肺良性淋巴细胞血管炎
治疗方案
肺良性淋巴细胞血管炎的治疗绝大多数是相同的，无论其病因如何还是局限于肺内或作为系统性病的一部分，糖皮质激素和环磷酰胺仍然是治疗的主要药物。糖皮质激素可用泼尼松(强的松)口服，剂量1mg/(kg?d)，或静脉注射甲泼尼龙(甲基强的松龙)250～1000mg/d，用3～5天，然后改为以上剂量的泼尼松(强的松)口服，以后根据治疗反应在2～6个月内逐渐减量至停药。环磷酰胺通常口服2mg/(kg?d)，持续6～12个月，然后在几个月内逐渐停药。对因呼吸衰竭需机械通气的患者，环磷酰胺可静注，剂量1g/m2，2～4周后改为口服。在此治疗方案中约20%病人可发生卡氏肺孢子虫肺炎，因此建议预防性用药，磺胺甲噁唑/甲氧苄啶(SMZco)每周应用3天。延长环磷酰胺疗程往往其副作用发生率随之升高，如感染、出血性膀胱炎、膀胱肿瘤、骨髓抑制等。有资料报道145例以环磷酰胺治疗的WG患者，膀胱癌发生率10年为5%，15年为16%。环磷酰胺累积剂量超过100g或总疗程超过2.7年可增加膀胱癌的发生率。硫唑嘌呤和甲氨蝶呤适用于不能耐受环磷酰胺者，但目前仅有少数资料显示其长期疗效。
血浆置换被推荐用于对细胞毒和免疫抑制药物无反应的患者。该方法对Good-Pasture综合征疗效肯定，尤其是伴有弥漫性肺泡出血者，但对系统性血管炎疗效不确定，尚须继续积累资料观察其疗效。IVIG被试用于典型WG患者，但结果不一致。其他措施如针对特异性淋巴细胞亚群的人单克隆抗体被试用于对常规治疗无效或不耐受的WG患者。在1组含6例WG患者的治疗中，全部病例获得缓解，但停药后复发，再次用药仍见效迅速。LYG激素和免疫抑制剂可试用，往往反应不佳，局限性病灶可放疗或手术切除。
疾病描述
肺良性淋巴细胞血管炎是以血管壁的炎症性改变为主要病理表现的一组疾病。肺良性淋巴细胞血管炎可导致血管破坏，故有时又称坏死性血管炎。肺良性淋巴细胞血管炎包括的疾病很广泛，既可以是原发性血管炎，也可以伴随或继发于其他疾病；侵犯的血管可以动脉为主，也可以同时累及动、静脉和毛细血管。可以小血管为主要侵犯对象，也可以是以较大血管为主的疾病。一些肺血管炎比较少见，诊断比较困难，应该引起临床足够重视。1837年Schonlein最早将血管炎作为一有特殊临床病理表现的独立疾病提出。此后随着人们对血管炎认识的不断深入，对血管炎的定义和分类不断进行修改和补充，出现了很多分类标准。之所以学者们对肺良性淋巴细胞血管炎 的分类各有侧重，未能统一，是因为
①这些血管炎病因大都不很清楚；
②临床病理及血清学指标缺少特异性；
③不同器官以及器官的不同部位其病理表现并不完全一样，且可能处于不同进展阶段以至于组织活检常为非特异表现或出现假阴性；
④每一种血管炎其具体临床表现差异较大，严重程度不等；
此外，其他一些非血管炎性疾病如肿瘤、药物毒副反应、心内膜炎等临床表现类似肺良性淋巴细胞血管炎表现，这些因素给血管炎的临床诊断和分类造成很大困难。美国风湿病学会1990年通过对807例患者的研究讨论提出了7种原发性血管炎，如Wegener肉芽肿、Churg-Strauss综合征的分类标准。这些分类标准并不能包括这些原发性血管炎所有临床病理表现，因而对具体血管炎患者的诊断并不总是十分合适。但这些标准为临床医师评价及描述这些血管炎的流行病学资料以及治疗提供可比研究。
症状体征
