嘧啶代谢紊乱
嘧啶代谢紊乱(disturbance of pyrimidine metabolism)，先天性酶缺陷或后天性药物、食物影响所致嘧啶代谢产物在血液或尿中增加的现象。嘧啶是间位上有两个氮原子的六员杂环有机化合物，亦称间二氮杂苯。与嘌呤一样，其衍生物构成人体核苷酸中的含氮碱（碱基）。组成RNA分子的嘧啶主要为尿嘧啶及胞嘧啶，组成DNA分子的嘧啶碱主要为胸腺嘧啶及胞嘧啶，有些核酸中还含5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶等甲基化的嘧啶。 嘧啶的代谢 嘧啶核苷酸的合成方式是先构成嘧啶环，嘧啶环再与磷酸核糖连接。以尿嘧啶核苷酸的合成途径为例：最先由谷氨酰胺与二氧化碳(CO2)在消耗两个三磷酸腺苷(ATP)的情况下，由氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ催化生成氨甲酰磷酸(CAP)，继而氨甲酰磷酸与天门冬氨酸在天门冬氨酸转氨甲酰酶催化下，生成氨甲酰天门冬氨酸(CAA)，这可看作嘧啶核苷酸合成的第一步。 CAA由二氢乳清酸酶催化氨甲酰天门冬氨酸脱水生成具嘧啶环的二氢乳清酸(DHOA)，DHOA在二氢乳清酸脱氢酶催化下，脱氢即可生成乳清酸(OA)，在乳清酸磷酸核糖转移酶催化下，OA与1-焦磷酸-5-磷酸核糖（PRPP，即图中PP-核糖-P）作用，生成乳清酸核苷酸(OMP)，OMP在乳清酸核苷酸脱羧酶催化下脱去羧基而生成尿嘧啶核苷酸 (UMP)。其他嘧啶核苷酸均来自UMP。这些一磷酸核苷在酶催化下，以ATP为磷酸供体，相继生成二磷酸及三磷酸核苷。如UMP在磷酸激酶催化下接受ATP的高能磷酸基团而生成二磷酸尿苷(UDP)及三磷酸尿苷(UTP)，UTP经氨基化，即可生成三磷酸胞苷（CTP），CTP又参与形成核酸。来自食物和分解代谢的自由嘧啶在体内嘧啶合成中无实际意义。体内所需的嘧啶均是从头合成的，合成的数量和速度受需求控制。DNA不含尿苷酸而含脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）。dTMP是dUMP甲基化生成，dUMP可来自dUDP水解或脱氧三磷酸胞苷(dCMP)。
核苷酸的生物合成受一系列反馈系统调节。 UMP可抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ，也抑制天门冬氨酸转氨甲酰酶，CTP也可抑制天门冬氨酸转氨甲酰酶，更重要的是UMP还可反馈抑制OMP脱羧酶，二氢乳清酸脱氢酶也受嘧啶核苷酸及嘌呤核苷酸的反馈抑制。 嘧啶核苷酸的分解代谢是先去除磷酸和核糖生成嘧啶碱，嘧啶碱在肝内降解。降解产物易溶于水，这点与嘌呤碱不同，嘌呤碱的代谢产物尿酸仅微溶于水。嘧啶环中的脲基碳以CO2形式从呼吸排出，并产生β-丙氨酸（有生理意义，为鹅肌肽、肌肽及泛酸的成分）及β-氨基异丁酸（经代谢进入三羧酸循环）。 嘧啶核苷酸代谢紊乱 一些先天及后天因素可致嘧啶合成途径中某些环节的障碍。表现为体内乳清酸积聚过多，尿中排出亦多。遗传性乳清酸尿症患者体内乳清酸中磷酸核糖转移酶及乳清酸核苷酸脱羧酶都缺乏或活性降低。乳清酸磷酸核糖转移酶催化乳清酸转变为乳清酸核苷酸，而乳清酸核苷酸脱羧酶又催化乳清酸核苷酸转变为尿嘧啶核苷酸。两种酶有异常则尿嘧啶核苷酸的合成被阻断，失去最终产物对合成代谢的抑制作用，于是乳清酸便过度产生，尿中乳清酸排出增多，临床表现为遗传性乳清酸尿症。本病多见于近亲婚配所生的婴儿，出生5个月即发病，表现为低色素巨细胞性贫血，身体发育和智力发育障碍，用铁剂及叶酸、维生素B12治疗无效，用尿嘧啶核苷酸治疗后，病情可以缓解。 乳清酸尿症亦可为后天性，抗白血病药6-氮杂尿核苷在体内转变为6-氮杂尿核苷酸；可竞争乳清酸核苷酸脱羧酶，致乳清酸及乳清酸核苷在体内积聚，尿中排出亦多。治疗痛风的药别嘌呤醇在人体内在乳清酸磷酸核糖转移酶作用下，变成别嘌呤醇核苷酸，别嘌呤醇核苷酸可竞争性抑制该酶的活性，并抑制乳清酸核苷酸脱羧酶，造成乳清酸及乳清酸核苷酸从尿中排出，药物引起的嘧啶合成代谢紊乱不严重。正常情况下，嘧啶代谢产物β-氨基异丁酸可有部分从尿排出。患白血病，经X射线照射时，细胞内核酸破坏增多，尿中β-氨基异丁酸增多，有转氨酶缺陷或食DNA丰富的食物时尿中排出β-氨基异丁酸亦增加。 参考书目 W. L. Nyhan，Diagnostic Recognition of Genetic Disease Lea & Febiger，Philadelphia，1987.
