神经元学说
注解
人类在了解脑功能的过程中，经历了旷远蒙昧的精神至上学说的年代。直到 19 世纪 20 年代，奥地利医生 Franz Joseph Gall （ 1758-1828 ） 推测人类的精神活动是由脑的功能活动而实现的，这才使人们认识到意识和精神活动具有物质基础，从而使人们对精神活动的认识从唯心主义的错误观点转到了唯物主义的正确轨道上来。意大利细胞学家 Camillo Golgi （ 1843~1926 ）徒手将脑组织切成薄片，用重铬酸钾 - 硝酸 银浸染法染色，第一次在显微镜下观察到了神经细胞和神经胶质细胞。这为神经科学的研究提供了最为基本的组织学方法。西班牙神经组织学家 Santiago Ramón y Cajal （ 1852~1934 ）在掌握了 Golgi 染色法后，又进一步改良了 Golgi 染色法，并发明了独创的银染法——还原硝酸银染色法， 此法可显示神经纤维的微细结构 。他发现神经细胞之间没有原生质的联系，因而提出神经细胞是整个神经活动最基本的单位（故称神经元），从而使复杂的神经系统有了进一步研究的切入口。为此，他们两人共享了 1906 年诺贝尔生理学或医学奖。此后， Cajal 经过大量精细的实验，创立了 “ 神经元学说 ” ，该学说的创立为神经科学的进一步发展开创了新纪元。
Camillo Golgi 的主要贡献是创建了 Golgi 染色法。 1873 年， Golgi 在《 Gazzetta Medica Italiana 》杂志上发表了一篇题为“脑灰质结构（ On the structure of the brain grey matter ）”的短文，文中介绍了他经过长时间系列的尝试性研究，终于找到了一种用金属浸染（ metallic impregnations ）的方法能清楚地观察到神经组织的成分，这就是“黑色反应”（ Black reaction ）的发现。这种染色法是将神经组织在重铬酸钾溶液中被固定，并以硝酸银沉着于神经组织而使之显色。这一染色法至今仍被广泛应用，并被称为 Golgi 染色法（ Golgi staining ）或 Golgi 浸染 法（ Golgi impregnation ）。这一方法能使少量神经细胞的胞体及其全部突起随机地（其原因至今仍不清楚）被浸染而清晰地显示出来。这是人类历史上第一次 在显微镜下观察到了神经细胞和神经胶质细胞。 1875 年， Golgi 发表了用他自己发明的染色法所观察到的嗅球结构图， 1885 年，他出版了一部名为《神经系统器官显微镜解剖学》的专著，书中使用了许多精美的 Golgi 浸染法插图。 Golgi 浸染法在神经系统的研究历史上是具有划时代意义的重大发现。有人将 Golgi 浸染法问世前、后的时期划分为前 Golgi 时期和后 Golgi 时期。这是因为在 19 世纪中叶组织学研究中的固定方法和苏木精 - 伊红（ hematoxylin-eosin, H-E ）染色法虽然已经普遍得到使用，但因为这些方法不适用于神经系统结构的研究，所以神经组织学的研究在当时还是一片空白。
除上述贡献之外， Golgi 还有许多其他发现被载入医学史册。 1878 年，他描述了肌腱内的感受装置—— Golgi 腱器官（ Golgi tendon organ ）。 1886~1892 年间， Golgi 对疟疾的病因学感兴趣，他鉴定了三种寄生虫和三种热型，在长期探索之后，他在 1890 年发现如何用显微照相技术记录寄生虫在血液中的生活周期。 1898 年，他发现了神经细胞内的膜性结构 Golgi 复合体（ Golgi complex 或 Golgi apparatus 或 Golgi body ）。在当时，许多学者都认为这仅仅是一种染色的假像，直到 20 世纪 50 年代电子显微镜技术问世后才得到确认。如今， Golgi 复合体已成为众所周知的细胞器，在细胞内蛋白质的包装、运输和靶位定向等过程中起重要作用。 Golgi 也因这个细胞器的发现而成为细胞和分子生物学领域内引用最多的科学家之一。
