头孢呋辛酯
本品为白色或类白色粉末；几乎无臭，味苦。本品在丙酮中易溶，在氯仿中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在乙醚中微溶，在水中不溶。吸收系数 取本品适量，精密称定，加甲醇溶解并制成每1ml中含15μg的溶液，照分光光度法(附录ⅣA)，在271nm的波长处测定吸收度，吸收系数(E1% 1cm)为390～420。
目录
类别
β-内酰胺类抗生素，头孢菌素类。化学名称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，1-乙酰氧基乙酯。
化学结构式：（参见头孢呋辛酯胶囊）
分子式：C20H22N4O10S
分子量：510.48
药理毒理
本品为头孢呋辛的乙酰乙酯。在体内水解后释出头孢呋辛而发挥其抗菌活性，本品之作用机制、抗菌谱和抗菌作用皆与头孢呋辛同。与其他口服头孢菌素相比，本品对革兰阳性球菌包括肺炎双球菌、A组（溶血性）链球菌和金葡菌作用并不弱，而对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、卡他摩拉菌和大肠杆菌科等的作用则优于头孢克洛（cefaclor）。本品为第二代头孢菌素类抗生素。口服经胃肠道吸收后，在酯酶作用下迅速水解为头孢呋辛而发挥抗菌作用。对革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β内酰胺酶显得相当稳定。除耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属外，其他阳性球菌（包括厌氧球菌）对本品均敏感。本品对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑啉差，1～2mg/L的本品可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。
对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等对本品敏感；吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属多数耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。本品的作用机制是抑制细菌细胞壁的合成。本品为薄膜衣片，除去包衣后显类白色。
药代动力学
本品脂溶性强，口服吸收良好，吸收后迅速在肠粘膜和门脉循环中被非特异性酯酶水解为头孢呋辛，分布至全身细胞外液；血清蛋白结合率约为50%。餐后口服本品250mg和500mg后，血药峰浓度(Cmax)于2.5～3小时到达，分别为4.1mg/L和7.0mg/L。食物可促进本品吸收，空腹和餐后口服本品的绝对生物利用度分别为37%和52%。
饮用牛奶可使本品的药-时曲线下面积值（AUC值）增高，增高幅度在儿童组较成人组更为显著。本品的血消除半衰期（t1/2）为1.2～1.6小时，较头孢克洛、头孢氨苄和头孢拉定略长；新生儿和肾功能减退患者的t1/2延长；老年（平均年龄84岁）患者的血清t1/2可延长至约3.5小时。空腹和餐后口服本品500mg后，24小时尿中排泄量分别为给药量的32%和48%。血液透析可降低本品的血药浓度。
适应症
本品适用于溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林株除外）及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌敏感菌株所致成人急性咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎、上颌窦炎、慢性支气管炎急性发作、急性支气管炎、单纯性尿路感染、皮肤软组织感染及无并发症淋病奈瑟菌性尿道炎和宫颈炎。儿童咽炎或扁桃体炎、急性中耳炎及脓疱病等。
用法用量
口服。成人一般一日g；下呼吸道感染患者：一日g；单纯性下尿路感染患者：一日g。均分2次服用。单纯性淋球菌尿道炎单剂疗法剂量为1g。5～12岁小儿急性咽炎或急性扁桃体炎：按体重一日mg/kg，分2次服用，一日不超过0.5g；急性中耳炎、脓疱病：按体重一日mg/kg，分2次服用，一日不超过1g。
不良反应
本品一般耐受性良好，常见的不良反应都是胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻及稀便等。偶有伪膜性肠炎。由于片剂咬碎后味苦，儿童不欢迎。不主张用于5岁以下儿童。
1、常见腹泻、恶心和呕吐等胃肠反应。
3、偶见假膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、血胆红素升高、血红蛋白降低、肾功能改变、Coombs试验阳性和一过性肝酶升高。
禁忌
（1）对本品及其他头孢菌素类过敏者、有青霉素过敏性休克或即刻反应史者及胃肠道吸收障碍者禁用。（2）5岁以下小儿禁用。
孕妇及哺乳期妇女用药
（1）动物试验中未发现对胎儿的有害证据，但在人类研究中缺乏足够的资料，因此仅在有明确指征时，孕妇方可慎用本品。（2）本品可经乳汁排出，故哺乳期妇女应慎用或暂停哺乳。
儿童用药
5岁以下小儿宜服用头孢呋辛酯混悬液。
老年患者用药
老年（平均年龄84岁）患者的血消除半衰期（t1/2）可延长至约3.5小时，因此应在医生指导下根据肾功能情况调整用药剂量或用药间期。
注意事项
1、本品与青霉素类或头霉素类（cephamycins）有交叉过敏反应，因此对青霉素类、青霉素衍生物、青霉胺及头霉素类过敏者慎用。
2、肾功能减退及肝功能损害者慎用。3、有胃肠道疾病史者，特别是溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者慎用。
4、长期服用本品可致菌群失调，引发继发性感染。如发生轻度假膜性肠炎，停药即可，但对于中、重度假膜性肠炎患者，须对症处理并给予抗艰难梭菌的抗菌药物。
5、本品应于餐后服用，以增加吸收，提高血药浓度，并减少胃肠道反应。
6、本品应吞服，不可嚼碎。
7、对实验室检查指标的干扰：抗球蛋白（Coombs）试验可出现阳性；硫酸铜尿糖试验可呈假阳性，但葡萄糖酶试验法不受影响；高铁氰化物血糖试验可呈假阴性，但葡萄糖酶试验法和抗坏血酸氧化酶试验法不受影响；血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和血尿素氮可升高；采用Jaffe反应进行血清和尿肌酐值测定时可有假性增高。5岁以下小儿禁用本品，宜服用头孢呋辛酯混悬液。
