子宫内膜增生
疾病名称：子宫内膜增生
疾病别名：hyperplasia endometrii
疾病分类：妇产科
治疗方案
1.治疗原则 子宫内膜不典型增生的治疗，首先要明确诊断，查清不典型增生的原因，是否有多囊卵巢、卵巢功能性肿瘤或其他内分泌功能紊乱等。有上述任何情况者应作针对性的治疗。同时对子宫内膜不典型增生即可开始对症治疗，采用药物治疗或手术治疗。这两种治疗方案的选择应根据年龄、内膜增生的类型、对生育的要求等而有不同的处理方案。
(1)不同的年龄不同的考虑：
①年轻切盼生育者，要防止过分诊断，过分处理。内膜增生这一组病变的过分诊断为腺癌以至过分处理并非罕见，诊断未能肯定即切除其子宫将是非常错误的。在临床实践中，这种错误却不乏其例。如果病理医师并不知道患者有生育要求，临床医师也未加强调，则误诊误治的情况可能在所难免。所以，对于年轻未育妇女内膜活检的诊断，如发现有可疑，应有多位专家会诊，在尽可能的范围内，明确内膜增生或内膜腺癌的鉴别诊断。
②围绝经或已绝经妇女，要警惕子宫内膜不典型增生有合并癌同时存在的可能性，应多考虑子宫切除。注意不要过分保守，在没有排除癌存在的可能时，不要仅作内膜切割术而造成不良后果。因内膜不典型增生而切除子宫时，应在手术台上将切下的子宫检查是否有同时存在的癌，并注意有无癌肌层浸润的情况而选择恰当的手术范围。
(2)不同的内膜增生的类型，有不同的处理原则：
①子宫内膜单纯增生及复杂增生：
A.年轻患者：多为不排卵性功血，应测基础体温，确为单相不排卵者，可采用促排卵治疗。
B.生殖期：一般刮宫一次即可控制出血，如刮宫后仍有出血，应行宫腔镜检及B 超以除外黏膜下肌瘤或其他器质性病变。生殖期也可能有不育并临床表现为不排卵的多囊卵巢综合征者，则按多囊卵巢综合征治疗。
C.绝经过渡期：常属不排卵功血，若刮宫止血后月经稀发且血量多或流血时间长，则每两个月周期性孕酮治疗，共3 个周期后随诊观察。
D.绝经后期：应询问是否用单纯雌激素替代疗法。刮宫后可暂停替代疗法或加用孕激素。
②内膜不典型增生：
A.绝经过渡期或绝经后期：子宫切除。既然年龄是内膜增生恶变的主要高危因素，对于这一组年龄患者以切除子宫为宜。
B.年轻或生殖期盼生育者：药物治疗。不典型增生是潜在恶性的癌前病变，如果不治疗，20%将发展癌。但癌发生在年轻患者较为少见，而且，对年轻及生殖期患者，药物治疗效果好。故可选择药物治疗，以保留生育机能。
2.药物治疗
(1)促排卵药物：促排卵药物有舒经酚及绒促性素。一般多用于子宫内膜轻度不典型增生患者。氯米酚用量50～100mg，1 次/d，周期第5～9 天服用，必要时用药期也可延长2～3 天。
(2)孕激素类药物：孕激素类药物可以抑制雌激素引起的子宫内膜增生。其作用机制：
①通过下丘脑及垂体而抑制排卵及垂体促性腺激素的分泌，使血清E2 水平下降相当于早滤泡期。
②减少子宫内膜的雌激素核受体水平。
③抑制子宫内膜DNA 合成。
④增加雌二醇脱氢酶及异柠檬酸脱氢酶活性，从而增加雌二醇向雌酮等活性较弱的雌激素转化。
常用的孕激素有黄体酮、己酸羟孕酮、甲羟孕酮(安宫黄体酮)和醋甲孕酮。
用药方法及用药剂量根据内膜不典型增生的程度不同而有区别，轻度不典型增生可以黄体酮30mg 肌注，周期第18 天或20 天开始，共用药5～7 天，使内膜转化为分泌期。以后彻退出血行经时，使增生的内膜脱落。中度或重度不典型增生者，不取周期性用药方法，而连续性应用。各作者所报道的激素用量不一致，甲羟孕酮(安宫黄体酮)剂量小者仅有10～30mg/d，剂量大者为200～800mg/d。醋甲孕酮40～160mg/d、己酸羟孕酮125mg/隔天1 次。必须坚持持续用药，断断续续的间隔用药将极大的影响效果。
(3)达那唑是一种乙炔基睾丸酮(ethinyl-testosterone)的衍生物，是治疗内膜异位症的常用药物。对子宫内膜有较强的抗增殖作用。以200mg/d 的剂量治疗3 个月，对子宫内膜增生有明显效果。
