G-CSF
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G-CSF
药品名称
G-CSF
英文名称
Human Granulocyte Colony Stimulating Factor
G-CSF的别名
优保津；非格司亭；重组人体白细胞生成素；非雷司替；惠尔血；特尔津；瑞白；格拉诺赛特；吉粒芬；吉赛欣；津恤力；粒细胞集落刺激因子；[[rh[重组]人粒细胞集落刺激因子]]；Filgrastim
分类
剂型
75μg（1ml），150μg（1ml），300μg（1ml）。
2.注射剂（粉）：50μg，100μg，250μg。
G-CSF的药理作用
G-CSF是由175个氨基酸组成的蛋白质通过重组DNA技术制成，与天然[重组]人粒细胞集落刺激因子的氨基酸序列和糖链完全相同，不同的是rh[重组]人粒细胞集落刺激因子链的N端含有蛋氨酸。分子量为1.8×104～2.4×104，编码基因位于17号染色体长臂的q21～q22之间。G-CSF通过与粒系祖细胞及成熟中性粒细胞表面的特异性受体结合，促进前者的增殖分化并增强后者的功能（包括趋化性、吞噬和杀伤功能等）。G-CSF还可促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞系的增殖与分化成熟；也可驱使中性粒细胞释放至血流，使外周中性粒细胞数量增多。
G-CSF的药代动力学
药代动力学研究发现，非格司亭的半衰期（t1/2）与用药剂量有关。对健康男子进行的静脉点滴和皮下注射给药的研究表明，用量为1μg/kg时，t1/2为1.4h；用量小于1.5μg/kg时，t1/2为1.4±0.3h，并有随剂量的增加而延长的现象，AUC为每小时21.6ng/ml；皮下注射，血药峰浓度（Cmax）出现在给药后3.5～4.5h，t1/2为2.15h，AUC为每小时21.6ng/ml，生物利用率为0.54。用量在5μg/kg或以上时，机体清除力达到饱和，t1/2稳定在3.7±0.3h。相同剂量皮下注射给药4h后血药浓度比静脉点滴同一时间的为高。连续给药6天以上血药浓度与单次给药时无明显差异。G-CSF皮下注射吸收良好，在血清中5min内即可测得。达峰时间为2～8h；静脉滴注后30min达血药峰浓度。半衰期约1～5h，静脉与皮下注射的消除半衰期相似，均约3～5h。G-CSF起效迅速，静脉注射后5min先出现周围血中性粒细胞减少，4h后开始上升并逐渐超过原有水平，24h内达高峰。连续静脉或皮下给药其血药浓度变化与单次给药相似，表明G-CSF无蓄积作用。
G-CSF的适应证
1.用于大剂量化疗后、既往有化疗后严重骨髓抑制史以及大范围放射治疗后再化疗的患者。
2.用于骨髓移植：主要用于造血干细胞的动员及移植后骨髓造血功能的重建。
G-CSF的禁忌证
对G-CSF或其他粒细胞刺激因子制剂过敏者禁用。自身免疫性血小板紫癜者禁用。在化疗前或癌症化疗同时禁用G-CSF。骨髓幼稚细胞未充分降低或外周血存在未成熟细胞的骨髓性白血病症者禁用。
注意事项
1.（1）有药物过敏史者。（2）过敏体质者。（3）肝、肾、心、肺功能重度障碍者。（4）急、慢性髓性白血病化疗后的患者（G-CSF对髓性白血病细胞有刺激增殖作用）。（5）MDS难治性贫血伴原始细胞增多型患者（G-CSF对某些肿瘤细胞有刺激增殖作用）。
2.交叉过敏：对大肠杆菌蛋白过敏者，使用大肠杆菌重组的rh[重组]人粒细胞集落刺激因子后可能出现交叉过敏反应。
3.药物对儿童的影响：G-CSF对早产儿、婴儿的安全性尚未确认。
4.药物对妊娠的影响：G-CSF在人类孕期的安全性尚不清楚，故孕妇不宜使用。
5.药物对哺乳的影响：G-CSF是否由乳汁分泌尚不清楚，故哺乳期妇女不宜使用。
6.用药中应定期监测血象，以避免造成中性粒细胞过多。
7.G-CSF的使用对象仅限于中性粒细胞减少的患者。