1.肺良性淋巴细胞血管炎的全身症状包括发热、乏力、关节痛和皮损等，尤其是系统性血管炎和结缔组织病患者。肉芽肿性血管炎可出现呼吸困难及咳嗽等症状。Wegener肉芽肿及淋巴瘤样肉芽肿，则可出现咯血尤其是出现肺动脉瘤或弥漫性毛细血管炎患者可出现大咯血。churg-Strauss综合征常伴有反复发作呼吸困难及哮喘病史。
2.各论
(1)影响大、中、小血管：
①颞动脉炎：又称巨细胞动脉炎。其常见临床表现包括头痛、颞动脉区压痛、肌痛、眼病、眩晕、痴呆以及脑血管意外；多见于60岁以上老年患者，女性多见。多伴贫血及血沉明显升高，对小剂量皮质激素有效。颞动脉活检可见淋巴细胞及巨细胞浸润伴内膜增生及弹性层破坏，且病变多呈跳跃性分布。颞动脉炎常伴风湿性多肌痛表现如发热、乏力、体重下降及近端肢带肌无力及僵硬。此外，亦有报道颞动脉炎亦可累及其他血管如主动脉和肺动脉。因此，应将颞动脉炎视为全身性血管炎。
②多发性大动脉炎：又称Takayasu病。主要累及主动脉及其分支，常引起无脉表现，有时又称为无脉症。其病理多表现为巨噬细胞浸润和肉芽肿形成，引起受累血管狭窄、堵塞和动脉瘤形成，从而产生发热、无脉、肢痛、腹痛、失明、脑血管意外、高血压、心衰以及动脉瘤破裂等一系列临床表现。病情活动时常伴血白细胞、血沉及C-反应蛋白升高。体检时常可出现无脉或两侧桡动脉脉搏强度不等，在颈部或胸背腹部可听到血管杂音，血管彩超及动脉造影可进一步明确诊断。肺动脉受累较常出现，有报道达50%，可伴肺动脉高压，亦可出现显著临床表现，如咯血、胸痛等。有研究表明，即使在无肺部明显症状患者，其肺活检及血管造影亦有肺动脉受累表现。 在活动期需予皮质激素及免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。动脉狭窄、堵塞和动脉瘤形成者需寻求血管外科治疗的可能。国内有报道本病结核感染伴发率高，应注意排除结核感染可能，但不主张对所有患者均予抗结核治疗。
病理生理
肺良性淋巴细胞血管炎病理特点是血管壁的炎症反应，常常贯穿血管壁全层，且多以血管为病变中心，血管周围组织也可受到累及，但支气管中心性肉芽肿病是个例外。大中小动静脉均可受累，亦可出现毛细血管炎症。炎症常伴纤维素样坏死、内膜增生及血管周围纤维化。因此肺良性淋巴细胞血管炎可导致血管的堵塞而产生闭塞性血管病变。炎症反应细胞有中性粒细胞、正常或异常淋巴细胞、嗜酸细胞、单核细胞、巨噬细胞、组织细胞、浆细胞和多核巨细胞，且多为多种成分混合出现。如以中性粒细胞为主时，即表现为白细胞碎裂性血管炎；以淋巴细胞为主时，则是肉芽肿性血管炎的主要表现。但不同血管炎不同病期，浸润的炎细胞种类数目也会有变化。如在白细胞碎裂性血管炎急性期过后也会出现大量淋巴细胞浸润，而在肉芽肿性血管炎晚期，炎症细胞可以单核细胞、组织细胞及多核巨细胞为主而非淋巴细胞。尽管肺良性淋巴细胞血管炎临床病理表现可有不同，但都存在共同的免疫病理。近十几年的研究发现，抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA)在血管炎发病机制中起重要作用。
1.C-ANCA(cytoplasmicstainingpatternofANCA)主要与中性粒细胞、单核细胞及未成熟巨噬细胞中初级颗粒中的蛋白酶3(proteinase3，PR3)结合。在酒精固定过程中，初级颗粒破裂，PR3释放，因其电荷性不强，因此间接免疫荧光染色就表现为粗糙颗粒样胞浆内染色类型。
