宫颈上皮内瘤
目录
宫颈上皮内瘤的治疗
治疗原则
近代对宫颈上皮内瘤的治疗策略是趋于保守，原因为：①CIN和早期癌的综合诊断水平提高；②宫颈癌的发生、发展经历较漫长的时间，有10年左右；③有20%～50%的不典型增生发生逆转或自然消退；④绝大多数CIN病灶局限，保守性治疗一次性治愈率高达90%左右；⑤原位癌的5年生存率为100%。但至今国内外对CIN的处理尚存不少争论。
（1）CINⅠ级及宫颈SPI是否治疗，意见不一。CIN自然转归的研究提示级别低的CIN有高的自然逆转率，多数与低危的HPV感染有关，进展为癌的机会极少，近年认为CINⅠ级是一种不稳定状态，对这些最早的癌前病变应采用随诊观察，不予治疗（Jordan，1989；舒仪经，1995）。反之，不少作者认为CIN患者都应进行处理，而不论其与病毒及分型关系如何，主要从宫颈癌防治角度出发，应持积极态度而给予适宜的癌前阻断治疗。
Syrjäaen（1987）主张SPI的处理应与CIN相同，医科院肿瘤医院结合文献和自己的经验，认为对以下情况可采用保守性治疗：①宫颈湿疣合并CIN；②与高危型HPV（16，18，31，33，45…）有关的CIN Ⅰ；③病变范围大，又无随诊条件，或精神紧张拒绝观察者。必须指出切勿采用过分积极的治疗方案。
（2）对CIN Ⅲ级采用保守治疗，分歧较大：国外文献中报道保守性治疗的失败率较高，Ostergard（1980）报告用冷冻治疗CIN Ⅲ级的失败率达39.0%，Benedet等（1981）报告用冷冻治疗后有浸润癌的发生，故认为CIN Ⅲ级不宜采用冷冻治疗。另有作者研究343例CIN Ⅲ级锥切标本，99.7%的腺体累及深度＜3.8mm（Anderson等，1980），这不仅给保守治疗提供了依据，同时又提示治疗需达一定深度，才能得到充分治疗。文献中屡见保守治疗CIN Ⅲ级的报道，一次性治愈率达77%～96%（表3）。
然而鉴于以下原因：
①CIN Ⅲ级进展到癌的机会明显增多，65%以上的重度不典型增生可发展成原位癌，18%～36%的原位癌进展为浸润癌。
②CIN Ⅲ级常与早期浸润或浸润癌并存，诊断水平的差异可能导致诊断不充分而漏诊。
③CIN Ⅲ级经保守治疗后需密切随诊，而国内多数患者来自农村，缺乏长期随诊条件等。
因此，对于已无生育要求的CIN Ⅲ级者，全子宫切除是最好的治疗选择。
（3）宫颈锥切术用于原位癌的治疗，迄今仍有不同看法，国外较广泛采用，但文献中多数报道锥切术后复发率高于全子宫切除术后。Demopoulos等（1991）报道96例CIN Ⅲ采用宫颈锥切术，切缘阳性率达39.6%，术后8周行子宫切除术，38.5%有残存病灶。Parson（1978）报道锥切后残余或复发癌为3.2%～9.1%。Coppleson等（1992）收集13位作者的资料，术后残存病灶达12%～60%。Chang曾研究172例宫颈锥切后子宫切除的病理标本，发现锥切边缘阳性和残存病灶的发生率，在高度鳞状上皮内病变（HSIL，包括Ⅱ、Ⅲ级）中分别为18.6%和23.3%，残存病变在锥切边缘阳性中的比例显著高于边缘阴性者，分别为84.8%和10.1%。可见锥切治疗原位癌是不彻底的，并有遗漏浸润癌的可能。近年也有不少报道传统锥切术（CKC）成功地治疗宫颈原位癌（Mohamed等，1997）。
综上所述，CIN的治疗也应遵循个体化原则，治疗方法的选择主要取决于CIN的级别、病变范围、年龄、生育要求、医疗条件及医师的经验等。总的治疗对策为：对CINⅠ、Ⅱ级，采用冷冻、激光等局部治疗；对CIN Ⅲ级，国内以手术切除子宫为主，国外有主张采用局部治疗者。对年轻、有生育要求、病变范围小的CINⅠ级患者可以随访观察，而对病变局限、年轻、有生育要求或要求保留子宫的CIN Ⅲ级者可行锥形切除。
局部治疗CIN的效果主要与下列因素有关：①CIN级别，病变大小；②治疗深度；③整个转化区是否被去除；④合并反复或持续HPV感染（尤其高危型HPV）；⑤颈管是否受累；⑥治愈标准、随诊时间、医师经验等。
因此，采用局部治疗需注意以下几点：①治疗前必须详细检查，准确诊断，并须排除浸润癌；②治疗前应做ECC检查；③月经干净后5～7天后进行；④宜在碘染、VIA或阴道镜直视下治疗；⑤治疗达足够深度，不应少于4mm，治疗范围应包括宫颈的全部病变（以超出病变3～5mm为宜）、整个转化区及颈管下段；⑥治疗后应长期随诊，包括细胞学、阴道镜和病理。
宫颈上皮内瘤常用的治疗方法
（1）冷冻治疗（cryosurgery）
冷冻治疗宫颈上皮内瘤的文献报道较多，CINⅠ、Ⅱ级的治愈率可达90%～97%，而CIN Ⅲ级的治疗效果较差，80%～90%，但也有报道达96%（Levine，1985）。Coppleson等（1992）统计15位作者的治疗结果，总治愈率为83.5%，其中CINⅡ、Ⅲ级的治愈率分别为91%和77.8%，说明随CIN级别的增加治愈率明显下降。