(4)棉酚是我国用来治疗子宫内膜增生性功能性子宫出血及子宫内膜异位症的有效药物。其作用机制是抑制卵巢，而且对子宫内膜也有特异的抑制作用。治疗后，内膜病理形态呈高度萎缩，超微结构有明显退性变。北京协和医院用棉酚治疗内膜不典型增生已观察到初步效果。有1 例不典型增生，用舒经酚后内膜不典型增生有所好转，但仍有反复。用棉酚治疗8 个月，内膜萎缩，以后很快受孕，顺产一男孩。
(5)GnRH 促效剂先导致血液促性腺激素水平大幅度升高，继之垂体中促性腺激素库存衰竭，而抑制垂体，使雌二醇水平降至绝经后水平。故也可用于子宫内膜不典型增生。
以上诸药，均以三个月为一疗程。每完成一个疗程即刮宫或取子宫内膜作组织学检查，根据对药物的反应，或停止治疗，或对药物的剂量酌量增减。治疗期限不一致。3 个月、6 个月、9 个月、12 个月不等，平均9 个月。其区别与发病的潜在病因的轻重有关。可根据定期内膜活检的结果指导药物的剂量及用药的期限。
3.药物治疗过程中的病情监测 在药物治疗时，必须重视在治疗过程中对内膜不典型增生的监测。
(1)病情的监测可指导用药方案：有些内膜不典型增生的年轻患者，其不排卵或黄体不足等现象是由于下丘脑垂体卵巢轴中某些环节有所欠缺或不平衡。这种情况多延续很长时间，北京协和医院有些病例，病程长达8 年、10 年及15 年不等。经过治疗后，排卵功能及增生的内膜，虽然会有所好转，甚至有些不育的病例得以受孕生育，但停药后，又复不正常，经屡次刮宫，内膜均有不典型增生表现，需要阶段性或经年累月的长期不断的治疗。坚持长期药物治疗尚有预防癌变的作用。在这漫长的过程中，药物剂量及用药期限的选择，必须有所遵循。一般用药3 个月为一疗程，每完成一个疗程即刮宫或取子宫内膜作组织学检查，以监测药物反应，作为用药的根据。如果用药效果好，内膜腺体将表现分泌期或萎缩性改变，间质细胞蜕膜样变以及鳞状上皮化生。内膜既已转化正常，即可停用孕激素类药物。对于不育患者，立刻换用促排卵药物增加受孕机会。如果内膜对药物反应不好，需加大药物剂量，继续治疗。忽略了对药物反应的监测，有可能治疗过分或治疗不足。
(2)病情的监测可协助鉴别诊断内膜不典型增生与高分化腺癌：子宫内膜癌与内膜不典型增生虽然在组织病理形态上各有其特点，但重度不典型增生与高分化腺癌的鉴别，单凭刮宫所取内膜的病检结果，有时很难做出正确判断。而这两种情况对药物治疗反应会有所不同，可作为鉴别诊断的参考。
(3)病情的监测可以及早发现顽固性病例并注意癌变：内膜不典型增生的癌变率虽然仅仅10%～15%左右，但对于长期不愈的顽固型病例，更应提高警惕，及早发现及早处理。
4.药物疗效 Lindahl(1990)报道89 例子宫内膜增生，经大剂量孕激素治疗后，96.7%内膜恢复正常。药物治疗内膜不典型增生及高分化腺癌的病变消失率见表4。孕激素治疗后内膜病变的消失率以孕激素治疗不典型增生的反应较好，病变消失率可达70%～94%。高分化癌的反应较差；但其病变消失率亦可达60%～75%。
5.孕激素治疗后的妊娠 孕激素治疗后，当内膜有好转而停用孕激素后，应及时考虑促排卵或其他医疗技术助孕，防止内膜增生或高分化癌再度复发。据表4 所示的6 组病例，治疗后均有受孕分娩的报道。Kimmig(1995)与Keike 曾各报道以孕激素治疗内膜高分化癌后，行试管婴儿或配子种植助孕而成功受孕，其中1 例并为三胎分娩。Kurman 组(1985)40 岁以下患者经治疗后，25%有足月分娩。北京协和医院治疗后有8 例妊娠，占保留子宫的30%。内膜增生的严重程度对受孕率有一定的影响。复合增生者受孕成功率高，轻度不典型增生次之，中度不典型增生及重度不典型增生受孕率较低。
疾病概述