8.用药过程中若出现过敏反应，应立即停药并给予适当处理。
9.由于迅速增殖分化的造血祖细胞对放（化）疗敏感，G-CSF不应和放（化）疗同时使用。
10.周围血白细胞升至（2～5）×109/L时可停药；若其大于10×109/L或周围血液出现幼稚细胞时，应立即停药。
11.G-CSF使用前应避免振荡，因振荡后起泡可减少实际吸入注射器的剂量。若发现溶液已起泡，可静置数min后再抽取。G-CSF供静脉注射须用5%葡萄糖注射剂稀释，浓度不低于15μg/ml，若rh[重组]人粒细胞集落刺激因子的终浓度在2～15μg/ml之间，须在加G-CSF之前于5%葡萄糖注射剂中先加入终浓度为0.2%的人血白蛋白，以避免输液系统对G-CSF的吸附。G-CSF滴注速度不宜过快（快速静脉用药可使其作用减低），每次至少持续1h以上，其稀释后应在6h内输完。
12.G-CSF不能与其他注射剂混合使用。
13.皮下注射的血药浓度维持时间较长且用药更方便。
14.用药时间太短基本无效。非格司亭至少用5～7天，才能发挥刺激骨髓造血的作用，太短仅能刺激骨髓中的成熟粒细胞的释放，停药后则又降至低点。这种用法貌似经济，实则为浪费。
15.一般情况下化疗前或化疗中不要使用。因为此时应用非格司亭，促进骨髓中的造血细胞加速增殖，这些细胞对细胞毒化疗药物更为敏感。虽外周血白细胞数可达化疗所需指标，但是一旦很快给予化疗则发生严重骨髓抑制且不易恢复。
16.预防用药首次应在末次化疗给药后24～72h。根据所用化疗药物的代谢情况而定，尽量减少细胞毒化疗药物对骨髓造血细胞的毒害。
17.化疗引起的骨髓抑制有时单用集落刺激因子效果不显，往往见于化疗反应重，致患者营养状况差。此时不要过于依赖集落刺激因子，如同时加强营养支持治疗可能更为有效。
18.有研究表明，相同剂量分一天两次用药比一次给药效果好。
19.尽可能不静脉用药。原因之一是集落刺激因子的作用与血中峰浓度无关，而与达到有效血浓度的持续时间有关。皮下注射或肌内注射药物代谢缓慢，有利于其发挥作用。另外，集落刺激因子静脉用药可能引起严重的变态反应。
20.在保证有效的前提下尽量用小剂量。因为用量加大不良反应的概率及程度也会加大。
21.考虑集落刺激因子在临床有滥用的情况，预防用药的指征应严格掌握。
22.如果除提高粒细胞外同时又需提高免疫功能，则选择GM-CSF为好。
23.长期应用集落刺激因子可导致骨髓增生不良和肝肾功能受损。
24.对预防性用药，用药早疗效好。有研究比较化疗后不同时间开始预防性用药的效果，发现化疗结束后24～48h用药者，中性粒细胞减少的天数最短。化疗后72h之内用药者，中性粒细胞减少的天数最少。
25.放化疗同步应用时使用非格司亭或GM-CSF可导致严重的血小板减少，应予注意。
G-CSF的不良反应
1.较常见的不良反应为骨痛及关节肌肉酸痛，多出现于大剂量静脉用药或用药后白细胞升至接近正常水平的患者，其程度为轻至中度，无需临床处理。
2.有时会有消化道反应（食欲缺乏、恶心、呕吐等）、肝功能损害（轻度可逆性ALT、AST、碱性磷酸酶升高）、一过性低血压及室上性心动过速等，还可引起发热、头痛、倦怠、心悸、尿酸和肌酐升高等。
3.偶有皮肤发红、皮疹、急性发热白细胞增多性皮肤病（表现为发热伴皮损与疼痛）。
4.长期用药者有时可见脾大，但多为亚临床型。
5.较严重的不良反应如水钠潴留、血栓形成、低血压或过敏性休克等罕见。
G-CSF的用法用量
1.（1）静脉注射：①造血干细胞移植：在移植后的次日或第5天起，每天1次，给药5μg/kg。②肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症（白细胞数减至2.0×109/L以下时）：每天5μg/kg。（2）皮下注射：①白血病及造血干细胞移植：每天2.5～5μg/kg，待白细胞升至大于2×109/L即停药。②实体瘤日剂量可适当减少，一般为2～3μg/kg，每天1次。③再生障碍性贫血、MDS或其他骨髓衰竭性疾病：每天剂量一般应超过肿瘤性疾病，且疗程宜长。④用于外周血造血干细胞移植前的干细胞动员：于化疗后白细胞降至最低点（一般为停化疗后约2周）时开始用药，剂量为每天5～10μg/kg，至白细胞升至大于等于5.0×109/L时开始采集周围血干细胞，采集期间继续用药。⑤肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症：每次2μg/kg，每天1次。