Camillo Golgi 于 1843 年 7 月 7 日 出生于意大利北部城市布里西亚附近的山区乡村。他的父亲是当地的医生兼卫生官员。 Golgi 在帕维亚大学习医，并在由 Cesare Lombroso （ 1835~1909 ）领导的精神病研究所做实习医生。 Golgi 还在 Giulio Bizzozero （ 18546~1901 ）领导的实验病理学研究所工作过。 Bizzozero 是一位杰出的组织学和病理学教授，一生中有很多发现，包括骨髓的造血特性等。 Bizzozero 把 Golgi 引入实验研究，传授给他组织学技术，并与他结下一生的友谊。 Golgi 于 1865 年毕业后继续在帕维亚大学的一所附属医院工作。
1869 年， Glogi 以他的第一篇论文开始了他的科学研究生涯。因受到 Lombroso 理论的影响，他在那篇论文中指出精神疾病可能是由于中枢神经结构的病变所引起。为了使这个理论能被确认，他认为需要得到事实的支持。他很快决定放弃精神病学的临床工作，集中精力进行神经系统结构方面的实验室研究。
1872 年，由于经济上的原因， Golgi 中断了在大学的研究工作，而在帕维亚和米兰之间的一座小城（ Abbiategrasso ）接任慢性病医院院长的职务。由于这个医院的严格隔离制度，他把一个小厨房改造成实验室，继续对神经系统新的染色技术进行探索，在这里他终于获得了成功。
1876 年， Golgi 任帕维亚大学的组织学教授，之后曾到锡耶纳大学做过一段时间的访问学者， 1881 年回到帕维亚大学，继他的老师 Bizzozero 教授任实验病理学系主任，此后便定居于帕维亚。后来， Golgi 还担任过帕维亚大学的医学系主任和大学校长，并于 1900 年当选为意大利王国的参议员。他于 1918 年退休， 1926 年 1 月 21 日 逝世于帕维亚市，享年 83 岁。
Santiago Ramón y Cajal 于 1887 年在他 35 岁时第一次看到 Golgi 用他的银染法染出的那些著名的脑组织切片，使他受到极大的震撼。在回到自己的实验室后，他很快掌握了 Golgi 染色法，他发现用 Golgi 染色法对鸡胚、鸟类和新生动物的神经突起的染色效果远较成体动物为佳，这是因为此时神经髓鞘尚未充分发育的缘故。之后，他着手对 Golgi 染色法进行改良，并用他改良的银染法研究视网膜、小脑皮层和脊髓的组织结构特征。 1988 年， Cajal 在鸟和哺乳动物的小脑连续获得重要的发现：缠绕浦肯野细胞体的篮状细胞的轴突末梢、苔藓纤维、颗粒细胞轴突分支所形成的平行纤维和攀缘纤维等。 Cajal 当年所描绘的小脑结构的那些图至今仍沿用于许多教科书中。
1891 年，德国解剖学家 Wilhelm Waldeyer （ 1836~1921 ）提出了“神经元学说”（ neuron doctrine ），认为中枢神经系统是由神经元组成的。但当 时还存在“弥散神经网络学说”（ diffuse neural network doctrine ），这是由另一位德国解剖学家 Joseph Gerlach （ 1820~1896 ）首先提出的，该学说认为脑组织是由连续的网络结构所组成。 Cajal 是“神经元学说”的有力支持者。他根据自己的脑组织切片观察，坚信神经系统是由数十亿单个神经细胞组成的，即神经系统的基本单位是以单个神经细胞为单元的。神经兴奋的传导是依靠神经细胞之间的接触而实现的，这一结论形成了现代神经系统的结构和功能的基本原则。相反，银染法的发明者 Golgi 则是“弥散神经网络学说”的支持者。 Golgi 将中枢的神经细胞按轴突的性质分为第 Ⅰ型和第Ⅱ型两类细胞，第Ⅰ型细胞的典型代表是脊髓前角运动细胞，其轴突直至其所支配的骨骼肌，始终不失其独立性；第Ⅱ型细胞的轴突在离开细胞后随即反复分支，与第Ⅰ型细胞的轴突侧支和感觉神经细胞的轴突末梢吻合，交织成错综的神经网，借此实现复杂的神经功能。
