2009EASL乙肝诊治指南
新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题：
1.治疗前如何对肝病进行评价？ 2.治疗目标和治疗终点是什么？ 3.如何定义治疗应答？ 4.一线治疗的最理想选择是什么？ 5.疗效的预测因素是什么？ 6.耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？ 7.如何进行治疗监测？ 8.何时停药？ 9.特殊人群如何治疗？ 10.目前尚未解决的问题是什么？
治疗前评估
首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一部分HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。 （1）对肝病严重性进行评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT、γ谷氨酰胺转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。 （2）检测HBVDNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反应（PCR）法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBVDNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBVDNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果。 （3）应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。 （4）肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBVDNA大于2000IU/ml（或者两者兼有）的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反应和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小（1/4000-10000），肝穿针的大小应当能够达到精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。 对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以避免肝活检。
治疗目的
治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，则慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就达到了。然而，由于共价闭合环状DNA（cccDNA）存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被清除。
治疗终点
通过治疗必须将HBVDNA降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR检测低限（10～15IU/ml），病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBVDNA降至低水平与疾病缓解有关。 持续保持HBVDNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBVDNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBVDNA。 （1）对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。 （2）在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。 （3）未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBVDNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBVDNA持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。
应答的定义
两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷/核苷酸类似物（本指南中统称为NUC）。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。
（1）干扰素治疗 ●原发性无应答是指治疗3个月后，HBVDNA较基线降低不到1log10IU/ml。 ●病毒学应答是指治疗24周时，HBVDNA水平小于2000IU/ml。 ●血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。
（2）核苷类似物治疗 ●原发性无应答是指治疗3个月后，HBVDNA较基线降低不到1log10IU/ml。 ●病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBVDNA。 ●部分病毒学应答是指HBVDNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBVDNA。 采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物（拉米夫定或替比夫定）治疗时，应在24周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物（恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦）治疗时，应在48周时评估是否存在部分病毒学应答，以便调整治疗方案。 ●病毒学突破是指在治疗过程中HBVDNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。 病毒学突破常常发生于生化学突破（ALT水平升高）之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株。
治疗适应证
治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBVDNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。 当患者HBVDNA水平高于2000IU/ml（大约10000copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），肝活检（或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（采用标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。
应考虑到下列特殊患者群 免疫耐受患者对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBVDNA水平较高（通常超过107IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。 轻度慢性肝炎患者对于ALT轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2F2）的患者，可以不治疗，但必须随访。 代偿性肝硬化患者如果检测到HBVDNA，即使ALT水平正常和（或）HBVDNA水平低于2000IU/ml（约10000copies/ml），也应考虑治疗。 失代偿肝硬化患者迫切需要抗病毒治疗。对此类患者尤其应迅速而强效地抑制病毒，并应有效预防耐药的发生。临床症状的显著改善与病毒复制得到控制密切相关，但极晚期肝病患者可能不会从治疗中受益，应考虑进行肝脏移植。
最新治疗结果
