异染性脑白质退化症

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异染性脑白质退化症(、'，亦称:异染性脑白质营养不良、'<>、)为一种溶酶体贮积症(lysosomal storage disease)，将MLD的神经纤维切片以结晶紫染色结果不呈紫色而呈黄褐色、故名之"异染性"(meta-chromatic)，一般归于脑白质营养不良(leukodystrophies)的类别、同于鞘脂类代谢障碍(sphingolipidoses)，因其影响神经鞘脂质(sphingolipids)的代谢。而脑白质营养不良影响髓磷脂的"生长"和/或"发展"，而"脂肪"的被覆是作为周围神经纤维的"阻隔体"(insulator)贯穿整个中枢和外周的神经系统。MLD亦涉及脑苷脂的积累。 异染性脑白质退化症、如同大多数的"酶缺陷"(enzyme deficiency)一般，存有“常染色体隐性遗传模式”。 并且通常其特征在于"酶的活性"不足人体所能控制的10％。 如果没有这种酶，脑硫脂(sulfatide)在身体的许多组织中积聚无法分解，最终会破坏神经系统的"髓鞘"(myelin sheath)。髓鞘是一种脂肪覆蓋体，作用是保护神经纤维。没有髓鞘，在大脑的神经(中枢神经系统-CNS)及外周神经(外周神经系统-PNS)的控制功能，其中包括肌肉的移动等活动，就"不再正常地运作"。最近的一项研究主张"脑硫脂"不完全对MLD的症状负责，因为MLD是无毒的。有人已提出"溶血脑硫脂"(溶血硫脑苷脂/lyso-sulfatide)由于其体外细胞毒性的作用而引起MLD。而"脑硫脂"已去除它的酰基、因之不完全会激起MLD病症。

治疗方法

由于神经系统髓鞘的缺损在时下的医学治疗上属于不可逆性，故而目前还没有确切的治疗或治愈MLD的方法，仅能针对MLD病状做改善、或安宁性治疗。"较长的青少年"或"成人"开始发病及"婴幼儿后期"的患者在症状显示后接受治疗，会拘限于疼痛和病症处理等之问题。在症状前期之"婴幼儿后期"的MLD患者，以及那些青少年或成年MLD患者，要么出现"症状前期病征"或者显示"轻度至中度的症状"；而对于可选择骨髓移植(包括干细胞移植)的患者，目前正在研究，看它是否可能让MLD的症状进展放缓、或停止MLD在中枢神经系统中的症状进展。然而，结果显示MLD的症状进展在周围神经系统一直没有显著的放缓，而这些长期治疗的效果好坏参半。

几个未来的治疗方案，目前正在进行研究。这些措施包括基因治疗、酶替代疗法(Enzyme replacement therapy/ERT)、底物减少疗法(Substrate reduction therapy/SRT），及"潜在性酶增强疗法"(potentially enzyme enhancement therapy/EET)等。

一组国际研究人员及基金会在2008年组成国际MLD注册单位创建和管理知识共享资源库，包括MLD的自然史(NHS)基础。该组织包括科学，学术和工业资源。然而、之后注册单位从来没有开始运作。

遗传学

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MLD"常染色体隐性"之继承概率图

MLD为一种“常染色体隐性遗传模式”。在"每个出生婴儿"的继承概率如下：

  • 如果父母双方都是"带原者"：
    • 25%(1/4)的小孩将会有此病症。
    • 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
    • 25%(1/4)的小孩将不会有MLD -- 未感染的小孩不会成为带原者。
  • 如果父母只有一方"感染"，而另一方"没有感染MLD"：
    • 0%(0)的小孩将会有此症状 -- 父母只有一方受到感染，另一方总是遗传正常基因。
    • 100%(4/4)小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
  • 如果父母只有一方为带原者，而另一方没有感染MLD：
    • 50%(2/4)的小孩将会成为带原者(不过不会受到感染)。
    • 50%(2/4)的小孩将不会有MLD -- 未感染的小孩不会成为带原者。

除了这些遗传模式出现继承概率外、还存有一种“伪-缺乏症(pseudo-deficiency)”，影响到7％-15％的人口。 有"伪-缺乏症"的人没有任何MLD的问题，除非他们也受到感染。以目前的诊断测试分析、"伪-缺乏症"呈现出"低酶"的水平，但"脑硫脂"的运作正常、因此MLD症状不存在。这种"伪-现象"造成"传统的检查法"到"新生儿筛查法"()严重的误判，因此"更新的筛选法"也正在研发。

