CML
目录
CML的治疗方案
CML的治疗原则
1.对典型慢性期患者以马利兰、羟基脲为首选化疗药物，无效则改用或加用其他药物。
2.对加速期和急变期应按急性白血病给予强烈化疗。化疗同时支持疗法。
3.对慢粒慢性期患者，有条件者给予干扰素长期治疗。
4.脾区放射治疗现已少用，但巨脾估计不能缩小者，可酌情使用该疗法。
5.脾切除术不作为常规治疗，如有可能发生脾破裂或脾功能亢进伴血小板明显减少者可考虑切脾。
6.有条件者于骨髓完全缓解后行骨髓移植术。
慢性期
治疗的目的是控制疾病进展和维持血细胞在正常范围。
新诊断的慢性粒细胞白血病慢性期患者，首选的一线治疗方案为酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼400mg/d，每日1次，持续应用。
白细胞高的患者，口服羟基脲0.5g，每日2～4次，或者白消安2mg，每日2次，监测外周血，直到白细胞正常停药。
因各种原因（如经济原因）不能应用伊马替尼治疗的患者，口服羟基脲治疗使白细胞恢复至正常，可考虑应用干扰素300万～500万单位/d。
加速期和急变期
加速期或急变期患者未使用过伊马替尼的患者可首选伊马替尼，其他可选用二代酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼或者达沙替尼等。
或者使用化疗，及异基因造血干细胞移植。
造血干细胞移植
目前，新型酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是CML一线治疗药物，对于各种原因不能应用伊马替尼的患者，条件允许的患者（具有配型较好的供者）应做异基因造血干细胞移植。
转诊
注意事项
一些CML患者初诊时外周血出现大量的白细胞，引起血液循环阻力增大及血管堵塞，引起出血或高凝血症等，需要通过白细胞分离术或化疗来降低白血病细胞数量，同时需要大量补液，将细胞坏死释放出来的毒性物质排出体外。
概述
CML（chronic granulocytic leukemia，慢性粒细胞白血病）简称慢粒，是指以低热、乏力、多汗、消瘦，肝脾肿大，血、骨髓粒细胞数增高，甚则发热、贫血、出血加重，幼稚粒细胞增多等为主要表现的白血病。
CML是临床上一种起病及发展相对缓慢的白血病。它起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增殖性疾病，表现为髓系祖细胞池扩展，髓细胞系及其祖细胞过度生长，这些白细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血。
CML发病年龄分布较广，但发病率随年龄的增长有逐步上升的趋势，男性发病率高于女性。90%以上的病例均具有Ph染色体t（9;21），Ph染色体的分子生物学基础则是bcrlabl基因重排。
CML是发生于造血干细胞水平上的克隆性疾病。细胞呈恶性增生，以细胞成熟障碍为特征，临床为一慢性过程，大量白血病细胞浸润引起脾脏明显肿大以及新陈代谢增高等表现。CML为慢性白血病中最常见一种类型。慢粒起病缓慢，早期多无明显症状，往往在体格检查或其他疾病就诊时偶然发现脾肿大或白细胞异常而获得确诊。 在我国，慢性白血病中以慢粒最为常见，患者年龄在30-40岁者居多，20岁以下罕见。慢粒在临床上可分为慢性期，加速期及急变期。病人出现急性白血病的临床及血液等表现，称之为慢粒急变。多数患者中数生存期为3-4年。慢粒发生急变后预后极差。
CML的临床表现
患者发病年龄以30～40岁居多，儿童少见，其主要表现如下：
起病缓慢
早期可无任何症状，常因脾大或其他原因检查血象时偶被发现。一般患者很难明确起病时间。
早期可出现的自觉症状
脾肿大
为CML的显著特征，有时可达脐下，甚至抵达盆腔，质坚实，无压痛，如有脾梗塞或脾周围炎，可发生剧烈疼痛，呼吸时加重，可出现摩擦感、摩擦音。因巨脾存在而引起腹胀、腹部下坠感。肝脏可轻度肿大。
其他少见之表现
①骨质破坏：发生率29%，X线改变主要为溶骨性损害，也有类似多发性骨髓瘤的穿凿样改变。
②中枢神经系统受累；尸检脑膜白血病发生率20～50%，但在慢性期临床确诊却很少，急变期发生率为3.5-6.9%。
③门脉高压症：认为是肝窦浸润后造成的门脉血流阻力增加引起的，可有食道静脉曲张、呕吐、黄疸、腹水等表现。
④白细胞淤滞：白细胞>50×109常常发生血管内淤积，＞200×109/L者几乎均可出现。可有阴茎持续性勃起、中枢神经系统出血、呼吸窘迫综合征之表现。