冷冻治疗简易有效，冷冻最大的优点就是没有电灼所产生的疼痛。治疗深度与电灼一样，也可达3～4mm。不过，少数病人因为需要重复治疗，尤其在行深部治疗时仍会感觉不舒服，可能是子宫收缩的结果。Richard等人以及其他报道最多的16位作者，都认为用冷冻治疗所有的CIN，失败率为1%～8%。其中CINⅠ是零失败率。值得注意的是，失败后再次冷冻治疗可减少CINⅡ的失败率到3%，减低CIN的失败率到7%。冷冻所采用的冷煤、二氧化化碳（carbon dioxide）或一氧化氮（nitrousoxide），结果都是一样。惟治疗时，压力不能低到40kg/cm2。与子宫颈接触的探头（probe）部分，除了中间呈乳突状外，四周应该是4～5mm宽。同时，为了均匀及快速冷冻，探头部分可抹上一层薄薄的水溶性润滑油，则更为理想。
一般认为冷冻治疗宜用于病变局限的CINⅠ、Ⅱ级，为提高治愈、减少复发，冷冻治疗需注意以下几点：
①根据宫颈形态及病变范围等选用相应的冷冻头，应以覆盖整个病灶为宜。冷冻头端应涂一薄层水溶性润滑剂作为介质，提高穿透性，增加与宫颈的均匀接触，使温度迅速传递。
②冷冻剂用CO2或液氮，温度在－75℃以下，压力是冷冻成败的重要因素，必须始终保持在3.92×106Pa（40kgf/cm2）以上，以保证冷冻能力，探头周围要在1.5～2min内形成保持4～5mm厚度的冷球。
③应用两次即两个冻融期，以达到较好疗效。
（2）激光治疗
Bellina和Poleshchuk等于20世纪70年代应用CO2激光治疗妇科肿瘤，80年代国内外文献报道治疗CIN的效果，Towensend（1983）比较激光和冷冻治疗CIN（各100例）的结果，失败率分别为11%和7%。Coppleson综合文献一次治愈率为76%～98%。上海医科大学妇产医院报道用激光治疗CIN 220例，转常率为65.5%，高于其他疗法，复发率为5.8%。
激光一般都在阴道镜下操作，所放出的能量由点状光束释出，并由组织吸收，除可摧毁组织并可将其蒸发。激光的触煤也是二氧化化碳。连续的治疗比断续的治疗效果要好。深度可达5～7mm。惟治疗时不可用易燃物品，例如酒精、消毒剂等。此外，治疗时产生的烟雾可用吸管吹掉，让视野更清楚一些。除了有组织破坏较深的好处之外，激光至少有两种坏处：比电灼、冷冻还要痛，这是深部组织破坏后的必然现象，也因此而出血较多。依Parashevadis等人的报道，总失败率是5.6%（119/2130）。在40岁以上病人以及CIN Ⅲ的失败率最高，达75%，CINⅠ最低，为7%。所有的病人在激光治疗2年后有3位发现有侵犯性癌。此外，Townsend和Richard报道100位病人用激光治疗，另100位病人用冷冻治疗，失败分别为11及7人，表示没有统计学上的差别。因此他们的结论是，既然这两种方法的治疗结果都一样，就可考虑用于门诊，方便病人最不痛又可省钱的方法，就是冷冻和电灼。
激光治疗具有操作简便、治疗精确、组织愈合快及并发症少的优点。20世纪90年代有作者采用CO2光导纤维传输激光的报道，操作灵便，并可进入内腔治疗。Baggish等（1985）应用激光切割和气化综合治疗CIN，治愈率达97%，对分娩影响甚少。有学者曾用激光锥切治疗473例CIN，随诊5年以上，治愈率为96.6%，复发率为3.4%，认为激光锥切适用于颈管刮术阳性、阴道镜检查不满意、CIN面积大、35岁以上及拒绝保守治疗者。
（3）电凝治疗（electro coagulation diathermy）
国外不少报道用电凝治疗CIN，在美国、欧洲和澳洲一开始便很普遍，以后延及世界各个角落。对CIN的治疗效果，因为电灼治疗深度可达3～4mm，应该毫无疑问。对CINⅠ和CINⅡ的治疗，几乎也没有失败的报道，但极少数CINⅡ潜藏CIN Ⅲ甚或侵犯性癌，因此在治疗前应该仔细检查，包括阴道镜甚至切片，以及必要时的子宫颈扩刮术（dilatation and curettage，D&C）。对CIN Ⅲ，治疗失败率约13%。零期癌有无腺体侵犯者没有区别。Chanen与Rome报道人数最多，达1734人。所有病人（CINⅠ～CINⅢ）的失败率只有3%，都在门诊进行。只有少数病人需要深部电灼，才足以破坏较深的病变组织包括腺体，需要麻醉药，可能需要住院。至于可能发生的子宫颈狭窄（cervical stenosis），其实很少，惟在深部电灼后发生的可能性比较高。不妨在电灼的同时行子宫颈扩刮术，可以减少此副作用的发生。优点是治疗面积较广，深度可达3～4mm，治疗效果可达90%～95%。Chanen和Rome（1983）报道用电凝治疗CIN 1864例，其中2/3的病例为CIN Ⅲ级，一次治愈率为97%，但电凝不宜过深，否则会引起疼痛和术后出血，故治疗时常需麻醉。
