528,223
个编辑
更改
无编辑摘要
要想了解'''神经氨酸酶抑制剂'''（一种[[抗病毒药物]]），就必须先了解[[神经氨酸酶]]。
==神经氨酸酶==流感病毒表面有两种[[糖蛋白]]: [[神经氨酸酶]]( Neuraminidase, NA) 和[[血凝素]]( Hemagglutitin,HA) 。神经氨酸酶（NA）是一种由相同亚基组成的四聚体, 其结构分为尾、跨膜域、茎和球状头4部分, NA的酶活性位点位于头部表面的一个凹陷内, 构成活性位点的氨基酸序列在所有甲、乙型流感病毒中高度保守。流感病毒的结构模式见图。 神经氨酸酶可催化裂解[[宿主细胞]]和[[病毒]]粒[[血凝素]]和NA上糖侧链末端的唾液酸残基, 从而促进新形成的病毒粒子从感染细胞中分离与扩散, 促进病毒粒子从感染的呼吸道粘膜向周围组织扩散。此外NA还同样具有病毒的致病性, 通过改变表面糖蛋白血凝素的碳水化合物部分, 增强病毒株的毒性；可直接激活TGFB, 引起细胞凋亡, 引起流感症状和气道炎症的发生。体外和动物试验表明,NA的抗体对流感侵袭有一定的保护作用。也就是说，流感病毒之所以猖狂，很大原因是因为神经氨酸酶的助纣为虐。 ==神经氨酸酶抑制剂的发展与现状==1969年Meindl 等合成了第一个可抑制[[流感病毒]][[神经氨酸酶]]（NA）的抑制剂[[2-脱氧-2, 3-脱氢-N-乙酰神经氨酸]]( [[DANA]], Neu5Ac2en, 1) , 但由于活性及其特异性太低, 无临床使用价值。1983年Colman等首次报道了NA与底物唾液酸复合物的晶体结构。1993年Itzstein等根据其结构特点, 用碱性的胍基替代DANA的4-OH, 就能导致对流感病毒NA抑制效果提高500倍, [[4-胍基DANA]]( Zanamivir, 2)（中文：[[扎那米韦]]） 经临床试验研究表明: 可使流感症状减轻、病程缩短、并发症减少。但由于[[扎那米韦]]的口服生物利用率很低( < 5%) 仅可通过喷雾、滴鼻吸入等方式局部给药,幼儿和顺应性不良的老年病人均难以接受。1997年, Kim等设计了一种新型碳环流感病毒NA抑制剂GS4071, 并经乙酰化, 引入疏水基团形成口服剂型的原型药物[[Oseltamivir]] ( GS4104, 3)（中文：[[奥司他韦]]） 。实验证实, 其与流感病毒NA比对人的同类酶的亲和力大100万倍, 被认为是目前发现的特异性最高的药物。Os-eltamivir 由罗氏公司以商品名[[Tamiflu]]（[[达菲]]）于1999年在北美、欧洲和日本等地上市。第二种口服抑制剂[[Peramivir]]（中文：[[帕拉米韦]]）( RWJ-270201, 4) 是具有胍基和亲脂链的环戊烷衍生物。它对流感病毒NA的抑制效果相当于[[Zanamivir]] 和[[Oseltamivir]], 并可口服, 目前已通过Ⅲ期临床试验。此外还有若干种[[神经氨酸酶抑制剂]]类药物正处于前期开发中, 如BANA-113( 5) 、BA-NA-206( 6) 、A-192558( 7) 、A-315675( 8) 等。 ==代表药物简介======[[扎那米韦]]( Zanamivir)====
【药理作用】扎那米韦是[[流感病毒]][[神经氨酸酶抑制剂]]。其对流感病毒的抑制是以慢结合的方式进行的，具有高度特异性。慢结合是本品分子中胍基部分的作用，且对流感A型病毒有特异性，对B型病毒作用较弱。胍基能将A型病毒唾液酸活性部位的、呈结合状态的水分子逐出而产生紧密结合，达到抑制效果。扎那米韦对A、B型多种病毒株均有极强活性。但对人单纯疱疹A、B型病毒，[[带状疱疹病毒]]、[[人巨细胞病毒]]、人鼻2型和14型病毒以及副流感2型和3型病毒均无作用。
[[动物试验]]表明：扎那米韦不会致癌、致畸、致突变，未见[[生殖]][[毒性]]。扎那米韦在动物试验中能通过[[胎盘屏障]]，[[胎儿]][[血药浓度]]明显低于母体。目前缺乏充分有效的研究结果证实[[怀孕]]妇女体内[[药物动力学]]，使用时应权衡对胎儿的影响。哺乳[[大鼠]]的乳汁中测得扎那米韦存在。但是，[[人乳汁]][[中药]]物是否存在尚不肯定，哺乳妇女使用此药应慎重。该药物对老人及12岁以下儿童的不良反应尚不确定。
【药理作用】磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物是强效的选择性的[[流感病毒]][[神经氨酸酶抑制剂]]。病毒神经氨酸酶活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞的释放和感染性病毒在人体内进一步传播是关键的。
*[[扎那米韦]]
*[[帕拉米韦]]
