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'''异染性脑白质退化症'''(、''''''，亦称:[[异染性脑白质营养不良]]、''''''<>、)为一种[[溶酶体贮积症]](lysosomal storage disease)，将MLD的[[神经纤维]]切片以[[结晶紫]][[染色]]结果不呈紫色而呈黄褐色、故名之"[[异染性]]"(meta-chromatic)，一般归于[[脑白质营养不良]](leukodystrophies)的类别、同于[[鞘脂类代谢障碍]](sphingolipidoses)，因其影响[[神经鞘]][[脂质]](sphingolipids)的[[代谢]]。而脑白质营养不良影响[[髓磷脂]]的"生长"和/或"发展"，而"[[脂肪]]"的被覆是作为周围神经纤维的"阻隔体"(insulator)贯穿整个[[中枢神经系统|中枢]]和[[周围神经系统|外周]]的[[神经系统]]。MLD亦涉及[[脑苷脂]]的积累。 <ref name=FA> 异染性脑白质退化症、如同大多数的"酶缺陷"(enzyme deficiency)一般，存有“[[隐性|常染色体隐性遗传]]模式”。Fluharty模式”。<ref name="FA"/> ==原因== MLD是因[[染色体]]#22q13.31[[基因]]之缺失，直接导致芳香基硫酸酯酶A(Arylsulfatase A)的缺乏所引起，<ref name="pmid15720392"> 并且通常其特征在于"酶的活性"不足人体所能控制的10％。Fluharty, Arvan. "Arylsulfatase A Deficiency: Metachromatic Leukodystrophy, ARSA Deficiency". GeneReviews, 2006 如果没有这种[[芳香基硫酸酯酶A|酶]]，[[脑硫脂]](sulfatide)在身体的许多组织中积聚无法分解，最终会破坏神经系统的"[[髓磷脂|髓鞘]]"(myelin sheath)。[[髓鞘]]是一种脂肪覆蓋体，作用是保护神经纤维。没有髓鞘，在[[大脑]]的[[神经]]([[中枢神经系统]]-CNS)及外周神经([[外周神经系统]]-PNS)的控制功能，其中包括[[肌肉]]的移动等活动，就"不再正常地运作"。最近的一项研究主张"脑硫脂"不完全对MLD的症状负责，因为MLD是无毒的。有人已提出"[[溶血]]脑硫脂"(溶血硫脑苷脂/lyso-sulfatide)由于其体外[[细胞毒性]]的作用而引起MLD。而"脑硫脂"已去除它的酰基、因之不完全会激起MLD[[病症]]。<ref name="Blomqvist 2011"> ==[[遗传学]]== [[Image:autorecessive.svg|thumb|right|MLD"常染色体隐性"之继承概率图]] MLD为一种“[[隐性|常染色体隐性遗传]]模式”。在"每个出生婴儿"的[[遗传学|继承概率]]如下：* 如果父母双方都是"[[带原者]]"：** 25%(1/4)的小孩将会有此病症。** 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。** 25%(1/4)的小孩将不会有MLD -- 未感染的小孩不会成为带原者。*如果父母只有一方"感染"，而另一方"没有感染MLD"：** 0%(0)的小孩将会有此症状 -- 父母只有一方受到感染，另一方总是遗传正常基因。** 100%(4/4)小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。*如果父母只有一方为带原者，而另一方没有感染MLD：** 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。** 50%(2/4)的小孩将不会有MLD -- 未感染的小孩不会成为带原者。 除了这些[[遗传]]模式出现继承概率外、还存有一种“伪-缺乏症(pseudo-deficiency)”，影响到7％-15％的人口。<ref name="147-150, DOI: 10.1007/BF00286589"> 有"伪-缺乏症"的人没有任何MLD的问题，除非他们也受到[[感染]]。以目前的诊断测试分析、"伪-缺乏症"呈现出"低酶"的水平，但"脑硫脂"的运作正常、因此MLD症状不存在。这种"伪-现象"造成"传统的检查法"到"[[新生儿筛查]]法"()严重的误判，因此"更新的筛选法"也正在研发。
欲了解更多信息，请参见[[隐性|隐性基因]]和[[显性|显性关系]]等条目。此外，也可咨询<MLD基金会>的[http://www.mldfoundation.org/mld-101-genetics.html MLD遗传学]网页。
==[[发病率]]==
估计"异染性脑白质退化症"在全世界人口中的发病率分布在<1比40,000>至<1比160,000>之间。 <ref name=ghr>[http://ghr.nlm.nih.gov/condition/metachromatic-leukodystrophy Metachromatic leukodystrophy] at Genetics Home Reference. Reviewed September 2007 有更高的发病率发生在"特定的遗传[[隔离]]群体"(certain genetically isolated populations)里、如<1比75>的以色列哈巴尼犹太人(Habbani Jews、从阿拉伯南部移民到以色列的一小群犹太人)、<1比2,500>在美国纳瓦霍族保留地的西部地区，以及<1比8000>在以色列的阿拉伯群体里。<ref name=ghr>[http://ghr.nlm.nih.gov/condition/metachromatic-leukodystrophy Metachromatic leukodystrophy] at Genetics Home Reference. Reviewed September 2007
==症状和MLD形式==