（4）宫颈环状电切术（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）或转化区大环状切除（large-loop excision of the transformation zone，LLFTZ）
LEEP由法国学者Cartier（1981）首创，是一种新型电切疗法。20世纪90年代以来国外陆续报道采用LEEP术治疗CIN。ALVarez等（1994）、Messing等（1994）对锥切、激光和LEEP三种方法治疗CIN 110例进行随机研究，结果提示LEEP具有快速简便、廉价、并发症少、便于门诊治疗等优点。近年对LEEP的诊治指征、切除范围和存在问题进行了较多的临床研究，结合文献和经验，认为下列指征较为适宜。
①LEEP术的指征：
A.LEEP作为诊断方法的指征：
a.细胞学为ASCUS或AGC，阴道镜检查无明显异常者。
b.细胞学或阴道镜检查怀疑HSIL。
c.阴道镜检查不满意，细胞学异常者。
B.LEEP治疗的指征：
a.持续CINⅠ无随诊条件者，或CINⅠ伴高危型HPV感染。
b.CINⅡ。
c.CINⅢ中重度不典型增生。有报道LEEP治疗宫颈原位腺癌的复发率为29.0%，故原位癌尤其是原位腺癌不宜用LEEP治疗（Widrich等，1996）。
②LEEP的治疗范围及效果：LEEP术的锥切范围应超过宫颈病变外1mm，深度7mm，颈管深度15mm左右。若用于CINⅠ或ASC时，宫颈深度和颈管深度均为4mm即可（卞美璐等，2000）。LEEP治疗CIN的治愈率为89.4%～93.3%。并发症的发生率为2.7%～14.1%，主要是术后出血。
③LEEP术存在的问题：LEEP这一新治疗方法的应用时间较短，存在不少问题，如LEEP能否作为排除浸润癌的诊断方法、是否适宜于原位癌的治疗、热损伤是否影响锥切边缘组织的病理评估、治疗不足或治疗过头等等，文献报道不一，尚待进一步探讨。
（5）宫颈锥切术
宫颈锥切术是国内外常用的传统治疗方法，欧洲曾广泛用于CIN的治疗，但因不少作者报道锥切术后残存病灶及复发率高，又有一定的并发症，因此多数学者主张应严格掌握锥切的适应证，在年轻未育的原位癌患者的治疗中仍有一定地位，此外对病灶局限、拒绝或不能耐受大手术的CIN Ⅲ级者，亦可采用锥切术。
锥状切除尤其适合重度CIN和CIS，既可诊断，又可治疗。显微侵犯癌中如果只有极少的侵犯，也都可以考虑锥状切除。此手术经过阴道，若把切下的子宫颈倒过来看呈圆锥形，故又称锥状切除或圆锥切片。手术时子宫颈的转换区（transformation zone）即鳞状上皮和柱状上皮细胞交界处一定要看到，而宫颈管扩刮（endocervical curettage）的标本必须没有癌细胞。为了做好这个工作，通常先暴露子宫颈，先用沾有生理盐水的棉棒将子宫颈表面的黏液洗干净，最后用4%醋酸均匀涂在子宫颈上，醋酸与上皮层病灶所产生的蛋白凝结而呈白色，切除部分的边缘就得涵盖所有的白色地带。因此形状不一定是圆形，切口以病灶为准。当然需要多留些边缘，就是边缘不能有残留病灶。在阴道镜引导下做这个手术最好，惟一般临床医师如果事先已有良好的阴道镜检查结果，手术时候能用醋酸协助范围的测定，切下足够的边缘，当可减少残留病灶和复发，圆锥切下来的标本边缘仍有癌细胞的时候，需要第二次切除，因为在有问题的边缘偶尔会有侵犯癌。我们另外的建议是，可以先做抹片，如果抹片结果正常，可以先观察。除非是有子宫颈狭窄影响了抹片的结果，才做第二次切除。
由于锥状切除一定合并做宫颈管扩刮手术，因此可使用麻醉药物，全麻、局麻均可。可使用深度镇静剂，时间为15～20min。手术用的刀片种类很多，如电刀、一般刀片以及激光刀。无论在止血、病理判读上，都几乎没有太多的差别。对比较常见的出血问题，电灼确实有很好的止血效果。手术结束前，若在伤口再放上一片止血网（surgicel）或泡沫胶（gel foam），则止血效果更好。相反，用子宫颈上下的上皮向内口并将四周包起来的缝法（Sturmdorf suture），止血效果一般。目前，这些合并症已不常见，锥状切除后可能引发子宫颈狭窄以及子宫颈闭锁不全（incompetent cervix），则更是少见。至于切除的边缘不易判读的CIN病人，如果在手术后第一年抹片都正常的话，效果良好。以后出现不正常抹片的几率只有0.4%。Kolstad等人在追踪做了锥形切除的795例原位癌（CIS）5～25年后，发现复发原位癌仅有2.3%（19/795），侵犯癌是0.9%（7/795）。Bjerre等人的原位癌复发率则只有0.6%，侵犯癌为0.6%。依台北荣民总医院的统计（1998），775位原位癌追踪5年以上，原位癌的复发率为0.25%（2/775），侵犯癌为0.13%（1/775）。
