丙酸血症
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治疗方案
低蛋白0.5～1.5g/(kg?d)或低丙酸前体饮食为目前最佳治疗，可减少酮症酸中毒发作次数。由于空腹会增加丙酸代谢物排泄，故应增加喂养次数。酮症酸中毒发作时应立即停止所有含蛋白饮食，并给予葡萄糖以避免分解代谢。急性发作尤伴有高氨血症者可考虑腹膜透析。生物素为丙酰辅酶A 羧化酶辅酶，治疗多种羧化酶缺乏症有效，对生物素10mg/d，反应敏感，作用迅速而持久。L-肉碱口服(100m/kg)有一定临床效果。肠道细菌产生一定量的丙酸，口服抗生素有可能降低血清和组织中丙酸浓度。
疾病别名
疾病代码
ICD:E88.8
疾病分类
儿科
疾病概述
丙酸血症(propionic acidemia)是丙酸分解代谢过程中的一种遗传性缺陷，系丙酰辅酶A 羧化酶(propionyl CoA carboxylase)缺乏所致，为常染色体隐性遗传。以反复发作的代谢性酮症酸中毒，蛋白质不耐受和血浆甘氨酸水平显着增高为特征。
在新生儿期出现严重酸中毒，表现为拒食、呕吐、嗜睡和肌张力低下，脱水、惊厥、肝大亦较常见。部分病例发病较晚，表现为急性脑病，或发作性酮症酸中毒，虽有严重酸中毒但对碱替代治疗反应缓慢。
疾病描述
丙酸血症(propionic acidemia)是丙酸分解代谢过程中的一种遗传性缺陷，系丙酰辅酶A 羧化酶(propionyl CoA carboxylase)缺乏所致，为常染色体隐性遗传。以反复发作的代谢性酮症酸中毒，蛋白质不耐受和血浆甘氨酸水平显着增高为特征。本病多在摄入蛋白尤其是富含支链氨基酸、甲硫氨酸和苏氨酸饮食后发作。病人血中有大量丙酸积聚，白细胞中丙酸氧化障碍，成纤维细胞中羧化酶缺陷等。丙酰辅酶A 羧化酶缺陷亦见于遗传性生物素代谢缺陷所致的多种生物素依赖性羧化酶(multiple biotindependent carboxylase)缺乏，因此所谓丙酸血症是指一组相关的遗传代谢病。如丙酰辅酶A 羧化酶缺乏(propionyl CoA carboxylase deficiency) 和多种羧化酶缺乏(multiple carboxylase deficiency)症，两者临床表现十分相似。
症状体征
丙酸血症发病大多较早。以高蛋白饮食后反复发作的酮症酸中毒、发育迟缓、EEG 异常和骨质疏松症为特征。在新生儿期出现严重酸中毒，表现为拒食、呕吐、嗜睡和肌张力低下，脱水、惊厥、肝大亦较常见。部分病例发病较晚，表现为急性脑病，或发作性酮症酸中毒，虽有严重酸中毒但对碱替代治疗反应缓慢。可有一过性中性白细胞减少和血小板减少症。本病神经系统症状以发育迟缓、惊厥、脑萎缩和EEG 异常为主要特征，其他包括肌张力异常、严重舞蹈症和锥体系症状，尤多见于存活较长的病人。晚发者可以舞蹈症和痴呆为首发症状。
疾病病因
本病为常染色体隐性遗传。病因为丙酰氨基辅酶A 羧化酶遗传性缺陷或生物素辅酶代谢障碍，导致丙酸不能转化为D-甲基丙二酸而在血中蓄积所致。
病理生理
本症为支链氨基酸分解代谢异常。患者虽有显着高甘氨酸血症，但甘氨酸生成和利用均无明显异常。病人血浆缬氨酸、异亮氨酸和亮氨酸水平增高，而酮症酸中毒发作均继发于进食支链氨基酸饮食后。丙酸血症婴儿血清丙酸浓度可高达40mg/dl(5.4mmol/L)，超过正常婴儿100 倍以上。患者尿中丙酸及其衍生物亦显着增高，包括甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸、β-羟基丙酸和α-甲基巴豆酸。其他与丙酸代谢通路无关的异常有高甘氨酸血症、高甘氨酸尿症和高氨血症。患者细胞提取物中丙酰辅酶A 羧化酶活性明显降低，为正常的1%～5%。羧化酶分子有α 和β 两个亚单位，由pccA 和pccBC 两种突变造成酶缺陷，分别影响两个亚单位，但β 亚单位常有部分残留。多种羧化酶缺乏症为生物素代谢缺陷以往称为生物素有效型丙酸血症，尿中可测出丙酰辅酶A 缺乏和β-甲基巴豆酰辅酶A 羧化酶缺乏的共同产物。
