果不佳者。即使是直径大于40mm的巨大腺瘤，也有60%的病例用溴隐亭治疗后取得良好疗效。
=== 放射治疗===
放射治疗仅作为一种术后辅助治疗手段。其降低PRL水平的速度慢，且恢复排卵性月经的疗效不满意，但可防止肿瘤进一步增大。垂体放疗常用于外科术后未能获得[[痊愈]]者。常用的放射总剂量为45Gy，每天1.8Gy照射垂体。垂体放疗的并发症有下丘脑功能不全、腺垂体功能减退、视觉系统损害、[[脑血管意外]]、脑[[坏死]]、继发性脑部恶性或[[良性肿瘤]]等。腺垂体功能减退中最常见为GH缺乏和继发性性腺功能减退，次为ACTH缺乏及TSH缺乏。
γ-刀或χ-刀治疗垂体瘤，其对肿瘤的立体定位准确，疗程短，因而对颅脑及下丘脑的损伤较少，临床观察表明γ-刀治疗垂体瘤是安全有效的，在无周围压迫情况时可替代经蝶窦术后。但其疗效是否优于常规放疗有待进一步观察确定。
总之，目前对3种治疗方法所形成的共识是首选药物治疗，如恢复生育[[能力]]为主要治疗目的，首选卡麦角林，在药物治疗效果差或有药物抵抗时考虑经蝶窦手术治疗；对于大腺瘤尤其是有脑神经压迫症状时也可首先考虑手术治疗，术后辅以药物治疗或垂体放疗，尤其是出现垂体卒中时，外科手术治疗的预后优于保守治疗；放疗仅作为手术后的辅助治疗手段。无论采取何种治疗方案，必须定期监测PRL。
=== 其他===
HSV1-TK转[[基因治疗]]在活体动物实验中已获得成功。用[[重组]][[腺病毒]]作为[[载体]]使[[转染]]的细胞表达l型[[单纯疱疹病毒]][[胸腺嘧啶]]激酶（herpes simplex virus type l thymidine kinase，HSV1-TK）。HSVl-TK可将治疗垂体瘤的药物9-1，3-二羟-2-丙氧甲[[鸟嘌呤]]（ganciclovir，GCV）在动物体内转变成GCV单[[磷酸]]盐，后者被细胞激酶进一步磷酸化成GCV三磷酸盐，从而发挥杀死垂体腺瘤的作用。GCV三磷酸盐不但摧毁转染的垂体瘤细胞，未转染的瘤细胞也被破坏，正常[[腺细胞]]则不受损害。这种治疗方法不但可以降低血浆PRL水平，也可使增大的垂体缩小，不影响血循环中其他腺垂体激素的水平。这种方法有望在将来进一步完善而应用于临床。另外离体实验发现[[松果体]]激素-[[褪黑素]]可抑制PRL基因的表达且腺垂体细胞上发现存有褪黑素MT2受体，表明褪黑素（或其[[类似物]]）也是一种有希望成为治疗PRL瘤及高PRL血症的药物。
=== 催乳素分泌瘤患者妊娠期的处理===
育龄妇女PRL瘤患者，由于高PRL血症、闭经，极少[[自然]]怀孕。经蝶窦垂体瘤切除术后可增加怀孕机会，多巴胺激动剂溴隐亭等治疗更可使80%～90%育龄患者恢复排卵性月经，并可获得与健康妇女一样的妊娠几率。因此，临床上出现两个需要处理的问题：
（1）妊娠后PRL瘤增大引起的并发性及其危险性。
（2）溴隐亭等治疗对[[胎儿]]的[[安全性]]：临床上，PRL微腺瘤患者合并妊娠时，肿瘤显著增大的危险性小（1%～5%），而大腺瘤者妊娠后的危险性较大（15%～36%），手术治疗后的大腺瘤患者妊娠后导致肿瘤增大的危险性降为4%～7%。母亲血循环中溴隐亭对胎儿的影响不大。用溴隐亭治疗恢复排卵性月经并在妊娠3～4周后停用溴隐亭，这种治疗方案不会增加胎儿自发性流产、[[异位妊娠]]、[[滋养层]]疾病、胎儿[[先天]]性疾病、[[多胎妊娠]]的机会。对出生的婴[[幼儿]]长期随访观察也没有发现远期不良结果。因此，PRL微腺瘤和经过治疗的大腺瘤患者在恢复正常排卵性月经后可以考虑怀孕，部分病例（27%）妊娠后PRL瘤轻微缩小，少数病例可完全消失。
溴隐亭能治疗和预防[[妊娠期]]PRL瘤增大。PRL微腺瘤患者治疗中在恢复2～3次正常[[月经周期]]前采取工具避孕措施是必要的，以便明确月经周期的长短，帮助患者掌握妊娠机会并判断是否受孕。妊娠3～4周后停止药物治疗，并密切观察肿瘤是否增大。妊娠期间出现肿瘤增大时，建议重新使用溴隐亭治疗。因为妊娠早[[中期]]的任何手术治疗将会使胎儿流产的危险增加1.5～5倍。出现溴隐亭抵抗或视力进行性下降，应考虑经蝶窦手术治疗，足月者则考虑助产。
大腺瘤患者也可以在妊娠前先经蝶窦手术缩小肿瘤体积后再辅以溴隐亭治疗，恢复正常PRL水平及排卵功能以便怀孕。
患者在妊娠后应每月进行1次视野检查并监测PRL水平，必要时考虑垂体MRI扫描检查。
垂体PRL微腺瘤病人产后如仍然闭经、泌乳、垂体瘤不缩小者，产后必须继续用溴隐亭类药物治疗。大腺瘤患者虽[[有妊]]娠期肿瘤增大，甚而出现视交叉受压，但产后仍可见肿瘤较治疗前缩小，并有部分PRL大腺瘤患者产后恢复月经的报道。
== 催乳素分泌瘤的预防==
催乳素、雌激素、孕酮、精子数、睾酮、尿17-酮类固醇、生长激素、雌二醇
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