环形切除（loop electrosurgical excision procedure.LEEP）在20世纪90年代风靡一时，是锥状切除的另一种方法，在可以见到子宫颈的转换区后做一个环状切除。一般深度可达5～8mm，也具有诊断和治疗效果。
20世纪90年代后文献中将传统的宫颈锥切术称为冷刀锥切（CKC），在重视生存质量的今天，观念的更新和技术的提高，使人们重新认识到冷刀锥切在CIN诊断和治疗中的价值，目前CKC的临床应用增多，已成为CIN患者的一个重要治疗手段。
为减少锥切术后复发，锥切术时应强调以下几点：
①宜在碘染、VIA和（或）阴道镜下进行。
②切除范围包括阴道镜下所见异常病变、整个转化区、全部鳞柱交界及颈管下段，切除宽度在病灶外0.5cm，深度至颈管内口以下，一般2.0cm左右。
③锥切标本须作详细的病理检查，尤其是标本边缘和锥顶组织，检查有无残存病灶。
锥切术后的近期并发症主要是出血（5%～10%），远期并发症有宫颈管狭窄、宫颈内口松弛，以致发生晚期流产或早产等。
（6）全子宫切除术
全子宫切除术是宫颈原位癌最常用而彻底的治疗方法，在癌前病灶，尤其是CINⅡ及CIN Ⅲ、已经不再想生育的人，或者合伴有其他子宫、卵巢和输卵管疾病者，譬如良性肿瘤，通常都会做子宫切除；若合并有以前比较常见的子宫下垂（uterine prolapse），则多半会从阴道做全子宫切除（vaginal hysterectomy）。针对原位癌，Kolstad等人提出的报告，238位接受子宫切除病人中，长期追踪5～25年的结果：复发率（原位癌）1.2%（3/238），侵犯癌2.1%（5/238）。与锥状切除比较，虽然有数字上的差别，但是没有统计学上的差别。跟Bjerre等人（3729人）的看法在统计学上几乎一样：子宫切除后原位癌的复发率0.9%，侵犯癌0.3%。
至于手术，为了减少复发，以往医师都会多切除部分上阴道。Creasman和Rutledge等人在分析861位病人后，强调没有这个必要，他们认为子宫颈原位癌的复发与切除阴道的多少无关。按各作者所分析人数的多少列在下表以供参考（表4，5，6）。
对已无生育要求或中、老年的CIN Ⅲ级患者，全子宫切除术也是优先选择的治疗方法。但对是否同时切除部分阴道仍意见不一，Greasman及Rutledge曾研究发现原位癌的复发与阴道壁切除无关，主张不必扩大手术。Parson等（1978）强调切除适当的阴道壁，以最大限度地减少复发的危险。但人们注意到“高危原位癌”的问题，认为多个腺体、深层腺体、颈管高位及浅层病变广泛、多中心性癌变，特别是最易波及阴道上段，对这类所谓“高危原位癌”的处理，单纯子宫切除显然不妥，施行筋膜外扩大全子宫切除或次广泛子宫切除较为适宜。
（7）放射治疗
凡有手术禁忌证或拒绝手术的原位癌患者，采用单纯腔内放疗即可。
（8）原位腺癌和腺上皮内瘤变的处理
由于对腺癌的自然发展史不甚了解，对ACIS和CIGN处理的报道也很少，但最近几组研究值得引起关注。Poynor等（1995）报告28例ACIS锥切标本中40%有残存病灶，锥切边缘阴性者有43%复发，总复发率达47%，其中13.3%为浸润癌，提示ACIS具有多病灶特点，常与浸润性腺癌并存。Kenned等（1996）报道细胞学诊断无明确意义的不典型腺上皮细胞（AGUS），77例中至少4%有浸润癌，13%有癌前病变，其中1例在4个月内发现腺癌，作者认为对这些“高危”患者需进一步评价，包括阴道镜、颈管刮术和内膜病理检查。Azodi等曾报告40例原位腺癌的治疗结果，冷刀锥切、LEEP和激光锥切术后宫颈管内切缘阳性分别为24%、75%和57%，对有生育要求的患者，作者推荐CKC评价原位腺癌以排除浸润性腺癌，此外，对锥切活检边缘阴性和ECC阴性的原位腺癌，也主张采用Ⅰ型子宫切除术。对ACIS和CIGN的处理目前尚无一致意见，鉴于其特有的生物学行为，宜在仔细检查、全面评价、准确诊断后给予与CIN不尽相同的恰当处理。
概述
宫颈上皮内瘤（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）是一组与宫颈浸润癌密切相关的癌前期病变的统称。包括宫颈不典型增生和宫颈原位癌，反映了宫颈癌发生中连续发展的过程，即由宫颈不典型增生（轻→中→重）→原位癌→早期浸润癌→浸润癌的一系列病理变化。目前CIN已被国内外病理学者和妇科肿瘤学者所接受。
宫颈不典型增生（dysplasia）
