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'''1．[[酶活性]]降低的原因'''[[基因突变]]引起酶活性降低的可能原因包括：①[[结构基因]][[突变]]；其结果致使酶动力学特性改变（表现为酶与[[底物]]亲和力降低，与抑制物的亲和力增高）和酶的稳定性降低（表现为酶降解速率加快）；②[[调节基因]]突变：酶合成速率减慢；③影响[[翻译后修饰]]和加工。
图表-21 典型代谢途径示意图
[[半乳糖血症]]可作为实例，半乳糖血症（galactosemia）表现为[[婴儿]]哺乳后[[呕吐]]、[[腹泻]]，对乳类不能耐受，继而出现[[肝硬化]]、[[白内障]]、智力发育不全等症状。乳类含有[[乳糖]]，它经[[消化道]]乳糖酶分解产生[[葡萄糖]]及[[半乳糖]]，半乳糖通过一系列[[酶促反应]]产生葡萄糖而被组织利用（图4-22）。
图4-22 半乳糖代谢途径（虚线表示年长以后才发展起来的[[代偿]]途径）
①[[半乳糖激酶]]；②半乳糖-1-[[磷酸尿苷酰转移酶]]；③半乳糖[[尿苷]]-2-[[磷酸]]-4-[[异构酶]]；④[[磷酸葡萄糖变位酶]]；⑤-[[磷酸尿苷]]半乳糖（或葡萄糖）[[焦磷酸化酶]]；⑥[[醛糖]][[还原酶]]
典型的半乳糖血症患者由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶（galactose-1-phosphate uridy1 transferase,简称[[转移酶]]）缺乏（图4-22②），致使半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）及半乳糖积聚在血中，部分随尿排出。Gal-1-P在肝的积聚可引起[[肝功能]]损害，甚至肝硬化；在脑的积聚引起[[智力障碍]]；血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少，出现[[低血糖症]]。半乳糖在醛糖还原酶作用下产生半乳糖，能改变晶状的[[渗透压]]，使水分进入，影响[[晶状体]]代谢而致白内障。
患者都是隐性[[纯合子]]（gg），[[杂合子]][[表型]]正常，转移酶活性约为50%，活性低于10%可出现典型症状。
另一类半乳糖血症为半乳糖激酶（galactokinase）缺乏所引起，症状较轻，主要表现为青年型白内障，血中半乳糖增高，但无肝及脑损害。
转移酶基因（GALL）定位于9p13，半乳糖激酶基因（GALK）定位于17q21-q22。两病均为[[常染色体隐性]][[遗传]]。 （2）酶缺乏致代谢底物堆积引起的疾病：当一系列[[生化反应]]可逆时，一处的阻断常导致代谢底物（S1）贮积。贮积的物质如果溶解度高，则在血和尿中浓度增高；若溶解度低时，则在组织中贮积引起疾病。 [[糖原贮积症]]（glycogenstorage liseaee,GSD）是一组由[[糖原]]合成和降解酶缺陷引起的疾病，至少有12种类型。糖原贮积症主要累及肝或[[肌肉]]，但有的也可伴有心、肾和[[神经系统]]的损害。不同类型之间其严重性和预后都不全相同。例如，von Girke病（Ⅰ型）症状非常严重，而Hers病（Ⅵ型）较轻。此类疾病发病机理可用von Gierke病为例说明。本病是由于肝内葡萄糖6-[[磷酸酶]]（glucose-6-phosphatase,G6Pase）缺乏引起。