欲了解更多信息，请参见隐性基因和显性关系等条目。此外，也可咨询<MLD基金会>的MLD遗传学网页。

发病率

估计"异染性脑白质退化症"在全世界人口中的发病率分布在<1比40,000>至<1比160,000>之间。 有更高的发病率发生在"特定的遗传隔离群体"(certain genetically isolated populations)里、如<1比75>的以色列哈巴尼犹太人(Habbani Jews、从阿拉伯南部移民到以色列的一小群犹太人)、<1比2,500>在美国纳瓦霍族保留地的西部地区，以及<1比8000>在以色列的阿拉伯群体里。

症状和MLD形式

如同其他许多会影响"脂质代谢"(lipid metabolism)的遗传性疾病一样，MLD也有多种病发期的MLD形式，如婴幼儿后期、青少年儿童期，及成人期。

  • 在"婴幼儿后期"的MLD形式，这是MLD的最常见的病发期(占病症人口的50-60％之间)，受感染的婴幼儿在出生第一年后行走困难，病发期通常分布在出生后15-24个月之间。 发病症状包括肌肉萎缩及无力、肌肉强直、发育迟缓、视力逐渐丧失、导致失明、抽搐、吞咽障碍、瘫痪和痴呆。孩子可能会转为昏迷。未及时治疗，多数患有这种形式MLD的孩子会死于5岁左右，通常会更快。
  • 青少年儿童期的MLD形式(发病于3至10岁之间)，通常开始于学校的表现落后、智力减退、痴呆、或一些精神症状出现，病发的症状相似于"婴幼儿后期"，但病情发展较慢。死亡年龄为"变量"(variable)，但通常介于症状发作期的10岁至15岁之间，然而有些青少年可以继续存活至发病后数十年或更长的时间。
  • 成人期的MLD形式，通常在16岁后因精神紊乱或失智渐增等之症状显现之后开始MLD的病发。成人MLD的病情发展比"婴幼儿后期"和"青少年儿童期"的MLD形式较慢，往往病情可以拖延至十年或更久。

安宁疗法可以对MLD症状有许多帮助，通常可以改善生活品质和延长寿命。

带原者和他们的家人相比之下呈现"低酶水平"("正常的酶水平"因家庭而异)，不过即使是低酶水平仍足以处理身体的"脑硫脂积累"现象。

临床试验

骨髓和干细胞移植疗法

  • 多次试验正在进行中，以不断提高疗程效益和降低骨髓和造血干细胞移植的风险。"脐血(cord blood)移植"和"降低制备程序"正在研究中。

基因治疗

目前正在研究两种不同的基因疗法、以之来治疗MLD病症。

  • 基因治疗与自体(Autotransplantation)干细胞移植 -- 意大利的研究人员在"圣拉斐尔特勒松"研究院(San Raffaele Telethon Institute)测试"结合基因治疗干细胞移植"的新方法。 计划为招募MLD患者进行"第I/II期"的临床试验、时程自意大利当局2010年3月24日批准后正式启动。最初招募的试验组为8名MLD患者，计划完成于2013年三月中旬。该试验是测试"自体"(Autologous blood donation、利用患者自身的细胞)的造血干细胞移植(HSCT)机制、在经由"血细胞路径"(route of the blood cells)将"基因修饰"(genetic modification)过再传送<"超治疗"(强调性质)的"芳香基硫酸酯酶A"(ARSA enzyme)>到达"神经系统"后之有效性和安全性的评测。即利用患者自身的"干细胞"(stem cell)与基因来修正，应该可以减少或消除"嫁接"(graft)对于"宿主"(host)的并发症。并且能够对于出现在MLD病患身体里的提供长期的解决方案。在"标准试验"(bench)及动物试验下均显示出正向成果。研究人员在2013年7月公布二年来第一批3名患者的疗程成效。结果被认为有研发潜力。
    • 入选标准为呈现"前期症状"之"婴幼儿后期"的小孩，及呈现"前期"和"早期"症状的青少年。查看入选标准及试验协定在这儿。
    • 该试验是在意大利米兰的单一中心进行。所有费用都由研究人员支付。这是一项为期3年的研究。在2013年3月，八名初级试验患者的最后一人开始接受治疗。而且一项关怀体恤的探访活动正在进行。（2013年3月）
  • 脑基因治疗 -- 在2013年的三月下旬于巴黎开始招募"第I/II期"临床试验病患、进行"脑基因"(Intracerebral Gene Therapy)治疗的临床试验，其中特殊的"向量体"(vector)载送"基因修饰过的材料"直接注射到大脑中的十几个地点。希望"修正过的细胞"来制造"酶"然后扩散到大脑的周边地区。在实验室的延伸工作及一些令人鼓舞的ALD研究，提供了这项试验的依据。
    • 招募5个年纪较大的小孩、年龄介于4岁及6岁之间、进行为期两年的研究。
    • 必须在过去的12个月里第一次出现过症状。
    • 附加的试验入选标准和资讯可以在这儿找到