宫颈不典型增生是指宫颈上皮细胞部分或绝大部分被不同程度的异型细胞所替代。已被公认为宫颈癌癌前病变的宫颈不典型增生，可发生于宫颈外口附近的移行区或宫颈管内膜。曾有不同的名称，如间变（anaplasia）、核异常（dyskargosia）、不典型基底细胞增生过长（atypical basal cell hyperplasia）、不典型化生（atypical metaplasia）及结构不良、不典型增生等。1966年Govan等采用不典型增生的名称，1975年WHO规定统一名称为宫颈不典型增生，1978年全国第1次宫颈癌协作组会议上决定采用此名称。1988年Bathasda会议统称CIN。
宫颈湿疣
宫颈湿疣是指人乳头瘤病毒感染（HPVⅠ）所致的宫颈病变，Meisels等首先研究了宫颈湿疣样病变的问题，Coppleson曾认为与HPVⅠ有关的亚临床湿疣（SPI）具有潜在恶变的能力，应视为与CIN相关的最早期病变。
宫颈原位癌（carcinoma in situ）
宫颈原位癌是指不典型增生的异型细胞扩展到鳞状上皮的全层。Broder（1932）首先提出了“宫颈原位癌”的概念，亦曾用很多名称如隐蔽性癌（incipient cancer）、浸润前癌（preclinical cancer）、非浸润癌（non invasive cencer）、上皮内癌（intraepithelial cancer）、临床前癌（preclinical cancer）及“Bowen”病等。1961年国际妇产科联盟（FIGO）将原位癌列为宫颈癌分期中的O期。
宫颈腺上皮内瘤变（cervical intraepithelial glanduIar neoplasia，CIGN）
宫颈腺上皮内瘤变过去研究甚少，定义尚不明确，近年由于宫颈腺癌的发病增加，引起了人们的重视。Gloor和Hurlimann（1986）建议采用宫颈腺上皮内瘤变这一名称，与鳞状上皮内瘤变相仿，亦包括腺性不典型增生和原位腺癌。有学者描述腺性不典型增生是介于正常宫颈管腺上皮和腺原位癌之间的腺上皮病变，认为原位腺癌是浸润性腺癌的癌前病变。
疾病名称
宫颈上皮内瘤
英文名称
cervical intraepithelial neoplasias
宫颈上皮内瘤的别名
宫颈上皮内瘤变；cervical intraepithelial neoplasia
分类
肿瘤科 > 腹部肿瘤 > 女性生殖系肿瘤 > 子宫颈肿瘤
ICD号
C53
流行病学
在宫颈癌高发区普查发现HPV、宫颈不典型增生、原位癌和浸润癌的高峰年龄分别为25～29岁、30～34岁、40～44岁和45～54岁，各年龄组之间相差5～10年，浸润癌与HPVI和非典型增生组的年龄各相差20～25年及10～15年。Coppleson（1992）收集文献资料不典型增生的高峰年龄为30～39岁，原位癌的平均年龄为35～42岁。瑞士近年报道原位癌的高峰年龄为30～39岁，平均年龄为37岁。Kolstad等发现原位癌的发病年龄有左移现象，提前3～10年。在一组150例CIN报道中，中位年龄偏高，为43岁，其中CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级分别为44.8岁、43.8岁和47.7岁，这可能与普查工作的开展、被检人群年龄构成比的不同及HPV感染率上升等因素有关。
宫颈上皮内瘤的病因
人类乳头状瘤病毒感染
近年来随着人类乳头状瘤病毒（HPV）感染与下生殖道关系研究的不断深入，发现HPV感染与子宫颈癌前病变的发生有着一定的关联。HPV感染作为一种特殊类型的性传播疾病是子宫颈上皮内瘤变样病变发生的病因。分子生物学及流行病学研究表明人类乳头状瘤病毒有致癌性。HPV根据其致癌性不同可分为不同类型：HPV16，18，45，56为高危型，HPV31，33，35等11种为中危型，HPV6，11，26等8种为低危型。CINⅠ及亚临床HPV感染常为HPV6，11型，CINⅢ80%为HPV16型感染。
子宫颈重度不典型增生其细胞内染色体常伴有HPV基因的整合，从而启动E1、E2基因，导致病毒基因在宫颈上皮内的表达，其后E6、E7基因编码合成多功能蛋白从而干扰细胞生长，在16、18型高危的HPV感染者起着重要的细胞癌变作用。高危型HPV E6蛋白可与肿瘤抑制基因p53结合，导致p53降解，E7基因产物是一种核磷酸蛋白与肿瘤抑制基因retinoblastoma基因（PRb）产物结合导致其功能灭活，从而影响其抑制细胞生长的作用。
其他因素
（1）吸烟：吸烟与宫颈上皮内瘤变样病变的发生有一定关系，其降解物尼古丁与致肺癌类似的宫颈刺激性，在宫颈上皮内瘤变样病变的发生中起重要作用。
（2）微生物感染：淋球菌、单纯疱疹病毒（HSV）、滴虫感染可增加对HPV的易感性，从而与宫颈上皮内瘤变样病变的发生有关。
