LEF

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LEF药典标准

品名

中文名

LEF

汉语拼音

Laifumite

英文名

Leflunomide

结构式

分子式与分子量

C12H9F3N2O2 270.20

来源(名称)、含量(效价)

本品为α,α,α-三氟-5-甲基异噁唑-N-酰基-对甲苯胺,按干燥品计算,含C12H9F3N2O2应为98.0%~102.0%。

性状

本品为白色结晶或粉末,无臭。

本品在甲醇冰醋酸中易溶,在乙醇溶解,在三氯甲烷中略溶,在水中几乎不溶。

熔点

本品的熔点(2010年版药典二部附录Ⅵ C)为165~168℃。

鉴别

(1)在含量测定项下记录的色谱图中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(2010年版药典二部附录Ⅳ C)。

检查

有关物质

取含量测定项下制备的每1ml中约含0.5mg的溶液,作为供试品溶液(1);取本品约125mg,精密称定,置50ml量瓶中,加乙腈10ml使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液(2);精密量取供试品溶液(1),用流动相定量稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液,作为对照溶液;取4-三氟甲基苯胺(杂质Ⅰ)对照品适量,用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.25μg的溶液,作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件,精密量取上述四种溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。对照品溶液的色谱图中,主成分峰的信噪比不小于10。供试品溶液(1)的色谱图中如有杂质峰,杂质Ⅱ的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的3倍(0.3%);其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.1%),其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(0.2%)。供试品溶液(2)的色谱图中,按外标法以峰面积计算,杂质Ⅰ不得过0.01%。

残留溶剂

乙醇、二氯甲烷与甲苯

取本品约0.5g,精密称定,精密加内标溶液(取正丙醇适量,加二甲基甲酰胺溶解并稀释制成每1ml约含0.25mg的溶液)5ml使溶解,摇匀,作为供试品溶液;精密称取无水乙醇、二氯甲烷、甲苯适量,加内标溶液溶解并稀释制成每1ml中约含乙醇0.5mg、二氯甲烷0.06mg、甲苯0.089mg的混合溶液,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P第三法)试验,以5%苯基-95%甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱为色谱柱,起始温度40℃,维持10分钟,以每分钟10℃的速率升温至140℃,再以每分钟20℃的速率升温至250℃,维持5分钟,进样口温度240℃;检测器温度270℃。取对照品溶液1μl注入气相色谱仪,各成分峰之间的分离度均应符合要求。精密量取供试品溶液与对照品溶液各1μl,分别注入气相色谱仪,记录色谱图。按内标法以峰面积计算,均应符合规定

干燥失重

取本品,在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。

炽灼残渣

取本品1.0g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之二十。

含量测定

高效液相色谱法2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以0.025mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)-乙腈(60:40)为流动相,检测波长为210nm。取LEF、(2Z)-2-氰基-3-羟基-N-[4-(三氟甲基)苯基]丁-2-烯-酰胺(杂质Ⅱ)和3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-4-甲酰胺(杂质Ⅲ)适量,加乙腈适量使溶解,用流动相稀释制成每1ml中约含LEF0.5mg、杂质Ⅱ1.5μg、杂质Ⅲ0.5μg的溶液,取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。LEF峰与杂质Ⅲ峰之间的分离度应符合要求。

测定法

取本品25mg,精密称定,置50ml量瓶中,加乙腈10ml使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取20μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取LEF对照品,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。

类别

抗炎镇痛药免疫调节剂

贮藏

遮光,密封,于阴凉处保存

制剂

LEF片

版本

中华人民共和国药典》2010年版

LEF说明书

药品名称

LEF

英文名称

Leflunomide

LEF的别名

爱若华;Arava;HMRHWA486;Suioi

分类

神经系统药物 > 解热镇痛药 > 其他

剂型

10mg/片。

LEF的药理作用

通过其体内代谢产物A771726(M1)抑制二氢乳酸脱氢酶(DHODH)的活性,从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明LEF具有抗炎作用

LEF的药代动力学

LEF口服吸收迅速,在胃肠黏膜及肝脏迅速转变为活性代谢产物A771726(M1)及其他微量代谢物。口服后6~12h,M1达血药浓度峰值(Cmax),生物利用度约80%。单次口服LEF50mg、100mg,24h后血浆M1浓度分别为4µg/ml、8.5µg/ml。M1主要分布于肝、肾和皮肤,脑组织分布较少;其血浆蛋白结合率大于99%,稳态分布容积为0.13L/kg。M1在体内进一步代谢后经肾脏胆汁排出,其中43%主要以葡萄糖醛酸和M1的苯胺羰酸衍生物形式从尿中排出,48%主要以M1从粪便排泄。M1的半衰期约为10天,肝肠循环是导致M1半衰期较长的主要原因。

LEF的适应证

用于改善成人类风湿性关节炎病情。

LEF的禁忌证

1.对LEF或其代谢产物过敏者禁用。

2.尽管在人类妊娠方面尚无足够研究资料,但动物实验已表明LEF可致胎仔死亡和(或)畸形,妊娠危险性分级为X级,孕妇禁用。

3.尚不清楚来氟米特是否分泌入乳汁,由于LEF对婴儿有潜在危害,故哺乳期妇女不宜使用。

4.严重肝功能不全者禁用。

5.有免疫缺陷、骨髓增生不良、感染控制者不宜使用。

6.尚缺乏LEF在儿童中用药的疗效和安全性研究,年龄小于18岁者不宜使用。

注意事项

1.服药初始阶段应定期检查血ALT和白细胞计数

2.准备生育的男性应考虑中断服药。

3.活动性胃肠道疾病患者慎用。

4.肾功能不全者慎用。

5.明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性患者慎用。

LEF的不良反应

1.血液系统白细胞增多、血小板增多或全血细胞减少。

2.心血管系统:高血压胸痛

3.中枢神经系统头痛头晕

4.胃肠道:恶心腹泻腹痛

5.肝:一过性丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶AST)升高。

6.皮肤:常见皮疹,罕见多形性红斑Stevens-Johnson综合征中毒性皮坏死松解。

7.肌肉骨骼系统:骨痛、肌肉疼痛、肌肉痉挛。

8.其他:泌尿系感染、呼吸道感染、瘙痒、脱发、体重减轻、发热等。

LEF的用法用量

治疗最初3天给予负荷剂量,每次50mg,1次/d;随后给予维持剂量,每次20mg,1次/d。也可根据病情及个体情况,最初每次10mg,1次/d;如无不良反应,可增加至每次20mg,1次/d;待病情缓解后,改为每次10mg,1次/d维持治疗。在使用LEF治疗期间,可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质激素

LEF与其它药物的相互作用

1.考来烯胺活性炭可与代谢产物结合,使M1浓度降低。

2.与其他有肝毒性药物合用可增加不良反应。

3.M1可使血浆游离甲苯磺丁脲浓度升高13%~50%。

4.M1可使血浆游离双氯芬酸布洛芬的浓度升高13%~50%。

5.利福平可抑制肝细胞色素P450,引起LEF代谢加快,使代谢产物M1峰浓度升高。

专家点评

国内LEF多中心临床研究报告,选择类风湿关节炎患者584例,其中试验药LEF组371例,阳性对照药甲氨喋呤组213例,结果表明,LEF起效时间为3~6周,12及24周时的总有效率分别为86.9%、92.3%,显效率为64.9%、79.8%,与用药前比,LEF能显著改善类风湿关节炎患者的症状、体征和关节功能,降低血沉C-反应蛋白类风湿因子水平。LEF对类风湿关节炎有明显治疗作用,但治疗6个月疗效与甲氨喋呤比较无显著差异。


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