[[肝糖原]]在一系列酶的作用下生成葡萄糖，这个反应的各个步骤都是可逆的，其主要步骤如下： 患者由于G6Pase缺乏，所以G6P不能转变为葡萄糖供组织利用，通过可逆反应而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大。当不进[[食时]]极易发生[[低血糖]]。由于动用脂肪可以出现酮[[血症]]。G6P通过[[无氧酵解]]，生成大量[[乳酸]]，导致[[酸中毒]]。所以患者的肝大伴低血糖，发育不良，[[消瘦]]，身体矮小，常有[[出血倾向]]。肝活检见糖原含量增加。 本病呈[[染色体]]隐性遗传。患者G6P酶完全缺乏，多数患者父母表型正常，但G6P酶活性为中间值。同胞中可出现患者。 （3）酶缺乏致代谢终产物缺乏引起的疾病：这是一类由E2-3酶缺乏，致所有产物(包括终产物P)缺乏引起的疾病.[[白化病]]就是实例.白化病(albinism)分全身型及局部型.全身型常见,患者[[皮肤]]呈白色,[[毛发]]银白或淡黄色,[[虹膜]]及[[瞳孔]]呈淡红色,[[视网膜]]无色素,[[羞明]],[[眼球震颤]]等,本病发病率约1/10000-1/20000,呈常染色体隐性遗传. 正常人[[黑色素]]由[[黑素细胞]]合成,这些细胞中有特殊的[[细胞器]]-黑[[素小体]](melanosome),其中有含铜的酚[[氧化酶]],即[[酪氨酸酶]](tyrosinase),它可将酪氨酸转变成黑色素(图4-23).白化病人有黑素细胞,但酪氨酸酶缺乏,使黑色素不能形成,病人因缺黑色素而白化.白化病存在[[遗传异质性]].已知白化病至少有7种不同类型.酪氨酸酶基因(TYR)定位于11q14-q22. 属于此类的例子尚有遗传性[[甲状腺肿]],它是由于[[偶联]]酶、脱碘酶或碘过氧化酶缺乏导致[[甲状腺素]]生成减少引起的,患者身材矮小,[[智力低下]],面貌丑陋. (4)酶缺乏致旁路产物增多引起的疾病:当酶的缺乏导致主要代谢途径受阻断时,过量的[[前体]]物S2通过另一旁路代谢引起某些副产物的堆积.如果增多的旁路产物是无毒的,则可排出体外不致危害人体,但如果旁路产物或其分解产物有毒,则可危害机体引起疾病. 图4-22 半乳糖代谢途径（虚线表示年长以后才发展起来的23 苯现氨酸代谢及有关的遗传性酶病的发病机理 [[苯酮尿症]]（phenylketouria,PKU）可作为实例。本病以智能发育不全为主要特征，呈常染色体隐性遗传，群体[[发病率]]约1／16000，由[[苯丙氨酸羟化酶]]（phenylalaninehydroxylase,PAH）遗传性缺乏引起。现已知苯丙氨酸羟化酶[[基因定位]]于12q24.1,此基因全长约90kb，含13个[[外显子]]，在中国人中已发现10余种[[点突变]]，这是造成酶活性缺乏的原因。 典型PKU患儿出生时，外貌正常，约至3-4个月时，渐出现智能发育不全，患儿步伐小，姿似猿猴，肌张力增高，易激动，甚至[[惊厥]]，90％以上患者毛发发黄，肤白，甚至虹膜呈黄色（白种人呈蓝色）。此外，患儿尿和汗有一种特殊的腐臭。 正常人[[代偿苯丙氨酸]]途径）在体内主要通过PAH的作用转变成为酪氨酸，继而生成黑色素（图4-23）。PAH主要存在于肝中，它的作用需要[[辅因子]]四氢生物[[蝶啶]]（BH4），如果PAH缺乏（活性＜1／10）可阻断苯丙氨酸转化为酪氨酸，即产生典型的苯酮尿症。酶活性部分缺乏，可导致轻度[[高苯丙氨酸血症]]（hyperphenylalaninemia）。 典型PKU患者，由于肝内PAH几乎完全缺如，致[[血清苯丙氨酸]]增高（正常人1－3mg%,患者可达50-100mg%）。