8、动物试验中未发现对胎儿的有害证据，但在人类研究中缺乏足够的资料，因此仅在有明确指征时，孕妇方可慎用本品。9、本品可经乳汁排出，故哺乳期妇女应慎用或暂停哺乳。老年（平均年龄84岁）患者的血消除半衰期（t1/2(）可延长至约3.5小时，因此应在医生指导下根据肾功能情况调整用药剂量或用药间期。
药物相互作用
（1）呋塞米、依他尼酸、布美他尼等强利尿药，卡氮芥、链佐星等抗肿瘤药及氨基糖苷类抗生素等肾毒性药物与本品合用有增加肾毒性的可能。（2）克拉维酸可增强本品对某些因产生β内酰胺酶而对本品耐药的革兰阴性杆菌的抗菌活性。（3）本品与丙磺舒合用可使本品的药-时曲线下面积值（AUC值）增加约50%。（4）本品与抗酸药合用可减少本品的吸收。
制剂/规格
(1)头孢呋辛酯片 (2)头孢呋辛酯胶囊按C16H16N4O8S计算（1）0.125g（2）0.25g
头孢呋辛酯鉴别
1、在含量测定项下记录的色谱图中，供试品中A、B异构体峰的保留时间应与对照品中A、B异构体峰的保留时间一致。2、本品的红外光吸收图谱应与头孢呋酯对照品的图谱一致。
头孢呋辛酯检查
结晶性 取本品，依法测定(附录Ⅸ D)，应无消光位和双折射现象。异构体 取本品适量，照含量测定项下的方法试验，B异构体峰的相对保留时间约为0.85，A异构体峰的相对保留时间为1.0。供试品色谱图中A异构体峰的面积与A、B异构体峰的面积和之比应为0.48～0.55。水分 取本品，照水分测定法(附录Ⅷ M 第一法 A)测定，含水分不得过1.5％。有关物质 取本品适量，精密称定，加流动相制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中约含6μg的溶液，作为对照溶液。照含量测定项下的方法试验，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为记录仪满量程的10％，再取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍，供试品溶液如显杂质峰，量取各杂质峰面积的和，不得大干对照溶液主峰的面积。炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查(附录Ⅷ N)，遗留残渣不得过0.2％。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录Ⅷ H 第二法)，含重金属不得过百万分。
含量测定
照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.2mol/L磷酸二氢铵溶液-甲醇(62:38)为流动相；检测波长为278nm。取头孢呋辛酯对照品适量，精密称定，用流动相溶解(必要时可超声处理)并制成每1ml中含0.2mg的溶液，取此溶液在60℃水浴中加热至少1小时，即得相对保留时间约为1.2的头孢呋辛酯△<2>-异构体，取20μl注入液相色谱仪，头孢呋辛酯A、B异构体之间，头孢呋辛酯A异构体与头孢呋辛酯△<2>-异构体之间的分离度应符合规定。
理论板数按头孢呋辛酯A异构体峰计算，应不低于1500。测定法 取本品适量，精密称定(约相当于头孢呋辛50mg)，置100ml量瓶中，加甲醇振摇，使溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置20ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢呋辛酯对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算。
头孢呋辛酯药品杂质分离
实验部分
仪器与试药日本岛津高效液相色谱仪CLASSLC10A，SPD10A紫外检测器，CR6A数据处理机。头孢呋辛酯原料(广州某药厂提供)，甲醇(色谱纯)，磷酸二氢胺(分析纯)。
色谱条件色谱柱，DickmaC18柱(5μm，150mm×46mm)；流动相A：0.2mol/L磷酸二氢胺溶液，流动相B：甲醇；流速，1.3mL/min，梯度洗脱；检测波长，278nm；进样量，20μL。
实验方法与结果
精密称取供试品75mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试液；另精密吸取供试液5mL，置100mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，再吸取1mL置25mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照溶液；另取甲醇作为空白溶液，各取20μL，分别进样，梯度洗脱，0～5min，流动相B的比例从15%增至35%，维持10min；60min时，流动相B的比例增至48%，65min时，流动相B的比例增至70%，维持5min，75min时，流动相A的比例增至85%，维持10min。以外标法计算各杂质及总杂质的含量。
专家讨论
头孢呋辛酯的主要杂质是头孢呋辛酯Δ3异构体(热降解产生)，反头孢呋辛酯异构体(光解产生)，以及其他各种合成中带入的副产物和其他杂质。据报道，ICP已就新药研制中关于杂质的检查达成共识：凡含量大于0.1%的杂质原则上都在控制之列。很明显，头孢呋辛酯原料中，头孢呋辛酯Δ3异构体、反头孢呋辛酯异构体的含量均已大于0.1%，若采用CHP2000收载的限度方法，仅控制了总杂质的量，对单个杂质没有作出限度规定，似不甚合理。
BP2000对几个主要杂质的限度分别作出规定，但采用的是简单的归一化法，由于杂质含量与主成分含量相差较大，很难同时准确测量主成分峰面积和杂质峰面积，而参数的设置，对大峰和小峰面积测量准确度的影响，也会造成计算误差。有专家提出，采用自身对照法，既克服了简单归一化法的缺点，又解决了缺乏杂质对照品的问题。取样品溶液分别于60℃水浴1h及254nm紫外照射24h，混合溶液，分别采用梯度洗脱法和恒定洗脱法进行分离，两法均可分离出头孢呋辛硫酸盐(异构体B、A)、头孢呋辛酯Δ3异构体、反头孢呋辛酯(异构体B、A)等杂质。梯度洗脱法较恒定洗脱法具更佳峰形及分离度，可分离出更多的杂质，如二α头孢呋辛乙醚异构体等杂质.
参看