1889 年，默默无闻的 Cajal 参加了在柏林召开的德国解剖学会年会，这是他首次单枪匹马地闯入欧洲科学世界。在会上他宣读了论文并展示了他在显微镜下观察到的标本。 Cajal 的观察结果使这一研究领域的专家权威们投以惊讶、好奇和怀疑的眼光，却得到学会会长 Rudolf Albert von Klliker 教授（维尔茨堡大学）的赏识和支持。从那以后， Klliker 就成了 Cajal 和“神经元学说”的支持者。此次出行 Cajal 还会晤了科学先进国家的一流学者，并历访了他们的大学和研究所，使 Cajal 大大开阔了视野，增强了信心。此行唯一的遗憾是未能会晤 Golgi ，他后来追忆道，如果当时能有机会与 Golgi 晤面，展示他的标本并表达对 Golgi 的崇敬，则可避免日后的争论和误解。
Cajal 的过人之处在于他不仅对形态具有非凡的观察力，而且十分重视形态与功能的联系。在当时，神经冲动如何在神经细胞传导和传导的方向是神经科学的中心问题。人们一般都注意到了运动神经细胞的轴突传导传出冲动，但对树突的传导性则无定论。有人怀疑树突是否具有传导功能；而 Golgi 则认为树突是神经细胞的营养器。
1889~1890 年间， Cajal 在研究视网膜和嗅球时，注意到感觉神经细胞，如视网膜的视杆细胞和视锥细胞、双极细胞和神经节细胞等的相当于树突的部分常面对外周，足以证明其向胞体方向传导冲动，而轴突则指向中枢。中枢的神经细胞都具有较粗的树突和较细的轴突。大脑、小脑和脊髓的多极性细胞都如此。 Cajal 将这些观察结果以题为“ Conexión general de los elementos nerviosos ”的论文发表于 1889 年的《 La Medicina Prática 》杂志上。这是 Cajal 倡导神经元学说的第一篇论文。 1891 年， Cajal 在巴伦西亚的学术会议上提出了神经细胞的“动态极化学说”（ Theory of dynamic polarization ），他认为神经细胞具有两极性，神经细胞通过胞体和树突接受信息，通过轴突将信息传向远处的神经纤维末梢。这是现代神经功能活动的基本原则。 1892 年， Cajal 又在巴塞罗那报告了他对中枢神经的新见解，他的三次演讲包括脊髓、小脑、大脑皮层、嗅黏膜和嗅球、视网膜、内耳神经终器、神经节、神经胶质等，内容丰富，见解精辟。这些研究结果发表在 1892 年的《 Revista de Ciencias Médicas de Barcelona 》 núms 上。不久就被译成法文和德文，反响之大，远非 Cajal 始料所及。
1903 年， Cajal 发明独创的银染法，此法可显示神经纤维的微细结构，并探讨神经细胞的变性和再生。 1904 年，当 Cajal 52 岁时，他完成了他的巨著《人与脊椎动物的神经组织学》，共三大册，收集了他 15 年间的研究业绩，长达 1800 页，插图 887 幅，均出自他自己的手笔。这是 Cajal 科学生涯的顶峰。此书有法文译本，至今仍被奉为研究神经组织的经典著作。堪称字字珠玑的巨作，几乎包罗了整个神经系统的微细机构。他的周密而正确的观察确立了“神经元学说”的基础。至今已经历一个世纪的风霜， Cajal 的发现仍傲然屹立在生物科学的巅峰巍然不动。解剖学家、生理学家、细胞生物学家应用近代的科学利器——电子显微镜和微电极生理或其他方法向神经的奥秘挑战，都一一证实 Cajal 所观察的正确性，或再发现他的惊人成就。
1906 年， Golgi 和 Cajal 共同获得诺贝尔生理学或医学奖。在受奖后，例行由受奖人演讲。先由 Golgi 于 12 月 11 日 以“神经细胞学说——理论与事实”为题演讲，从演讲标题来看，似乎给人以赞同“神经元学说”的印象，而事实上却是彻底的反论。翌日 Cajal 以“神经元的结构和连接”为题演讲，他列举证据，反复阐述神经细胞为形态学上独立的单位，强调神经细胞之间的关系不是连续，而是接触。两人演说措辞虽然都颇为谦和，但均坚持己见，没有丝毫妥协。他们虽然同席受奖，却既不交谈也不握手，而后各自归国。这是他们第一次相见，也是最后一次会面。