目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类（拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨），脱氧鸟苷类似物（恩替卡韦）和开环磷酸核苷类似物（阿德福韦和替诺福韦）。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。 以上药物的疗效已被1年期（替比夫定为两年）的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果（接近5年）。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBVDNA测定方法，所有的药物也并非头对头比较。 （1）对于HBeAg阳性患者，聚乙>醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为24％、36％～39％、21％、67％、60％和74％。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30％，核苷类似物约为20％，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药则会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3％～4％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3％。 （2）对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率（不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同）分别为63％、72％、51％、90％、88％和91％。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3％，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。
图1采用聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）和替诺福韦（TDF）治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBVDNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBVDNA检测方法，所有药物并非头对头比较。
图2采用PEG-IFN、LAM、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBVDNA检测不到率和ALT复常率比较。这些研究采用不同的HBVDNA检测方法，所有药物并非头对头比较。
预测应答
目前已发现一些基线特征和治疗中指标，是治疗后应答的预测因素。抗病毒治疗在不同时间点应答的预测因素，因抗病毒药物的不同而不同。
（1）以干扰素α为基础的治疗 预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBVDNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。 治疗过程中，12周时HBVDNA降至20000IU/ml以下，对于HBeAg阳性患者，发生HBeAg血清转换的概率为50％；对于HBeAg阴性患者，获得持续病毒学应答的概率为50％。 治疗过程中，24周时HBeAg水平下降可以预测HBeAg血清转换。 需要更进一步的研究来确定HBsAg定量分析在预测获得持续病毒学应答和HBsAg消失中的作用。 同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者对干扰素α有更好的应答。然而，HBV基因型对个体的预测价值较差，目前单凭基因型不能决定选择何种治疗方法。
（2）以核苷类似物为基础的治疗 预测发生HBeAg血清转换的治疗前因素是低病毒载量（HBVDNA低于107IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（>3×ULN），肝活检示活动性评分较高（至少A2）。 拉米夫定、阿德福韦或替比夫定治疗过程中，在24周或48周时产生病毒学应答（实时PCR法测不到HBVDNA）与耐药率低密切相关，相应地，HBeAg阳性患者获得持续病毒学应答和发生HBeAg血清学转换的概率也较高。 HBV基因型不影响对任何核苷类似物的应答。
治疗策略：如何治疗
从理论上讲，干扰素α（普通或聚乙二醇干扰素）的主要优点是不存在耐药，有潜在的免疫介导的抗HBV作用，从而使治疗结束时HBVDNA保持阴性的患者有机会得到持久的病毒学应答以及HBsAg消失。频发的副作用和需要皮下注射是干扰素α的主要缺点。 干扰素α禁用于失代偿性HBV相关肝硬化患者或自身免疫性疾病以及未得到控制的严重抑郁症或精神病患者。 恩替卡韦和替诺福韦能强效抑制HBV且具有较高的耐药屏障，因此可以放心地将其用作一线单药治疗。如果长期治疗中发生明显耐药，则需要改变恩替卡韦或替诺福韦单药治疗方案。 阿德福韦疗效差于替诺福韦，耐药发生率高，价格更贵。替比夫定能强效抑制HBVDNA，但是其对病毒的耐药基因屏障低，在基线病毒水平高和治疗24周后仍能检测到病毒的患者中，病毒耐药发生率高。拉米夫定是较便宜的药物，但是单药治疗病毒耐药发生率高。 对每例患者来说有几种不同的治疗选择，理性选择一线和二线药物有时很困难。HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者均可采用两种不同的治疗策略：有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗和核苷类似物长期治疗。 有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗 有限疗程的聚乙二醇干扰素α或核苷类似物治疗是为了达到治疗结束后持续病毒学应答。
有限疗程的聚乙二醇干扰素α治疗 对于最有机会获得HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者，推荐48周的聚乙二醇干扰素治疗。这种疗法也适用于治疗结束后最有机会获得持续应答的HBeAg阴性患者。这两组患者的特点是，基线高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10IU/ml。 干扰素与核苷类似物各自的优点、副作用以及是否方便使用的相关信息应充分提供给患者，以便患者参与治疗策略的制定（表1）。 聚乙二醇干扰素α联合拉米夫定的治疗方案显示出治疗中较高的应答率，但持续应答率并不高。干扰素与其他核苷类似物联合治疗的有效性和安全性资料有限，目前尚不推荐这种联合方式。
有限疗程的核苷类似物治疗 HBeAg阳性患者采用核苷类似物治疗期间达到HBeAg血清学转换后，疗程有可能有期限。但治疗前无法预测治疗期限，治疗期限取决于何时发生HBeAg血清转换。HBeAg血清转换常出现于基线高ALT（大于3倍正常值）和HBVDNA低于2×106IU/ml（约107copies/ml）或6.3log10IU/ml的患者。 采用核苷类似物治疗要想达到有限疗程，需要采用最强效且具有高耐药基因屏障的药物（恩替卡韦或替诺福韦），以快速将病毒降低至检测不出水平，从而避免HBV耐药引起的反跳。 替比夫定可应用于具有较好的应答预测指标（基线HBVDNA小于2×106IU/ml，约107copies/ml或6.3log10IU/ml）以及治疗24周时实时PCR检测法证实HBVDNA低于检测下限的患者。 接受核苷类似物治疗的患者一旦发生HBeAg血清转换，治疗须延长6～12个月，此类患者中80%有望达到持久应答（治疗结束时抗HBe抗体持续存在）。
核苷类似物长期治疗 核苷类似物长期治疗对于那些治疗结束后未达到持久病毒学应答的患者和需要长期治疗的患者（未发生HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者）是必须的，也推荐肝硬化患者采用核苷类似物长期治疗，无论其HBeAg阳性还是阴性，无论治疗期间是否发生HBeAg血清学转换。 耐药率最低、最强效的药物即替诺福韦或恩替卡韦，应作为单药治疗的首选。无论应用什么药物，最理想的是，持续将HBVDNA抑制至检测不到水平（实时PCR法）。恩替卡韦和替诺福韦的远期（5～10年）疗效、安全性和耐受性尚不清楚。 没有数据证实接受恩替卡韦或替诺福韦治疗的初治患者，一开始采用联合治疗有益处。治疗性试验正在进行中。 有些专家推荐，对于耐药发生可能性大的患者（基线高HBVDNA水平），或一旦发生病毒耐药就会危及生命（如肝硬化）的患者，一开始就应采用联合治疗以预防耐药的发生。然而，核苷类似物联合治疗的远期安全性，尤其是恩替卡韦和替诺福韦联合治疗的安全性尚不为人知，而且这种联合价格昂贵。可考虑采用替诺福韦加拉米夫定，或替诺福韦加恩曲他滨的复合片剂用于这些患者的初始治疗。
表1 聚乙二醇干扰素α与核苷类似物治疗慢性乙肝的优缺点
图A、B美国肝病研究学会2007年慢性乙肝指南流程图
图C亚太肝脏学会2008年慢性乙肝指南HBeAg阳性患者流程图
