光动力疗法
人类早在三千年前就已经知道利用光来治疗疾病,但添加感光物质以增加光疗法效果的想法是直到十九世纪末,才逐渐有学者对于光疗法进行有系统的研究,而开启了现代光动力治疗的新局面。
光动力疗法与皮肤癌
光动力疗法应用于皮肤癌的研究仍在不断进行,目前普遍接受应用于日光性角化症(actinic keratosis)的治疗,相较于传统治疗方式,光动力疗法的优点在于几乎不会留下疤痕,且对于面积大,数量多,或边界不清楚的病灶施行起来相对容易,亦是无法或不愿意接受传统治疗时的另一选择。副作用通常也较轻微,包括光敏感、患部烧灼搔痒感、局部红肿或暂时性的色素变化等等。
治疗方法
- 经皮肤切片确定为皮肤癌之病人,先以酒精擦拭接治疗部位之皮肤。
- 以感光剂水溶液约1-2ml润溼纱布。
- 将纱布放置于病灶上,先以3M Tegaderm透明自黏胶布予以固定,再覆蓋锡箔纸,以避光及防止药物蒸发。
- 经6-8小时密封后,除去覆蓋物。
- 以红色光源照射约半小时。
日光性角化(Actinic Keratosis)
日光性角化症目前被视为一种癌前期病变(precancer lesion),已被美国食品与药物管理局(FDA)核可为光动力疗法的适应症,已有研究报告指出,光动力疗法与传统的冷冻疗法(cryotherapy)治疗效果不相上下(反应率各为69-89%与68-86%),但其对于外观的破坏较小,且对于多发性的病灶较为方便。
皮肤性鳞状上皮细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma)
皮肤性鳞状上皮细胞癌常见的治疗方式多样,类似于基底细胞癌,而光动力疗法的角色目前仍在研究中。有报告比较了病人接受光动力疗法、冷冻疗法、局部化疗后的一年复发率,发现差异性不大(15%, 21%, 17%),但仍缺乏大规模的研究数据及长期追踪的报告,因此,光动力疗法尚未被广泛应用于皮肤性鳞状上皮细胞癌的治疗。
历史
1897 年德国慕尼黑 Ludwig-Maximilians大学, Hermann von Tappeiner,教授与他的学生Oscar Rabb,利用acridine对于草履虫作实验,却意外发现,acridine再加上照光后对草履虫会产生强烈的毒性,毒性大于acridine单独影响或是光单独影响。他们推测此效应可能是能量从光转移至化学物质上,于是将此作用命名为“光动力作用”(photodynamic action)。
皮肤科医师从事光动力作用的研究始于 1905 年,当时杰生尼(Jesionek)医师与泰品勒(Hermann von Tappeiner )教授合作,以5%的嗜伊红染料涂在皮肤肿瘤上,再给予灯光或阳光的照射,以达到一定的疗效。当时,他们将这样的治疗应用于表浅性的皮肤肿瘤,寻常狼疮(lupus vulgaris)以及第二期梅毒(stage II syphilis)。 他们将这样的治疗称之为“光动力治疗”(photodynamic therapy)。
最早被广泛使用的光感物质为Porphyrins类物质,此类化合物于十九世纪中被分离出。在1911年,W. Hausmann将血紫质(Hematoporphyrin)涂布于老鼠皮肤,照光后皮肤产生了红、肿等伤害。 然而,后来科学家发现,血紫质聚集于肿瘤组织的效果并不佳,需使用较大的剂量,但其对肿瘤细胞所产生的毒性仍有限。
1955年,Samuel Schwartz合成血紫质衍生物 (Hematoporphyrin derivative, HpD),此种物质所产生的光毒性为血紫质的两倍。而后来Thomas Dougherty利用HpD及红光成功治愈小鼠肿瘤,而后将其运用于人类身上,成功治疗皮肤肿瘤。其后,新的感光剂,如从 HpD中分离出具高光动力效应的分子Photofrin,以及Porphyrin前驱物:五氨基酮戊酸(5-Aminolevulinic acid, ALA) 也都陆续应用于临床治疗上。
一个有效的光动力治疗,取决于,在目标细胞能够不断累积感光剂;而在正常细胞却能快速的将感光剂代谢掉。
光动力疗法与其他皮肤疾病
目前有较多研究证实其疗效显著的有以下几种。
寻常疣 (Vulgar warts)
寻常疣是一种由人类乳突病毒造成的皮肤疾病,有些在手术刮除突起的疣状物后或是在使用细胞毒性的药物后仍有很高的再发生率。涂上ALA再照光能有杀病毒的效果,而这个特性便被尝试应用于寻常疣的治疗。
早期的研究显示,因为病灶处皮肤高度的角化使ALA穿透度很低,光动力疗法效果不明显。1999年,Stender et al.在做光动力疗法之前先用手术刀片刮除突起的疣状物直至皮下出血点出现,并以透明敷料(Tegaderm)增加光感应剂ALA的吸收,结果发现使用白光照射有73%病灶完全缓解,且白光明显比红光、蓝光或冷冻疗法有效许多。现在,软化硬痂 (例如,于凡士林中加入尿素和水杨酸)或刮除疣状物后再涂上ALA再用白光照射,可以用来治疗较顽固难治的寻常疣。
但同样是人类乳突病毒引起的生殖器疣 (genital warts),对于光动力疗法的反应效果和传统CO2雷射切除效果就没有明显差异。
硬化性苔藓 (lichen sclerosus)
涂上ALA后再光照治疗对于硬化性苔藓也很有效且副作用少。
光动力疗法与非皮肤疾病
癌症的治疗