2.儿童：（1）静脉注射：①造血干细胞移植：用法用量同成人。②肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少症（白细胞数减至1.0×109/L以下时）：每天2μg/kg。（2）皮下注射：用法用量同成人。
3.非格司亭的治疗用药：在发生粒细胞减少症时非格司亭的最小有效剂量尚未准确地确定。对化疗所致的粒细胞减少症，临床通常的用法是根据粒细胞减少的程度给予相适应的剂量。（1）白细胞总数在2.0×109/L以下或中性粒细胞在1.0×109/L以下时，非格司亭的用量为每天2.0～5.0μg/kg，皮下注射，持续10～14天。用药过程中需监测外周血白细胞的变化，如连测两天白细胞总数≥10×109/L或中性粒细胞≥6.0×109/L时停用。如果已连续使用14天无明显效果，再用也无益。（2）白细胞总数在2.0×109～3.0×109/L时，非格司亭的用量为每天1.0～2.0μg/kg，皮下注射，持续7～10天。用药过程中需监测外周血白细胞的变化，白细胞总数≥8.0×109/L减至同一用量隔日1次。如连测两天白细胞总数≥5.0×10＾9/L时停用。如果已连续使用14天无明显效果，再用也无益。
4.非格司亭的预防用药：用药的剂量根据化疗所致的骨髓抑制的程度确定。用药一般采用低剂量即可，非格司亭的用量为每天1.0～2.0μg/kg，皮下注射，持续5～7天。白细胞总数≥10×109/L时停药。如果白细胞总数未达此指标，则可用7～10天或再用数日，达到上述指标再停药。
5.骨髓或外周血干细胞移植时造血干细胞的动员：单用时每天5～16μg/kg，皮下注射，每天分2次用，持续5～6天；与化疗联合动员时每天5～10μg/kg。常用量每天300μg。与GM-CSF联合应用于造血干细胞动员，可使CD＋34细胞及原始的CD＋34细胞增多。超过每天16μg/kg不良反应增加。
G-CSF与其它药物的相互作用
G-CSF与化疗药同时应用，会因迅速分化的定向造血干细胞对化疗药敏感而影响非格司亭的效果。对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药治疗G-CSF所致的胃痛是有效的，用解热镇痛的药治疗引起的发热、头痛、肌痛也有效。
专家点评
1.第一周期化疗，常规不需要，仅在发生发热性中性粒细胞减少症的可能性大时（大于40%）使用。如果患者有发生化疗导致的感染性并发症的危险因素，如已存在中性粒细胞减少症或合并感染，或已接受盆腔野或包含大量骨髓组织的放射治疗，可考虑使用。
2.第一周期之后的化疗：如果所用化疗在前一周期化疗后发生发热性中性粒细胞减少症（如果前一周期的中性粒细胞减少症时间很短且无发热则不必使用）；但在下述情况下发生感染相关并发症的可能性加大，应预防用药：粒细胞减少症（中性粒细胞＜0.5×109/L）、原发疾病未控制、合并肺炎、高血压、败血症、深部真菌感染以及老年患者。
3.如果中性粒细胞减少症持续时间长延误化疗，且所治疗的恶性肿瘤为化疗敏感且可获根治的恶性肿瘤则予以使用。
4.同步放化疗或放射治疗引起的粒细胞减少，尤其在放射野包括纵隔时。
5.在化疗间歇期如果放疗包括大的射野，中性粒细胞减少可能会导致治疗耽搁，即考虑使用。对于化疗引起的严重的中性粒细胞减少，常可发生感染、发热。大量临床研究表明，应用非格司亭或GM-CSF可缩短中性粒细胞恢复期，使发热的危险性减少约34%。