诊断检查
诊断：新生儿期出现酮症或酸中毒均应考虑到丙酸羧化缺陷。诊断需测定血或尿中丙酸及其代谢产物浓度，以及白细胞或成纤维细胞中丙酰辅酶A 羧化酶活性，酶活性测定才能最终确诊。对高危新生儿测定脐血中酶活性可诊断。
实验室检查：测定血或尿中丙酸及其代谢产物浓度，以及白细胞或成纤维细胞中丙酰辅酶A 羧化酶活性。由于丙酸积聚亦可见于甲基丙二酸代谢缺陷病人，故酶活性测定才能最终确诊。对高危新生儿测定脐血中酶活性可立即诊断。通过测定培养羊水细胞或绒毛膜绒毛组织酶活性，或羊水中甲基枸橼酸水平可进行产前诊断。培养成纤维细胞中丙酰辅酶A 羧化酶缺乏或几乎完全缺乏。
其他辅助检查：脑电图、脑CT 检查，可见异常脑波、脑萎缩，腹部B 超可见肝脏肿大。X 线检查可见骨质疏松。
鉴别诊断
与其他分支氨基酸代谢缺陷性疾病相鉴别，须借助实验室检查确诊。
并发症
出现严重酸中毒，脱水，惊厥，肝大，急性脑病，发育迟缓，严重舞蹈症和锥体系症状，痴呆，继发感染等。
预后及预防
预后：已发生脑萎缩、神经系统损害者预后差。
预防：绝大部分的遗传性代谢性疾病无有效的治疗方法，因此预防更为重要。遗传性代谢性疾病产前诊断(antenatal diagnosis of hereditary metabolic disease)是防止遗传病发生的有效措施之一，通过测定培养羊水细胞或绒毛膜绒毛组织酶活性，或羊水中甲基枸橼酸水平可进行产前诊断。
自20 世纪60 年代开始用经腹壁羊膜腔穿刺术于产前诊断以来，产前诊断技术发展很快，继之经胎儿镜取胎儿血标本及经宫颈、经腹壁取绒毛，近年来正在发展一种非损伤性产前诊断技术。从孕妇外周血中富集、分离胎儿有核红细胞，可将来源于胎儿的细胞进行间期核荧光原位杂交(FISH)进行染色体数目异常检测，或提取DNA 进行PCR 扩增后通过连锁分析或直接检测突变的方法进行产前基因诊断。
羊膜腔穿刺术(amniocentesis)可于妊娠中期17～20 周通过腹壁进行，羊水细胞是胎儿脱落的上皮细胞，经培养后可做酶活性测定或基因分析。此方法造成的胎儿丢失率为0.5%。至今仍然是产前诊断的一个重要手段。绒毛来自胚胎滋养层，可于妊娠10～12 周，通过腹壁吸取绒毛。可用于酶活性测定或基因分析。优点是比羊膜腔穿刺提前了2 个月，不必培养，可较早获得产前诊断结果。一旦胎儿患病，孕妇可及时选择人工流产，后续操作比较容易进行，而且可早日解除孕妇的心理负担。
流行病学
1961 年由Childs 和Nyhan 等报道了首例男性婴儿，有反复发作的代谢性酮症酸中毒，蛋白质不耐和血浆甘氨酸水平显着增高。之后报道了数百例儿童患者具有类似的临床表现和生化特征。观察发现该类患者多在摄入蛋白饮食后发作，尤其是支链氨基酸、甲硫氨酸和苏氨酸。由于血浆甘氨酸水平增高为最显着的生化异常，故被称为“酮性高甘氨酸血症”。随后的研究表明该病是丙酸分解代谢过程中的一种遗传性缺陷，而并不是原发性甘氨酸利用或生物合成障碍。后来报道的病例分析认为所谓丙酸血症是指一组相关的遗传缺陷。
特别提示
绝大部分的遗传性代谢性疾病无有效的治疗方法，因此预防更为重要。遗传性代谢性疾病产前诊断是防止遗传病发生的有效措施之一，通过测定培养羊水细胞或绒毛膜绒毛组织酶活性，或羊水中甲基枸橼酸水平可进行产前诊断。