（3）内源性与外源性免疫缺陷：免疫缺陷病毒的感染可致CIN的发生增加，如Hodgkin病、白血病、胶原性血管病与HPV感染性疾病发生有关。
发病机制
宫颈不典型增生
鳞状上皮不典型增生细胞既具有异型性，又保持分化能力。镜下特点为：①细胞核增大、深染，大小形态不一；②染色质增多、粗大；③核浆比例增大；④核分裂增多；⑤细胞极性紊乱至消失。根据细胞异型程度及上皮累及范围，宫颈不典型增生又分为轻、中、重三度（或三级）。
（1）轻度不典型增生（或称Ⅰ级）：细胞异型性轻，异常增生的细胞仅限于上皮层的下1/3，中、表层细胞正常。
（2）中度不典型增生（或称Ⅱ级）：细胞异型性明显，异常增生的细胞限于上皮层的下2/3，未累及表层。
（3）重度不典型增生（或称Ⅲ级）：细胞异型性显著，异常增生的细胞占据上皮内2/3以上或达全层。
宫颈湿疣
组织学上分3类：①外生型，镜下呈乳头状生长；②内生型，上皮向间质内生长；③扁平型，最为常见，缺乏上述二型的特点，但细胞具有不典型改变，易误认为CIN。
Meisels等曾首先描述的主要镜下特点为：
（1）上皮中表层出现挖空细胞，细胞增大，核呈现异型性，可见双核或多核，核周胞浆中有不规则的空晕区域，而外周的胞浆致密。
（2）棘细胞增生。
（3）表层可见过度角化或不全角化细胞。
（4）间质乳头状增生向表面突起。其中挖空细胞是HPVI最典型的表现。1981年该作者又指出挖空细胞是湿疣和不典型增生的主要鉴别点，并详细描述挖空细胞的组织学表现。
宫颈原位癌
（1）宫颈原位鳞癌的基本特点
癌细胞仅限于上皮内，基底膜完整，无间质浸润。病理特征为：①细胞排列紊乱，无极性；②细胞核大，核浆比例增大；③核异型性大，染色深浅不一；④异常核分裂象多见，在上皮各层均可发现。
（2）根据发生部位形成3类不同的细胞类型
①大细胞角化型；②大细胞非角化型；③小细胞型。原位癌累及腺体十分常见，仍具有基底膜完整而无间质浸润的特点。原位癌累及腺体是指不典型增生的鳞状上皮细胞向基底部伸展，累及宫颈管黏膜中的腺体颈部，肿瘤边界清晰，周围间质无炎性反应，并可见残留的高柱状腺管上皮。如累及的腺体明显膨大、变形或互相融合、细胞分化不良时易发生浸润，应予重视，需与镜下浸润鉴别。
（3）由Friedll和Mckay描述的原位腺癌的病理特征
①常发生于颈管下段移行带附近。
②也可局限于一个宫颈管黏膜息肉内。
③可累及成组的腺体结构或单个腺体，呈芽状生长入间质，使腺体呈筛状改变，由上皮细胞构成的乳头亦可穿入腺体内或突出于颈管表面，但并非浸润。
④原位腺癌由假复层柱状上皮构成（舒仪经等，1995）。
CIN分级
（1）CIN根据细胞的异型程度也分为三个级别：
①CINⅠ级：相当于极轻度和轻度不典型增生。
②CINⅡ级：相当于中度不典型增生。
③CINⅢ级：相当于重度不典型增生和原位癌。
（2）最近有作者提出根据CIN细胞的成熟程度分为三个亚型：①角化型；②非角化型；③小细胞型。认为这一分类将提供一个较完善的使组织病理学和细胞病理学相互联系的形态学基础，并与宫颈癌的致癌机制的设想途径相关（表1）。
CINⅠ：上皮成熟，核异常少，有丝分裂少见图1。未分化的细胞限于上皮深层（下1/3）。有丝分裂象可见，但不多，HPV感染的细胞病理变化在全层上皮均可观察到。
CINⅡ：不典型增生的细胞变化主要在上皮下的1/2或1/3，核异常比CINⅠ明显见图2。上皮下1/2可见到核分裂象。
CINⅢ：上皮分化和分层可以缺乏或仅在上皮表层的1/4出现并伴有许多核分裂象（图3，4），核异常可遍布上皮全层，许多核分裂象有异常。
细胞学者、病理学者和阴道镜学者互相沟通可提高三个级别CIN的报告水准。尤其有助于鉴别轻度CIN。
宫颈上皮内瘤的临床表现
CIN一般无明显症状和体征，部分有白带增多、白带带血、接触性出血及宫颈肥大、充血、糜烂、息肉等慢性宫颈炎的表现，正常宫颈也占相当比例（10%～50%），故单凭肉眼观察无法诊断CIN，见表2。多数文献报道约半数原位癌患者无临床症状。舒仪经（1995）统计172例原位癌，仅5.2%有接触性出血，12.2%有少量的不规则出血，其余无症状。李楠等（2001）统计150例CIN中，白带增多和接触性出血者分别占26.0%和20.7%，无症状者占38.0%。
宫颈上皮内瘤的并发症
不典型增生原位癌常与浸润癌并存。
实验室检查
细胞学检查
自1941年Papanicloaou和Traut创立用阴道脱落细胞学诊断方法以来，长期的临床实践证明此法具有简便易行、经济有效及多次重复的特点，已成为妇科常规检查的重要内容及宫颈癌普查中首选的初筛工具。从临床角度来看以下几点值得重视：
（1）诊断的正确率