酶替代疗法(ERT)

  • 希雷修曼(Shire Human)基因疗法(希雷HGT)为英国希雷PLC的一个部门，2012年1月开始为它们的鞘内注射(脊髓腔内注射/IT)"HGT-1110ERT产品"之临床试验招募病患。
    • 入选标准
      • 第一次症状出现在2岁半之前、而目前为7岁或年龄更小的幼儿。
      • 在门诊走廊 -- 只用一只手扶著能够走10步。
      • 额外的临床试验资讯和入选标准，可以在MLD基金会网站这儿，及在临床Trials.gov网站上找到。
    • 这次临床试验为期38周、18个儿童以三种不同的剂量分组，且分散在多个地点进行。"不治疗"(no treatment)安慰剂组从2012年6月的试验里删除
    • 患者必须到五个试验地点之一进行每间隔一周的酶注射：丹麦哥本哈根，法国巴黎，德国蒂宾根，澳大利亚悉尼，或巴西阿雷格里港。而阿根廷的"德尔基"(Derqui)正等待批复。
    • 2013年12月被批准开始从一个新的供应商获得一个新的"鞘内注射埠口"(intrathecal port)。更详细资讯请参见MLD基金会网页。
    • HGT-1110ERT在欧洲和美国均是"孤儿产品"(orphan product)状态。
    • 历史: 希雷在2010年暂停"元酶静脉ERT"(Metazyme intravenous ERT)产品的开发。在2008年从赛门艾克(Zymenex)(由"希雷"收购后更名为HGT-1111)收购时它只是一个临床试验，在欧洲的"第I/II期"临床试验之后它被证明不具有足够的功效。最初的研究2008年9月完成，而且伴随着"停止供应产品给试验参与者"的扩展研究于2010年10月完成。

底物减少疗法(SRT)

  • "白莫林南方公司"(Biomarin South、于2013年1月被"白莫林"收购之前属于拉凯隆(Zacharon)公司)在美国圣地亚哥已经启动了"溶酶体贮积症"()的药物研发计划。这个计划是基于使用检测来量测"脑硫脂积累"(sulfatide accumulation)程度，也是为借由"培养过的纤维细胞"(cultured fibroblast)来作为研究和开发MLD"小分子药物"(small molecule drug)的方法。(此方法不同于其他的方法像是由所测得的酶活性来研发有效性药物) 至2011年7月、拉凯隆(Zacharon)公司已先开始进行化验分析工作，主要是为了"溶酶体贮积症"而进行药品研发，如此他们可以被聘雇来研究和开发MLD的药物。(2013年3月)
  • "库珀健康系统"(Cooper Health System、新泽西州)在2009年赞助治疗MLD之临床试验，以确定"维生素K拮抗剂"(华法林)的安全性和有效性。众所周知所发表的报告显示SRT是没有什么成果。 (2013年3月)

自然史研究

  • 自2012年11月起，"自然史的研究"(NHS)已经在宾夕法尼亚州匹兹堡进行。
  • 一项单独的，不同的NHS计划于2014年1月在华盛顿特区推出。

按此了解更多资料(目前为2014年2月)

由MLD基金会提供研究和临床试验的更新资讯

注释

外部链接

本文的某些部分是来自美国神经学疾病与中风研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的公共领域文章：

MLD 特定的全球性组织:

染性脑白质营养不良及溶酶体病组织:

进一步参考资讯

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