子宫内膜增生具有一定的癌变倾向，故被列为癌前病变。但根据长期观察，绝大多数子宫内膜增生是一种可逆性病变，或保持一种持续性良性状态。仅有少数病例在较长的时间间隔以后可能发展为癌。子宫内膜增生常见于35 岁以上中年妇女。
症状
月经失调是本病的突出症状之一，常表现为阴道不规则出血，月经稀发，闭经或闭经一段后出血不止。一般称之为无排卵功血。生殖期无排卵功血患者除阴道流血以外，不育亦为其主要症状。 疾病描述 子宫内膜增生具有一定的癌变倾向，故被列为癌前病变。但根据长期观察，绝大多数子宫内膜增生是一种可逆性病变，或保持一种持续性良性状态。仅有少数病例在较长的时间间隔以后可能发展为癌。子宫内膜增生有单纯增生、复杂增生及不典型增生3 种类型。
症状体征
1.年龄 子宫内膜增生可发生在任何年龄，青春期、生殖期、围绝经期或绝经后期均可发生。这种年龄特点对于诊断及治疗都有重要的参考意义。对于＜40岁患者诊断癌时要慎重，而对于老年重度增生患者要警惕癌变的可能。
2.症状 月经失调是本病的突出症状之一，常表现为阴道不规则出血，月经稀发，闭经或闭经一段后出血不止。一般称之为无排卵功血。生殖期无排卵功血患者除阴道流血以外，不育亦为其主要症状。
疾病病因
1.内源性雌激素
(1)不排卵：在青春期女孩、围绝经妇女、下丘脑-垂体-卵巢轴的某个环节失调、多囊卵巢综合征等，都可有不排卵现象，使子宫内膜较长期地持续性受雌激素作用，无孕激素对抗，缺少周期性分泌期的转化，长期处于增生的状态。北京协和医院41 例40 岁以下子宫内膜不典型增生患者中，其内膜除了有灶性不典型增生以外，其他内膜80%以上无分泌期；基础体温测定结果70%为单相型。故大多数患者无排卵。
(2)肥胖：在肥胖妇女，肾上腺分泌的雄烯二酮，经脂肪组织内芳香化酶作用而转化为雌酮；脂肪组织越多，转化能力越强，血浆中雌酮水平越高，因而造成持续性雌激素的影响。
(3)内分泌功能性肿瘤：内分泌功能性肿瘤是罕见的肿瘤，但在北京协和医院的研究统计中属内分泌功能性肿瘤的占7.5%。垂体腺的促性腺功能不正常，卵巢颗粒细胞瘤也是持续性分泌雌激素的肿瘤。
2.外源性雌激素
(1)雌激素替代疗法(Estrogen replacement therapy ERT)：围绝经期或绝经后，由于雌激素缺乏而有更年期综合征，同时尚可能有骨质疏松、血脂代谢异常、心血管变化、甚至脑细胞活动的改变等。因而ERT 逐渐被广泛应用，并已取得很好的效果。但是，ERT 单有雌激素，会刺激子宫内膜增生。单用雌激素一年，即可有20%妇女子宫内膜增生(Woodruff 1994)，而ERT 的应用，常常是经年不断，甚至直到终生，长期如此，如若不同时联合应用孕激素，将有严重内膜增生，甚或子宫内膜癌的发生。
(2)他莫昔芬的应用：他莫昔芬(Tamoxifen TAM)有抗雌激素的作用，故被用于绝经后晚期乳腺癌患者。在雌激素低的条件下，TAM 又有微弱的类似雌激素的作用，故长期服用TAM，也可使子宫内膜增生。Cohen(1996)报道164 例绝经后服用TAM 者，有20.7%发生内膜病变，内膜病变发生率与服用TAM 的期限有关。服用时间＞48 个月者，30.8%有内膜病变，其中包括内膜单纯性增生及复杂增生，并有个别内膜癌，因而，绝经后乳腺癌患者在服用TAM 期间，应对此倍加注意。Cohen(1996)组12 例乳腺癌在服用TAM 期间，同时用孕激素，全部病例内膜间质有蜕膜变。
病理生理
1.组织学分类 以往一般将子宫内膜增生分类为囊性增生、腺瘤样增生及不典型增生。1986 年Norris 等结合组织学诊断标准的可重复性及其与临床预后的关系，提出了以增生性病变中有无腺上皮细胞异型性作为病变的分类基础，即单纯增生和复杂增生均无细胞异型性，而具有细胞异型性的子宫内膜增生为不典型增生。腺体结构的形态改变也不相同，单纯增生同时伴有间质成分的增生，复杂增生及不典型增生的腺体增生更明显，较少间质增生。这一分类见表1,已于1987年被国际妇科病理协会(international society of gynecological pathology，ISGP/WHO)所采纳(Silverberg，1988)。