现今主要的癌症治疗方法,仍以外科手术切除、化学治疗、放射线治疗,或合并上述疗法,来破坏或抑制癌细胞,但治疗成效仍有提升空间。故近年来,人类正积极研究新的癌症辅佐性疗法,例如:免疫疗法、、基因治疗,以及光动力疗法等。
光动力疗法,是将特定的感光剂注入体内,感光剂在体内会选择性地滞留于肿瘤组织内,再以光线照射后,便会产生萤光以协助肿瘤的诊断及定位。而以其他适当光线照射,感光剂会吸收特定波长的光能,启动光化学反应产生自由基及单价氧,达到选择性消灭癌细胞的作用。由于光的物理性质直接决定了治疗的效果及治疗的深度,因此选择适当的感光剂及可吸收的光线波长,是光动力疗法成功的关键。决定了光线波长,进一步使用高能量单一波长的雷射光,可减少照射的时间,相对地也减少病人不适感及副作用。若要治疗内脏癌症,则必须借由光纤及内视镜,将光源送入体内照射病灶;而内视镜无法到达的病变,也有医师尝试经由皮肤穿刺,直接把光纤送到病灶以进行治疗。
优点
- 选择性地造成肿瘤坏死而不伤害周围的正常组织。
- 光感物质对人体无特殊毒性,也无其他药物交互作用,可与其他疗法并用。
- 对正常组织的伤害很小。
- 低侵袭性,少疤痕。
- 适用表浅病变及光纤能到达部位的病变。
- 无药物累积的毒性,可反复治疗。
缺点
- 价格昂贵。
- 无法穿透太大的肿瘤。
- 第一代光感物质会滞留于皮肤,造成光过敏,治疗后3~4星期须避免强光照射。
肺癌
美国FDA已证实,在无法接受手术或放射治疗的微侵入性气管内非小细胞癌(micro-invasive endobronchial non-small cell lung cancer),光动力疗法是一种安全且有效的辅助疗法,并且能减轻肿瘤所造成的气管阻塞症状。一项研究指出,光动力疗法治疗第一期的非小细胞癌,五年存活率可高达93%。与Nd:YAG雷射治疗相比,两者治疗成功率相似,且光动力疗法较少造成并发症(如:气管穿孔)。
进行治疗前,建议先使用气管内超音波(Endobronchial ultrasound, EBUS)评估表浅侵犯程度。治疗方法则是使用感光剂(profimer)之后48小时,施以镇静与局部麻醉,再以软式气管镜将光源插入病灶治疗。副作用为皮肤的光敏感,少数病人会有咳血或胸口不舒服的情形。术后24到48小时之内,病人可能会出现气管内肿胀或分泌物增加的情形,若并有呼吸困难,则须马上施以软式气管镜或插管处理。
巴瑞氏食道(Barrett's esophagus, 食道癌前期病变)
高度分化不良(high-grade dysplasia)及表浅癌症(superficial cancer)的食道病变,除了手术切除、化疗、高温疗法,光动力疗法是一个较新兴的治疗选择。优点是容易操作、(与烧灼疗法相较)治疗次数少、死亡率低、并发症少。缺点可能会产生食道狭窄(约30%)、食道穿孔(少数)等。
除了单独使用光动力疗法,亦可合并黏膜切除手术。短期研究显示,五年存活率约和食道切除手术相似。
胆道癌
仍在研究中。目前有研究显示局部侵犯(locally advanced)的胆管癌,使用光动力疗法会增加存活率。目前研究方向以术前使用为主,希望能提高手术切除的边界清除(margin-negative)成功率。副作用可能有胆管炎、肝脓疡。
血管病变
有些感光剂的效果对新生血管较专一,因此可应用于治疗血管病变,例如眼科常见的老年性黄斑部病变 (Age related macular degeneration, AMD)及病理性近视 (Pathological myopia, PM),治疗成效已被广泛认可。光动力疗法能选择性破坏网膜下新生血管膜组织,并且不会伤害到其他敏感的感光细胞;相对而言,传统的雷射光凝固疗法往往在治疗部位产生全层视网膜的破坏,而立即在局部视野造成永久性的视力丧失。
此类感光剂有诺华药厂生产的“维视达(verteporfin, Visudyne)”,是一种苯基紫质的单酸衍生物(Benzoporphyrin Derivative Monoacid, BPD-MA),在人体的耐受性很好,仅少数人会产生轻微副作用。此药目前已进入临床试验,在未来会趋向大量运用在高度近视。但目前最大的限制是此药的价格高昂,长期治疗对病患恐怕是个沉重的负担。
局部感染
近年来,由于病原体的抗药性越来越高,有科学家开始尝试运用光动力疗法来杀菌。不同于传统抗生素的作用原理,光动力疗法是利用活性氧自由基及单价氧来破坏细胞,因此理论上能够治疗具有各种程度抗药性的细菌,并且不会引起新的抗药性菌种。但缺点则是时效短(关掉光线就不再具有杀菌效力),且无法选择性杀菌(会同时杀死正常菌丛)。
理论上未来可应用在各种局部感染,但截至目前为止,大多数的实验是动物实验及体外实验,对于人体内的实验,经验仍相当有限。
牙科
牙科的应用又称为灭菌光动力疗法(anti-microbial Photo Dynamic Therapy, aPDT),近几年实验的结果发现可杀死口腔致病菌,尤其是龋齿、牙周炎、植体牙周炎相关的致病菌。 另一项应用领域则是低阶雷射治疗 (LLLT),借由过滤光源使其产生单一色光,可影响在细胞内的化学反应。在适当部位的应用,配合特定剂量、波长、治疗时间,可降低组织的疼痛并增加组织柔软度,在重新正常化受伤组织循环流程与伤口附近的软骨生成。
此外,在许多口腔黏膜的癌前病变与肿瘤,光动力治疗深具治疗潜力。