⑤骨髓纤维化：是慢性粒细胞白血病急性变的信号，是预后不良的指征。有广泛骨髓纤维化的慢性粒细胞白血病病人，对化疗药物耐受性差，常可导致严重骨髓抑制。
⑥嗜硷粒细胞增多和高组织胺血症；可表现有气喘、荨麻疹、皮肤搔痒、神经性水肿、腹泻、胃酸分泌增高。
CML的诊断
CML根据典型的外周血白细胞增高及分类异常，脾脏肿大伴有Ph染色体或者bcr/abl基因重排，诊断并不困难。
CML的临床分期
CML发展缓慢，自然病程可分为慢性期和急变期，两期之间可能有一个移行阶段，称为加速期（accelerated phase）。其中，大约90%患者诊断时为慢性期。
慢性期
慢性期病情稳定，平均为3年，也有个别可长达10－20年。近几年来由于采取有效的治疗，可使急变期再回到慢性期，获得第二次稳定期。
无临床症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻和脾大等。
白细胞计数增多，主要为中性中幼粒细胞、晚幼粒细胞和杆状粒细胞，原始细胞<10%，嗜酸和嗜碱粒细胞增多，可有少量幼红细胞。
骨髓增生活跃，以粒系为主，中晚幼粒细胞和杆状核粒细胞增多，原始细胞<10%。CFU-GM培养集落和集簇较正常明显增加。
加速期
加速期是指患者在慢性期的治疗过程中出现病情进展的各种征象，但尚未达到急性的标准。此期表现有：血及骨髓原始细胞＞5%而＜20%；骨髓胶原纤维增加；无其他原因出现贫血和血小板减少或血小板增高（＞1000×109/L）;出现新的核型异常，体外GMCFU生长异常以及白细胞摄取胸腺嘧啶脱氧核苷增加等均可作为判断加速期的指标。
具有下列之一者，可考虑加速期：
①不明原因的发热，贫血和出血加重，可伴骨骼疼痛；
②脾进行性肿大；
③非药物引起的血小板减少或增加；
④原始细胞在血或骨髓中占10%～20%；
⑤嗜碱粒细胞在外周血中>20%；
⑥治疗中无法控制的进行性脾脏肿大和白细胞增加；
⑦出现Ph以外的染色体畸变。
片状和簇状巨核细胞增生伴显著的网硬蛋白和胶原蛋白纤维化，和（或）严重粒细胞发育不良提示加速期，上述现象常伴加速期的其他特征，尚未作为独立的诊断依据。
急变期
骨髓或外周血原始细胞≥20%；或原始加早幼粒细胞，外周血达30%，骨髓达50%；或出现髓外原始细胞浸润。
急变的细胞形态，急粒变占60%；急淋变占20%；未分化占15%；其余可为红系，巨核或混合性变。一旦发生急变，获第2次完全缓解＜30%，中数生存期2－6月。
加速期的临床症状进一步恶化，如具有下列之一即可诊断急变期：
①原始细胞在血或骨髓中>20%；
②骨髓活检中大片或灶状原始细胞；
③有髓外原始细胞浸润的临床表现和病理证据。
实验室检查
血象
①白细胞总数显著增高，常在50×109/L以上。半数患者在100－400×109/L，少数可达1000×109/L, 极少数＜50×109/L。血片中的中性晚幼粒、中性中幼粒及杆状核占大多数。原粒及早幼粒常＜10%。嗜硷粒细胞比例增高，中性粒细胞硷性磷酸常常减低或阴性。
②血小板常增多，可高达1000×1012/L。
③红细胞及血红蛋白正常或增高，也可轻度减低。网织红细胞多有增高。血片中成熟红细胞大小不均，可见有核红细胞、异形红细胞，嗜多染及点彩红细胞，但无泪滴状红细胞。
骨髓象
骨髓细胞增生明显活跃或极度活跃，粒红比例高达10～50:1，分类计数与血象相近似。晚期作骨髓活检可有纤维组织增多。
染色体检查
约90％以上慢性粒细胞白血病患者有一种异常染色体，即第22号染色体的一条长臂缺失，缺失部分易位到9号染色体之一长臂末端。即t（9q+,22q－）。缺失长臂的22号染色体称为费城染色体（Philadelphia Chromosome,ph＇）。 Ph＇染色体还可见于患者的其他系列细胞（如幼红细胞、巨核细胞及淋巴细胞等）Ph＇染色体阴性患者的预后比阳性者差。
生化检查
（一）血清维生素B12和B12结合力显著增高（可为正常人的15倍），是由于成熟粒细胞含有B12结合蛋白（转钴胺蛋白），CML患者的粒细胞破碎和分解，B12结合蛋白被释放，故血清B12增加。当CML缓解时，白细胞数虽然已恢复正常，但血清B12值尚4倍于正常人，认为存在粒细胞无效生成。
（二）高尿酸血症 由于白细胞大量增殖，核酸代谢加快，引起高尿酸血症，尤其在治疗时，白细胞大量的崩解，常导致高尿酸性肾病、肾结石、也可发生痛风。
（三）乳酸脱氢酶升高，病情缓解时下降。
（四）中性粒细胞硷性磷酸酶活性显著降低，积分常为O，在发生感染时或慢性粒细胞白血病急性变时可增高，但其增高之积分不如类白血病反应明显。
CML相关药物