如同其他许多会影响"脂质代谢"(lipid metabolism)的[[遗传性疾病]]一样，MLD也有多种病发期的MLD形式，如[[婴儿|婴幼儿]]后期、青少年儿童期，及成人期。
*在"婴幼儿后期"的MLD形式，这是MLD的最常见的病发期(占病症人口的50-60％之间)，受感染的婴幼儿在出生第一年后行走困难，病发期通常分布在出生后15-24个月之间。 24个月之间。地方中心/综合报导,"润润翻版！台中2岁女童罹患MLD绝症"[http://www.ettoday.net/news/20140209/323366.htm],[[ETtoday 东森新闻云]],2014年02月9日 16:47. 发病症状包括肌肉萎缩及无力、[[张力亢进|肌肉强直]]、发育迟缓、视力逐渐丧失、导致失明、[[惊厥|抽搐]]、吞咽障碍、[[瘫痪]]和[[失智症|痴呆]]。孩子可能会转为昏迷。未及时治疗，多数患有这种形式MLD的孩子会死于5岁左右，通常会更快。
*青少年儿童期的MLD形式(发病于3至10岁之间)，通常开始于学校的表现落后、智力减退、痴呆、或一些精神症状出现，病发的症状相似于"婴幼儿后期"，但病情发展较慢。死亡年龄为"变量"(variable)，但通常介于症状发作期的10岁至15岁之间，然而有些青少年可以继续存活至发病后数十年或更长的时间。
*成人期的MLD形式，通常在16岁后因[[精神病学|精神]]紊乱或[[失智症|失智]]渐增等之症状显现之后开始MLD的病发。成人MLD的病情发展比"婴幼儿后期"和"青少年儿童期"的MLD形式较慢，往往病情可以拖延至十年或更久。的MLD形式较慢，往往病情可以拖延至十年或更久。地方中心/综合报导,"募款最后一哩路，点亮MLD孩子的希望曙光还差500万"[http://www.ettoday.net/news/20140227/329608.htm],[[ETtoday 东森新闻云]],2014年02月27日 16:34.
[[临终关怀|安宁疗法]]可以对MLD症状有许多帮助，通常可以改善生活品质和延长寿命。
几个未来的治疗方案，目前正在进行研究。这些措施包括[[基因治疗]]、酶替代[[疗法]]([[Enzyme]] replacement therapy/ERT)、[[底物]]减少疗法(Substrate reduction therapy/SRT），及"潜在性酶增强疗法"(potentially enzyme enhancement therapy/EET)等。
一组国际研究人员及基金会在2008年组成[http://www.MLDregistry.org 国际MLD注册单位]创建和管理知识共享资源库，包括MLD的[[博物学|自然史]](NHS)基础。该组织包括科学，学术和工业资源。然而、之后注册单位从来没有开始运作。<ref name="reference">[http://www.MLDregistry.org MLD Registry http://www.MLDregistry.org]
==[[临床试验]]==
目前正在研究两种不同的[[基因疗法]]、以之来治疗MLD病症。
* '''基因治疗与[[自体移植|自体]](Autotransplantation)干细胞移植''' -- [[意大利]]的研究人员在[http://www.sanraffaele.org/EN_home/index.html "圣拉斐尔特勒松"研究院](San Raffaele Telethon Institute)测试"结合基因治疗干细胞移植"的新方法。 <ref name="pmid18978739"> 计划为招募MLD患者进行"第I/II期"的临床试验、时程自意大利当局2010年3月24日批准后正式启动。最初招募的试验组为8名MLD患者，计划完成于2013年三月中旬。该试验是测试"[[自体捐血|自体]]"(Autologous blood donation、利用患者自身的细胞)的[[骨髓移植|造血干细胞移植]](HSCT)机制、在经由"血细胞路径"(route of the blood cells)将"基因修饰"(genetic modification)过再传送<"超治疗"(强调性质)的"[[芳香基硫酸酯酶A]]"(ARSA enzyme)>到达"神经系统"后之有效性和安全性的评测。即利用患者自身的"干细胞"(stem cell)与基因来修正，应该可以减少或消除"嫁接"(graft)对于"宿主"(host)的[[并发症]]。并且能够对于出现在MLD病患身体里的提供长期的解决方案。在"标准试验"(bench)及动物试验下均显示出正向成果。研究人员在2013年7月公布二年来第一批3名患者的疗程成效。结果被认为有研发潜力。<ref name = MLD>**入选标准为呈现"前期症状"之"婴幼儿后期"的小孩，及呈现"前期"和"早期"症状的青少年。查看入选标准及试验协定[http://www.mldfoundation.org/research-SanRafaelle.html 在这儿]。[http://www.mldfoundation.org/research-SanRafaelle.html Inclusion criteria, Therapy Description & Contact information]
** 该试验是在意大利米兰的单一中心进行。所有费用都由研究人员支付。这是一项为期3年的研究。在2013年3月，八名初级试验患者的最后一人开始接受治疗。而且一项关怀体恤的探访活动正在进行。''（2013年3月）''
* '''脑基因治疗''' -- 在2013年的三月下旬于[[巴黎]]开始招募"第I/II期"临床试验病患、进行"脑基因"(Intracerebral Gene Therapy)治疗的临床试验，其中特殊的"向量体"(vector)载送"基因修饰过的材料"直接注射到大脑中的十几个地点。希望"修正过的细胞"来制造"酶"然后扩散到大脑的周边地区。在实验室的延伸工作及一些令人鼓舞的[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22365775 ALD研究]，提供了这项试验的依据。
===酶替代疗法(ERT)===