细胞学阳性确诊率虽达95.4%，但不同作者报道的准确率差异很大（67%～92.6%），且有一定的假阴性和假阳性。检出CIN的假阴性为10%～35%，甚至高达50%（Coppleson，1992）。细胞学诊断的准确性主要取决于以下因素：
①取材部位：是影响涂片质量的关键，常规在宫颈外口的鳞柱交界处取材，但因有一定比例的宫颈癌起源于颈管，特别是腺癌及绝经前、后妇女或宫颈局部治疗后鳞柱交界上移，故应重视宫颈管部位的取材。目前主张双份涂片法（即同时取宫颈和颈管涂片）及重复涂片，有助于提高涂片质量和阳性率。有学者报告随机采用宫颈“双取器”及小脚板取材，二者比较结果显示异常细胞检出率有显著差异，分别为85.7%和42.8%。“双取器”具有使用方便、一次完成双份涂片的优点，但在宫颈萎缩时颈管取材困难。上海有采用小戟式刮板的，认为适用于老年患者。有研究发现，常规涂片有80%以上的细胞随取材器被丢弃，可见细胞学的取材工具还需改进。
②加强质量控制，提高制片、染色技术及诊断水平：涂片质量差影响诊断的正确性，占40%。液基细胞学几乎保留了取材器上的全部标本，制成的薄层涂片提高了涂片质量，便于阅片观察。
（2）统一诊断标准，应用新的报告方式（TBS）
长期以来国内外大多采用传统的巴氏五级分类法，随着细胞病理学的进展，在开阔阴道细胞学诊断范围中逐渐感到巴氏分级法已不能适应疾病的诊断和临床要求。1988年WHO提出应用描述性报告和与CIN一致的报告系统，同年美国国立癌症研究所提出Bethesda系统TBS报告方式，在临床实践中正逐步完善此报告系统。
（3）宫颈湿疣的诊断
20世纪70年代后期逐渐认识，Meisels（1981）提出不典型湿疣是癌前病变，细胞学检出湿疣的阳性率低，普查中湿疣的检出率为3%～4%，Meisels（1992）报告普查中湿疣占3.23%，不典型湿疣占0.57%。湿疣的细胞学形态与CIN相似，其空穴细胞易误认为癌细胞，不典型湿疣常误诊为浸润性角化性癌，应予重视，注意识别。湿疣的细胞学特征为：
①核周空穴细胞或挖空细胞。
②角化不良细胞。
③湿疣外底层细胞。
（4）重视宫颈腺癌的细胞学诊断
多数人认为宫颈腺癌不易早期发现、早期诊断，大多是在细胞学预示CIN后组织学检查才意外发现。细胞学诊断腺癌的阳性率低，为48%左右，近年报道细胞学的阳性预测值为71%～79%（Laverty，1988），常规刮取宫颈外口及颈管涂片可能会提高腺癌的检出率。
涂抹醋酸肉眼观察（VIA）
VIA是指宫颈表面涂抹3%～5%醋酸溶液后，无放大条件下肉眼直接观察宫颈上皮对醋酸的反应程度。根据醋白上皮的厚薄、边界轮廓和消失的快慢等作判断，20世纪90年代后已用于发展中国家和经济落后地区的宫颈癌筛查，Belinson等（2001）报告VIA在宫颈癌筛查中的灵敏度和特异度分别为70.9%和74.3%，此法简便易行，经济有效。
碘溶液试验
碘溶液试验又称为Schiller试验。是将碘溶液涂在宫颈上观察其染色的部位。正常子宫颈鳞状上皮含糖原，糖原与碘混合后产生深赤褐色或深棕色，不染色为阳性。宫颈炎、宫颈癌前病变及宫颈癌的鳞状上皮缺乏糖原或不含糖原，涂碘后不染色，有助于定位异常上皮，识别危险的病变，以便确定该组织检查取材的部位。
子宫颈异常部位确定后应确定其外周及远端的边界。通过上述溶液的应用，阴道镜下通常可识别其病变下极，但偶尔病变可延伸至阴道穹隆。病灶的上缘可用阴道镜观察其鳞柱交界处。
辅助检查
阴道镜检查及阴道镜引导下的活检
（1）阴道镜检查
阴道镜检查是一种简单而有效的诊断子宫颈有无病变的方法，肉眼不能看出的异常上皮及异常毛细血管，通过阴道镜检查可清楚地看到。阴道镜下异常上皮的特征包括：
①细胞和细胞核密度的增加。
②鳞状上皮轮廓不规则，并伴有特殊的血管变化，表现为点状（punctation）或镶嵌（mosaic）。前者是由于上皮内扭曲或弯曲的毛细血管斜行达表面，后者是由于血管扩张，排列成蜂窝状，内上皮岛分开而成。
③白色上皮是CIN的第一特征，在上皮表面有一层厚的角化蛋白。
阴道镜检查能进一步帮助发现病变部位，从而指导宫颈部位正确活检，但不能区别原位癌与不典型增生。阴道镜检查结果正确与否与是否全面观察到移行带有关。
（2）阴道镜引导下宫颈活检
子宫颈活检是诊断CIN最可靠的方法，在阴道镜引导下对可疑部位行多点活检是明确CIN诊断的最好方法，取下的活检组织应有足够深度，包括鳞状上皮并有足量的间质组织，最好能取到其周围组织。
宫颈活检及颈管刮术
CIN和宫颈癌的诊断必须依据宫颈活体组织的病理检查。
宫颈活检时需注意以下几点：①宜在碘染、VIA或阴道镜下进行多点活检，分别标记送病检；②取材包括病灶及其周围组织；③咬取宫颈上皮及足够的间质组织；④临床或细胞学可疑时应重复取活检或切取活检。