在名称用语上，旧的分类也不是十分确切。例如“囊性增生”，其组织学变化不仅限于内膜的腺体成分，而且病变的腺体也不一定总是表现为囊性扩张，因而这一术语的表达并不十分恰当。“腺瘤样增生”，不仅在概念上及词义上相互矛盾，组织学诊断标准也一直不太明确，易于在病理诊断中造成肿瘤和增生二者之间的混淆。“非典型增生”的分类名称虽然与新的分类相同，但在组织学的诊断标准上仍有差异，新的分类是进一步明确为细胞核的异型性改变。
2.病理特点
(1)子宫内膜单纯增生：病变的子宫稍大，内膜明显增厚，有时呈弥漫息肉状。刮宫物量较大，可混有红色光滑的息肉状组织。镜下病变呈弥漫性，累及内膜的功能层与基底层，由于间质与腺体同时增生而不表现出腺体拥挤。腺体大小不一，轮廓较平滑。腺上皮细胞的形态与正常的晚增殖期相似，不具有异型性。
(2)子宫内膜复杂增生：复杂增生的病因与单纯增生大致相似，但由于病灶呈局灶性，可能还与组织中激素受体的分布有关。少数复杂增生可以发展为不典型增生，从而影响预后。有1993 年报道的21 例40 岁以下妇女的子宫内膜增生中，4 例为复杂增生，均在短期药物治疗后，病变退缩并先后受孕，足月分娩。其中3 例产后2～3 年病变复发仍为复杂增生。随诊9～38 年尚未见癌变。病变的子宫内膜可以增厚或很薄，也可以呈息肉状。与单纯增生不同的是，病变为腺体成分的局灶性增生而不累及间质。刮宫物量可多可少，常混有正常、萎缩或其他类型增生的子宫内膜。病变区腺体拥挤，可以“背靠背”，间质明显减少。腺体的轮廓不规则，或弯曲呈锯齿状，或形成腺腔内乳头。但无腺上皮细胞的异型性。
(3)子宫内膜不典型增生：不典型增生的发生与复杂增生相似，但部分病例可以缓慢发展为癌。在重度不典型增生中，其癌变率可达30%～50%。
此型增生限于子宫内膜腺体，腺上皮细胞的异型性是诊断的关键。病变呈局灶性或多灶性分布，其间亦可见正常、萎缩或其他类型增生的腺体。病变区腺体增多，间质减少。增生的腺体不但轮廓不规则，同时具有腺上皮细胞的异型性，即细胞排列的极向紊乱或消失，细胞核增大变圆、不规则，核仁明显，胞浆丰富嗜酸性。按病变的程度，不典型增生可分为轻，中，重三度。轻度：腺体轮廓稍不规则，腺上皮细胞异型性轻微。重度：腺体轮廓明显不规则分支状，有腺腔内出芽和乳头状结构，腺上皮细胞异型性明显。中度：病变介于二者之间。
重度不典型增生需与分化好的子宫内膜癌鉴别。有无间质的浸润是极其重要的鉴别依据，其形态学特征为：腺体“融合”、“背靠背”、“复杂分支的乳头”、“筛状”或腺体内“搭桥”，而间质消失；间质纤维化，以及间质坏死，此外，对孕激素治疗的反应以及病人的年龄也有助于二者的鉴别。
不典型增生伴有间质肌纤维化生时，可以呈息肉样突入宫腔，被称作不典型性子宫内膜腺肌瘤样息肉或息肉样腺肌瘤，刮宫诊断时很容易误诊为癌的肌层浸润。鉴别的要点是化生的肌纤维母细胞较子宫壁的平滑肌排列紊乱，细胞核较大且胞浆丰富。对年轻妇女的刮宫材料诊断腺癌要慎重，镜下要有明确的间质浸润和分化不良，单凭刮宫材料最好不作肌层浸润的诊断。
诊断检查
诊断：根据临床表现，结合组织学检查，可做出诊断。组织学诊断取材的方法有子宫内膜组织刮取活检、扩宫刮宫术及负压吸宫术。由于子宫内膜不典型增生有时表现为散在及单个灶性病变，有时又与子宫内膜腺癌并存，刮宫或取内膜诊断内膜不典型增生而行子宫切除者，发现35%～50%患者，其子宫内尚有子宫内膜腺癌(Hunter，1994；Widra，1995；吕卫国，2001)。所以必须取得整个宫腔表面的内膜组织进行诊断。