*[http://www.shire.com/shireplc/en/rd/pipeline 希雷修曼(Shire Human)基因疗法](希雷HGT)为英国[http://shire.com 希雷PLC]的一个部门，2012年1月开始为它们的[[鞘内|鞘内注射]](脊[[髓腔]]内[[注射]]/IT)"'''HGT-1110'''ERT产品"之临床试验招募病患。之临床试验[http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01510028 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01510028]招募病患。[http://clinicaltrials.gov/archive/NCT01510028/2012_01_12]
** 入选标准
*** 第一次症状出现在2岁半之前、而目前为7岁或年龄更小的幼儿。
*** 在门诊走廊 -- 只用一只手扶著能够走10步。
*** 额外的临床试验资讯和入选标准，可以在MLD基金会网站[http://www.mldfoundation.org/research-shire.html 这儿]，及在[http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01510028 临床Trials.gov]网站上找到。
** 这次临床试验为期38周、18个儿童以三种不同的剂量分组，且分散在多个地点进行。"不治疗"(no treatment)[[安慰剂效应|安慰剂]]组从2012年6月的试验里删除[http://clinicaltrials.gov/archive/NCT01510028/2012_06_15]
**患者必须到五个试验地点之一进行每间隔一周的酶注射：丹麦[[哥本哈根]]，法国[[巴黎]]，德国[[蒂宾根]]，澳大利亚[[悉尼]]，或巴西[[阿雷格里港]]。而[[阿根廷]]的"德尔基"(Derqui)正等待批复。
** 2013年12月被批准开始从一个新的供应商获得一个新的"[[鞘内|鞘内注射]]埠口"(intrathecal port)。更详细资讯请参见MLD基金会[http://www.mldfoundation.org/research-shire.html 网页]。
** HGT-1110ERT在欧洲和美国均是1110ERT在欧洲[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/orphans/2010/12/human_orphan_000863.jsp&mid=WC0b01ac058001d12b EU/3/10/813 European Commission orphan designation EU/3/10/813 issued 26-November-2010]和美国[http://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/OOPD_Results_2.cfm?Index_Number=254207 FDA/OOPD issued 27-February-2008]均是"[[孤儿药|孤儿产品]]"(orphan product)状态。** ''历史:'' 希雷在2010年暂停"元酶静脉ERT"(Metazyme intravenous ERT)产品的开发。在2008年从[http://www.Zymenex.com 赛门艾克(Zymenex)](由"希雷"收购后更名为HGT-1111)收购时它只是一个临床试验，在欧洲的"第I/II期"临床试验之后它被证明不具有足够的功效。最初的研究2008年9月完成，而且伴随着"停止供应产品给试验参与者"的扩展研究于2010年10月完成。[http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00633139 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00633139][http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00681811 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00681811]
===底物减少疗法(SRT)===
*[http://www.bmrn.com/patients-physicians/lysosomal-storage-disorders.php "白莫林]南方公司"(Biomarin South、于2013年1月被"白莫林"收购之前属于拉凯隆(Zacharon)公司)在美国[[圣地牙哥 (加利福尼亚州)|圣地亚哥]]已经启动了"溶酶体贮积症"()的药物研发计划。这个计划是基于使用检测来量测"脑硫脂积累"(sulfatide accumulation)程度，也是为借由"培养过的[[纤维细胞]]"(cultured fibroblast)来作为研究和开发MLD"小[[分子]]药物"(small molecule drug)的方法。(此方法不同于其他的方法像是由所测得的[[酶活性]]来研发有效性药物) 至2011年7月、拉凯隆(Zacharon)公司已先开始进行化验分析工作，主要是为了"溶酶体贮积症"而进行药品研发，如此他们可以被聘雇来研究和开发MLD的药物。''(2013年3月)''
*"库珀健康系统"(Cooper Health System、新泽西州)在2009年赞助治疗MLD之临床试验，以确定"维生素K拮抗剂"([[华法林]])的安全性和有效性。众所周知所发表的报告显示SRT是没有什么成果。 [http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00683189 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00683189] ''(2013年3月)''
===自然史研究===