2.P-ANCA(perinuclearstainingpatternofANCA)，主要针对颗粒中丝氨酸蛋白酶如髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、弹力蛋白酶、乳铁蛋白等成分，这些成分多带阳性电荷，在间接免疫荧光染色中，随着颗粒破裂释放，易与带负电荷的细胞核结合，表现为核周型，P-ANCA即得名于此。现已发现，针对PR3的C-ANCA在许多活动性Wegener肉芽肿患者血清中皆可检测到，且特异性较高，部分病人C-ANCA滴度与病情活动正相关。而针对MPO的P-ANCA在系统性坏死性血管炎包括Churg-Strauss综合征、显微镜下多血管炎以及特发性及药物性肾小球肾炎中更常出现。而针对其他成分的不典型P-ANCA，则在许多疾病如炎症性肠病、炎症性肝病、结缔组织病、慢性感染、HIV感染、类风湿关节炎中均可出现，甚至在一小部分正常人中亦可出现。有时在间接免疫荧光染色中ANA也可出现类似P-ANCA的染色表型，被误认为P-ANCA阳性。因此，在评价P-ANCA阳性结果时，需结合其所针对的抗原以及临床表现进行具体分析，很多情况下，不典型P-ANCA仅提示存在慢性炎症反应，对血管炎诊断并无特异性。
抗原大多数都是中性粒细胞在宿主防御反应中用以杀菌成分。但何以会针对这些自身抗原产生免疫反应以及感染在其中起何作用目前尚不很清楚。确实反复细菌感染可导致血管炎加重；而且血管炎患者鼻腔金葡菌带菌状态会导致血管炎复发。有证据表明复方新诺明对治疗局限性Wegener肉芽肿是有效的，而且对多系统受累的患者可以减轻复发。
此外一些研究表明，致病性免疫复合物的形成及沉积也是血管炎症的重要原因之一。其他一些机制如内皮细胞直接受到感染、存在抗内皮细胞抗体以及HLA-依赖性T细胞介导的内皮细胞损伤也都参与肺良性淋巴细胞血管炎 的发病。由于内皮细胞反应类型差异、免疫病理机制不同以及血管性状不一从而引起临床不同的肺良性淋巴细胞血管炎。
诊断检查
诊断：在所有肺良性淋巴细胞血管炎中，均或多或少出现一些皮肤病变、全身及肌肉关节症状，实验室检查出现一些炎症反应指标异常。出现这些异常应该注意排除血管炎。肺良性淋巴细胞血管炎的全身症状包括：发热、厌食、体重下降、乏力等。肌肉关节症状包括：风湿性多肌痛样症状、关节痛或关节炎、肌痛及外周神经病变。实验室检查常出现正细胞性贫血、血小板增多症、白蛋白水平降低、多克隆r球蛋白增高、ESR增快、CRP增高以及肝酶异常，这些均提示炎症急性相反应。要诊断肺良性淋巴细胞血管炎，首先要对不同血管炎临床表现有充分的认识，结合具体病人的临床、实验室、组织病理或血管造影异常加以诊断，并注意与一些继发性血管炎进行鉴别诊断。肺良性淋巴细胞血管炎确诊需靠活检或血管造影。应该尽可能进行这些检查以明确血管炎的诊断。因为血管炎一旦确诊，多需长期治疗，而治疗药物毒副作用较多。
一般来说，应对有症状且比较方便易取的部位进行活检，对无症状部位如肌肉、睾丸或神经进行盲检阳性率较低。皮肤、肌肉、鼻黏膜及颞动脉活检耐受性好，容易获取。尽管对于确诊某一血管炎皮肤活检缺乏特异性，但结合临床、实验室及放射学表现，往往可以对血管炎作出诊断。睾丸受累不多见，且睾丸活检需进行全麻，患者有时难以接受。若患者有神经病变临床表现或肌电图及神经传导速度测定异常，则进行腓肠神经活检很有帮助，但活检常有下肢远端局部感觉障碍后遗症。经皮肾活检并不危险，但血管炎表现不多。其最常见的组织病理表现为局灶节段性坏死性肾小球肾炎。对于诊断肺血管炎，经支气管镜肺活检阳性率不高，应行开胸活检或胸腔镜肺活检。