接受诺贝尔奖委员会对 Golgi 和 Cajal 的工作进行调查的是斯德哥尔摩卡罗琳研究所的组织学教授 Emil Holmgren 。在他从 1902 年开始的长达 50 页的调查报告中详细分析了两位候选人的功绩。他认为 Cajal 对 Golgi 银染法的创新性改良能使人们更好地理解神经细胞的本质，且为研究外周神经再生和胚胎发育时的轴突生长过程等提供了有力工具；而他对 Golgi 的一些最终被证明是错误的发现也进行了讨论，包括 Golgi 坚持的“弥散神经网络学说”、树突为神经细胞的营养基础以及对神经细胞的第 Ⅰ和第Ⅱ型分类等。 Holmgren 所做出的结论是：在神经系统的研究中，就 Golgi 和 Cajal 所做出的成就而言，公正地讲，我们不能回避 Cajal 远胜于 Golgi 这个最终结论 。 Holmgren 很清楚地说明，如果是早几年他将给予 Golgi 更高的优先权，而现在 Cajal 已经做出了如此重要和有价值的发现，并以正确的理论来诠释他的发现，而且已被大多数神经科学家所确认。为此， Holmgren 倾向于把 Cajal 列在 Golgi 之前。他写道：“ Cajal 对科学的贡献不仅在于纠正别人的发现或者给我们的知识仓库增加重要的发现，更重要的是他构建了我们的思想结构框架。”
但研究所教授的最终投票结果是大多数人赞同由 Golgi 和 Cajal 分享 1906 年的诺贝尔奖，这也是从 1901 年诺贝尔奖设立以来第一次由两个人分享这一奖金。
Santiago Ramón y Cajal 于 1852 年 5 月 1 日 出生于西班牙北部阿拉贡地区的一个村庄里。他的父亲曾是村里的外科医生，后来获得萨拉戈萨大学的医学博士学位，并于 1870 年被任命为该校应用解剖学系教授。 Cajal 童年时曾给理发师和鞋匠当过学徒，而他自己却想当个艺术家。他对绘画的痴情和对美学的敏感性以及他把视觉形象转化为图画的天赋使他后来与解剖学结缘，从而使他的才华得以发挥得淋漓尽致。 1869 年， Cajal 进入萨拉戈萨大学医学院走上习医之路。 1873 年大学毕业后应征入伍为军医，驻防于当时为西班牙统治的古巴。服役期间他连续感染了疟疾和结核，不得不于 1875 年退役回国。稍后被任为母校的解剖学助教，并开始了他的科学研究生涯。 1877 年， Cajal 用自己积攒的银币购置了一台旧式显微镜，开始对炎症组织和肌纤维组织结构的研究。 1879 年，他自己要求当上了萨拉戈萨大学解剖学博物馆的主管。 1883 年，他在马德里大学获得医学博士学位，之后通过竞争而成为萨拉戈萨省城巴伦西亚大学解剖学教授。在巴伦西亚大学期间，由于他在霍乱流行时的出色工作，萨拉戈萨省政府奖励给他一台新型的 Zeiss 显微镜。 1887 年， Cajal 经过严格的考选被任命为巴塞罗那大学组织学和病理解剖学系教授。 1892 年，他出任马德里大学组织学和病理解剖学系教授。 1902 年，他被任命为生物研究所和国立卫生研究所的所长。
Cajal 曾获得许多很高的荣誉和头衔。他是马德里皇家科学院院士（ 1885 年）、马德里皇家医学院院士（ 1897 年）、西班牙自然历史学会和里斯本科学院院士（ 1897 年）西班牙医学和外科学院荣誉院士和其他一些西班牙学会的会员。 1894 年，他被英国剑桥大学和德国维尔茨堡大学授予名誉医学博士， 1899 年被美国的克拉克大学授予哲学博士， 1906 年当选为巴黎医学院的准院士， 1916 年，他成为瑞典科学院院士。此外，他还是一些世界著名学会的通讯会员。
1922 年， Cajal 在他 70 岁时由大学退休。西班牙政府为表彰他的功绩，拨款设立了 Cajal 研究所。晚年他对工作的热情丝毫不减。 1933 年，他完成了晚年最重要的著作“ Neuronismo o reticularismo ”，为神经元学说做了一个总结。 1934 年 10 月 17 日 ，神经科学巨星陨落，享年 82 岁。