刮宫术与内膜活检比较，所刮取的组织更为全面；但刮齿未到之处仍有可能遗漏某些部位，特别是双宫角及宫底处。负压吸引有负压吸引作用使内膜脱落较完全，诊断将更全面可靠。因此，三种诊断方法中以负压吸宫的准确率最高。也可结合患者具体情况作具体选择。
实验室检查：宫腔镜检，利用宫腔镜不但可以从宫内膜的外观看到内膜情况，且可在直视下进行刮宫术或负压吸引，其检查诊断更为细致全面。
其他辅助检查：
1.X 线或CT 检查 垂体蝶鞍及眼底视野的检查，以便除外脑垂体瘤。
2.血清激素测定 B 超检查或腹腔镜检查，以了解有无多囊卵巢。
3. 基础体温测定 可以了解有无排卵，即或体温为双相型也可根据体温上升的弧度以及上升后维持时间的长短了解黄体的功能是否健全。
鉴别诊断
子宫内膜不典型增生与其他两类单纯性增生、复杂性增生须予以鉴别。同时尚需注意与早期子宫内膜腺癌相鉴别。
1.病理形态的鉴别 自从ISGP(国际妇科病理协会)对内膜增生的分类标准被广泛采纳后，原来内膜增生与癌的诊断中存在的混乱现象有了不少改进。但是，内膜增生及其癌变被过分诊断的情况仍时有报道。虽然都是经过病理专家诊断，原来诊断癌者，经复核诊断，其中有一些病例并非癌，而是各种类型的增生性病变。不符合率少者8.8%，多者50%，多属于过分诊断。不同专家阅片，其诊断结果互不相同，重复性差。甚至同一个人在不同的时间阅片，其结果也可能有出入，不符合率10%～50%。易于混淆诊断者多在以下几点：①对于细胞异型性的诊断各作者所取标准不一致。②用以鉴别不典型增生与高分化腺癌的间质浸润不易确定。③内膜间质肌纤维母细胞或平滑肌的化生易误诊为癌的肌层浸润。④息肉样腺肌瘤(Polypoid adenomyoma)也易误诊为间质浸润。
诊断的困难可通过不断探索研究、对诊断标准的继续完善、再加上分子生物学基因方面的发展，使诊断准确性提高。作为临床医师应对内膜增生性病变诊断及鉴别诊断所面临的困难要有足够的认识和重视，遇到诊断问题，应与病理医师密切配合，供给详细的有关临床资料，作为诊断的参考。必要时，与病理医师协同商讨诊断问题。现在，有不少医院已形成常规，即接受任何转院会诊治疗的患者，其刮宫内膜的诊断必须经过复核审定，以避免误诊，特别要防止过分诊断，过分处理。
2.临床特点的鉴别 当组织学鉴别诊断遇到困难时，可结合临床特点综合考虑。根据北京协和医院的临床资料与病理材料相结合的分析，对于子宫内膜不典型增生与内膜腺癌的鉴别，以下两点有参考价值。
(1)年龄：年龄有重要的鉴别意义。内膜腺癌患者中年龄小于40 岁者非常少见。挪威癌瘤登记中心收集的1566 例子宫内膜样癌中，平均年龄62 岁(36～91岁)，其中0.6%＜40 岁，8.4%＜50 岁。所以，对于年轻的妇女，特别是切盼生育的妇女，如果刮宫材料不能肯定见到间质浸润的特点，虽有腺体明显增生及细胞异型性，仍应倾向于不典型增生的诊断。但是，这种年龄的规律是对子宫内膜样癌而言。那些较少见的其他组织类型的子宫内膜癌，即非雌激素依赖性的Ⅱ型内膜癌，包括浆液性乳头状癌及透明细胞癌等，并不具备年龄轻的特点。有学者曾报道5 例较年轻的非雌激素依赖性内膜癌的患者，其年龄分别为28、34、37、41、43 岁。
(2)药物治疗的反应：对药物治疗的反应也有助于子宫内膜不典型增生和内膜腺癌的鉴别诊断。前者对药物治疗的反应较敏感，在用药后短时间内其内膜即有明显逆转，而且用药剂量也可偏小。北京协和医院的病例中，轻度不典型增生者，如果用小剂量孕激素周期性治疗(每个周期用药8～10 天)，一般在3 个月内显出疗效。中度或重度不典型增生者，所用孕激素剂量须要增加并且须不间断的连续应用3～6 个月。停药后，虽然可能复发，但多数经过相当一段时间缓解后才会复发。而内膜腺癌患者一般对药物治疗反应慢，并需要更大剂量才能使内膜有转化反应。一旦停药亦有很快复发的特点。所以药物治疗的反应可作鉴别诊断的参考。