颈管刮术（ECC）：刮取颈管内膜组织送病理检查，有助于明确颈管内有无病变和CIN或癌是否累及颈管，但是否作为常规检查目前尚无一致意见。颈管刮术的指征为：①细胞学异常或临床可疑的绝经前后妇女，尤其怀疑腺癌时；②阴道镜下病变累及颈管；③细胞学多次阳性或可疑，阴道镜检查阴性或不满意或阴道镜下活检阴性者。
宫颈锥形切除
宫颈锥形切除是宫颈癌传统可靠的诊断方法，由于阴道镜的广泛开展，诊断性锥切率明显下降。20世纪90年代，国外有几组报道比较阴道镜下活检和锥切活检在诊断CIN和浸润癌中的作用，结果相当（Coppleson，1992）。诊断性锥切指征为：
（1）细胞学多次阳性，阴道镜检查正常或看不到全部转化区或阴道镜下活检和ECC阴性者。
（2）细胞学报告与阴道镜下定位活检或颈管刮术结果不符。
（3）VIA或阴道镜下活检疑有早期浸润。
（4）级别较高的CIN病变延伸至颈管内。
（5）怀疑腺癌者。临床或阴道镜检查可疑浸润癌者为手术禁忌证。
宫颈环形电切术（LEEP）和大环状宫颈转化区切除（LLETZ）
自20世纪90年代后较广泛地应用于CIN的诊治，故也具有诊断和治疗的双重作用。
宫颈上皮内瘤的诊断
由于CIN常缺乏典型的临床表现，根据临床检查难以诊断CIN，目前趋于借助多种辅助诊断方法的联合使用，但最后确诊须靠病理检查。宫颈细胞学涂片＋宫颈多点活检（碘染、肉眼观察VIA或阴道镜下）＋颈管刮术已成为CIN和早期宫颈癌普遍采用的综合早诊方法，近年来早诊技术方面有较大进展。
鉴别诊断
宫颈上皮内瘤应与正常化生及亚临床湿疣鉴别。
CIN经巴氏宫颈细胞学涂片染色可在显微镜下进行鉴别。在细胞学制片中观察单个细胞的改变进行CIN诊断和分级。组织学诊断还可观察到整个组织的其他特征，细胞学评价CIN基于细胞核和细胞质的改变，经常很难判断（图5）。
所有不典型增生细胞核不同程度增大和形态多样是公认的。另一个主要的特点是核深染，核染色体分布不均形成团块状，有丝分裂象和核仁较少见。表层或中层细胞出现异常核仁多为低度CIN，而附基底层和基底层核仁异常则为高度CIN。胞浆量和核大小的关系（核浆比例）是评价CIN级别的最重要依据之一。核浆比例增高，CIN级别越高。同一张细胞学涂片中经常出现各种变化的细胞，包括有诊断争议的细胞，需有经验的细胞学专家鉴别。
预后
Richart曾指出CIN的异型程度越高、累及上皮厚度越深，发展为浸润癌的可能性越大，反之级别低的CIN逆转到正常的机会越多。CIN有三种转归：①消退（或逆转）；②持续不变（或病情稳定）；③进展（或癌变）。
宫颈上皮内瘤转归相关因素
（1）HPV型别：有研究提示HPV型别是CIN转归的相关因素（Richart等，1987）。持续高危HPV感染发生宫颈癌的危险性增加250倍。Campion等（1986）对100例CINⅠ级随诊2年余，高危HPV 16，18型阳性者，56%进展为CIN Ⅲ级，而低危HPV6型阳性者，仅20%有进展。
（2）CIN程度：随CIN级别的增高，发展到浸润癌的几率增加，大体上CIN有15%可发展为宫颈癌，其中CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级发展到癌的危险性分别为15%、30%和45%见表7。Mill等（1992）报道CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级进展到浸润癌的危险性分别为正常妇女的4倍、14.5倍和46.5倍。
（3）年龄：随年龄增长，CIN病变的逆转率下降。Mill等发现35～39岁CIN患者的总逆转率为77%，40岁以上则为61%。
（4）其他：如CIN的干预治疗、随诊时间等。
关于SPI的转归
多数学者认为SPI具有与CIN相似的临床和生物学特性，目前对SPI的转归虽有争议，但20世纪80年代以来的几组报道提示HPV也有三种转归，且与HPV的型别有关。Rome和Chanan等（1987）报告259例未治疗的SPI，随诊18个月，其中16%有进展，39%持续不变，45%消退。Syrjanen等（1987）报道宫颈细胞学诊断HPVⅠ的513例中，25%进展为CIN，60%持续不变，14%消退。
宫颈原位癌的转归
多数认为原位癌可进展为浸润癌，仅少数自然消退或经活检后消失，也有作者认为原位癌不会自然消退。Mcindoe等（1984）报道300例未治疗的原位癌，随访10～20年，转浸润癌率分别为18%和36%。杨学场等（1992）观察了69例拒绝治疗的原位癌患者，其中26%在平均5.2年内发展为浸润癌。
宫颈上皮内瘤的预防
有些学者认为不需特殊治疗，可随访观察，因为低的HPV感染而致的阴道镜下所见的轻度病灶，其恶变的机会较小。有些认为应进行治疗，因为少部分CINⅠ为高危型HPV感染，其有赘生性趋向。
相关药品
胶原、醋酸、氧、二氧化碳