过多的苯丙氨酸通过[[转氨酶]]作用生成[[苯丙酮酸]]，再经氧化．脱羧产生[[苯乳酸]]．[[苯乙酸]]等异常产物，由尿和汗液排出，致患儿的尿和汗呈特殊的腐臭。可能由于旁路产物抑制了脑组织内[[L-谷氨酸]][[羧酶]]，使[[谷氨酸]]脱羧基生成γ－[[氨基丁酸]]减少，而后者对脑细胞的发育及功能起重要作用。也有人认为苯现氨酸和旁路产物可影响[[5-羟色胺]]的生成，而影响脑功能。由于正常产物酪氨酸是黑色素前体，所以[[酪酸]]不足加之旁路产物可以抑制酷氨酸酶，使患者皮肤毛发及眼[[血管膜]]色素减少，因而色泽都较浅。 （5）酶缺乏致反馈抑制减弱引起的疾病：有些代谢过程中，某些代谢产物对整个反应过程具有反馈调节作用。因此，某种酶的遗传性缺陷，使该代谢产物减少，致反馈调节功能失调。自毁容貌[[综合征]]可作为实例。处毁容貌综合征亦称Lesch-Nyhan综合征（Lesch-Nyhan syndrome,LNS）,是由于遗传性[[次黄嘌呤]][[鸟嘌呤]][[磷酸核糖转移酶]]（hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase,HGPRT）缺乏所引起。本病的特征是智力发育不全、舞蹈样动作和强迫性自残行为，并伴有[[高尿酸血症]]、[[尿酸尿]]、[[血尿]]、[[尿道结石]]和[[痛风]]。患者可活至20余岁，多死于[[感染]]和[[肾功能衰竭]]。 LNS呈X[[连锁隐性]]遗传，患者均为男性（[[半合子]]）。现知HGPRT定位于Xp26-q27.2，其发病率约为1／380000。 正常时，HGPRT的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸（（（即IMP，[[肌苷酸]]），将鸟嘌呤转为鸟苷酸（GMP），鸟苷酸及[[腺苷酸]]可以反馈抑制[[磷酸核糖焦磷酸]]（PRRR）合成1－氨基－5-[[磷酸核糖]]，从而控制IMP的自发合成速度（图4-24）。这一过程，HGPRT的催化起到反馈抑制作用。当HGPRT缺乏时，这一反馈抑制作用减弱或消失，IMP和GMP生成量大为减少，嘌呤合成速度就大大增快，致使患者体液内的[[尿酸]]浓度增高，出现高尿酸血症和尿酸尿。经典型患者无HGPRT活性。酶仅部分缺乏时，患者往往出现痛风而无LNS症状。 图4-24 HGPRT缺乏导致Lesch-Nyhan综合征 5-PR－1－amine:-1氨基－5-磷酸核糖；PRPP－Sym：磷酸核糖焦磷酸全盛酶；虚线：反馈抑制 （6）[[维生素]]依赖性[[遗传病]]：这是由于基因突变改变了某种酶蛋白，使之与[[辅酶]]的相互作用受到损害引起该酶活性降低。这类辅酶多数为维生素，故称为维生素反应性遗传病（vitam-in-responsive hereditary disorders）。例如，在体内，吡多醇－5-磷酸（PLP）是[[维生素B6]]的活性形式，它是多种酶蛋白的一种辅酶，因此，某些酶蛋白基因的突变能引起多种遗传性代谢病（图4-25）。例如谷氨酸[[脱羧酶]]基因的突变致使酶蛋白和PLP的相互作用受损，将导致γ－氨基丁酸缺乏和[[痉挛]]。[[胱硫醚]][[合成酶]]基因突变使酶蛋白与PLP的结合部位发生改变而导致胱硫醚尿症。胱硫醚合成酶的缺乏可导致[[同型胱氨酸尿症]]。 图4-25 吡多醇－5-磷酸（PLP）作为多种酶的辅酶形式示意图
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