对于怀疑肺良性淋巴细胞血管炎，却无合适的活检部位，应行血管造影。肺良性淋巴细胞血管炎血管造影典型表现为节段性动脉狭窄，有时出现囊样动脉瘤样扩张及闭塞。一般采用腹腔血管造影，有时尽管并无腹部表现血管造影亦可出现异常，在肾脏、肝脏以及肠系膜血管均可出现异常。血管造影出现囊样动脉瘤表现病情多较严重。有效的治疗可以逆转血管造影异常。但血管造影特异性不高，很多肺良性淋巴细胞血管炎及继发性血管炎均可引起类似血管造影异常，如结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿、Churg-Strauss综合征、类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮血管炎以及白塞综合征等。另外，其他一些疾病，如左房黏液瘤、细菌性心内膜炎、血栓性血小板减少性紫癜、腹部结核、动脉夹层、肿瘤、胰腺炎等均可引起血管造影异常。在巨细胞动脉炎、大动脉炎、Buerger病其血管造影有一定特点，受累血管分布不同且没有囊样动脉瘤表现。
实验室检查：
常出现正细胞性贫血、血小板增多、多克隆r球蛋白增高、白蛋白水平降低、ESR增快、CRP增高以及肝酶异常，这些均提示炎症急性相反应。
其他辅助检查：
血管造影显示管腔不规则，管腔狭窄与闭塞，管腔呈瘤样扩张。心血管疾病的超声诊断外，影像学中亦能发现血管壁增厚，管腔狭窄等病变。影像学中X线体层检查亦能发现血管壁增厚，管腔狭窄等病变。影像学中磁共振检查亦能发现血管壁增厚，管腔狭窄等病变。
鉴别诊断
1.感染性血管炎许多不同病原感染均可引起血管炎样表现，包括细菌(如链球菌、葡萄球菌、沙门菌、耶尔森病、分枝杆菌、假单胞菌等)、真菌、立克次体、伯氏疏螺旋体以及病毒感染(如甲、乙、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、带状疱疹病毒、HIV病毒等)，根据其临床表现以及相应实验室检查大多容易鉴别。感染性疾病引起的高敏性血管炎多以皮肤病变为主。
2.肿瘤或结缔组织病继发血管炎当患者出现血管炎样表现(尤其是以皮肤病变为主)时，如果同时伴有肝脾肿大、淋巴结肿大、细胞减少或外周血涂片异常时，应注意排除肿瘤继发血管炎可能。淋巴瘤、白血病以及网状内皮系统增生不良性肿瘤容易出现这种表现，而实体瘤相对少见。此外，一些结缔组织病也可出现继发血管炎表现，常见的有：类风湿性关节炎、干燥综合征以及系统性红斑狼疮，需注意加以鉴别。
预后及预防
预后：
肺血管炎预后与不同疾病类型有关。
一般CSS、NSG、BG预后较好，WG经激素＋CTX治疗后存活明显延长，但LYG治疗有一定困难，预后差。
预防：
长期使用免疫抑制剂，需警惕肺部感染。
加强体育锻炼，增强抗病能力。
流行病学
肺血管炎在临床并不常见，以结缔组织病中较为多见以Wegener肉芽肿为例，至1967年各国文献报道200例，北京协和医院至1999年只发现20余例，许多病种的患病率还不清楚。肺血管炎各年龄段均可发现，但一些具体病种有年龄、性别倾向。如过敏性紫癜以青年儿童多见；肉芽肿性血管炎以50～60岁中老年多见；而结缔组织病继发血管炎则以育龄期女性多见。Wegener肉芽肿、Churg-Strauss综合征男性患者占多数。
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