血液净化的抗凝治疗
血液净化的抗凝治疗是指在评估患者凝血状态的基础上，个体化选择合适的抗凝剂和剂量，定期监测、评估和调整，以维持血液在透析管路和透析器中的流动状态，保证血液净化的顺利实施；避免体外循环凝血而引起的血液丢失；预防因体外循环引起血液凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；防止体外循环过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血液净化的生物相容性，保障血液净化的有效性和安全性。
血液净化抗凝治疗的工作流程如下图。
评估血液净化治疗前患者的凝血状态
评估患者出血性疾病发生的风险
评估患者临床上血栓栓塞性疾病发生的风险
1、患有糖尿病、系统性红斑狼疮、系统性血管炎等伴有血管内皮细胞损伤的基础疾病。
2、既往存在静脉血栓、脑血栓、动脉栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病。
3、有效循环血容量不足，低血压。
4、长期卧床。
5、先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏或合并大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ从尿中丢失过多。
6、合并严重的创伤、外科手术、急性感染。
凝血指标的检测与评估
1、外源性凝血系统状态的评估选择性检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度或国际标准化比值（INR）。PT、凝血酶原活动度和INR 延长提示外源性凝血系统的凝血因子存在数量或质量的异常，或血中存在抗凝物质；PT、凝血酶原活动度和INR 缩短提示外源性凝血系统活化，易于凝血、发生血栓栓塞性疾病。
2、内源性凝血系统状态的评估选择性检测部份凝血活酶时间（APTT）、凝血时间（CT）或活化凝血时间（ACT）。APTT、CT 和ACT 延长提示内源性凝血系统的凝血因子存在数量或质量的异常，或血中存在抗凝物质； APTT、CT和ACT 缩短提示内源性凝血系统活化，血液高凝状态。
3、凝血共同途径状态的评估如果患者上述各项指标均延长，则提示患者的凝血共同途径异常或血中存在抗凝物质。此时应检测纤维蛋白原（FIB）和凝血酶时间（TT），如果FIB 水平正常，则提示血中存在抗凝物质或FIB 功能异常。
4、血液高凝状态外源性凝血系统、内源性凝血系统和共同途径的各项凝血指标均缩短，则提示患者存在血液高凝状态，易于发生血栓栓塞性疾病。
5、血小板活性状态的评估检测全血血小板计数和出血时间（BT）初步评估血小板功能状态：如果血小板数量减少伴出血时间延长提示患者止血功能异常，易于出血；如果血小板数量增多伴出血时间缩短提示血小板易于发生粘附、集聚和释放反应，易于产生血小板性血栓。对于单位时间内血小板数量进行性降低的患者，推荐检测血浆血小板膜糖蛋白-140 或血中GMP-140 阳性血小板数量，以便明确是否存在血小板活化。不能检测上述2 项指标时，如果患者伴有血浆D-双聚体水平升高，也提示血小板活化。
抗凝剂的使用禁忌
肝素或低分子肝素
2、患者既往曾诊断过肝素诱发的血小板减少症(HIT)
3、合并明显出血性疾病
4、有条件的单位推荐检测患者血浆抗凝血酶Ⅲ活性，对于血浆抗凝血酶Ⅲ活性＜50%的患者，不宜直接选择肝素或低分子肝素；应适当补充抗凝血酶Ⅲ制剂或新鲜血浆，使患者血浆抗凝血酶Ⅲ活性≥50%后，再使用肝素或低分子肝素。
枸橼酸钠
1、严重肝功能障碍。
2、低氧血症（动脉氧分压＜60mmHg）和/或组织灌注不足。
阿加曲班
合并明显肝功能障碍不宜选择阿加曲班。
抗血小板药物
存在血小板生成障碍或功能障碍的患者，不宜使用抗血小板药物；而血小板进行性减少、伴血小板活化或凝血功能亢进的患者，则应加强抗血小板治疗。
抗凝剂的合理选择
（一） 对于临床上没有出血性疾病的发生和风险；没有显著的脂代谢和骨代谢的异常；血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上；血小板计数、血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体正常或升高的患者，推荐选择普通肝素作为抗凝药物。
（二） 对于临床上没有活动性出血性疾病，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，血小板数量基本正常；但脂代谢和骨代谢的异常程度较重，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险的患者，推荐选择低分子肝素作为抗凝药物。
（三） 对于临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向，或血浆部分凝血活酶时间、凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长的患者，推荐选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物，或采用无抗凝剂的方式实施血液净化治疗。
（四） 对于以糖尿病肾病、高血压性肾损害等疾病为原发疾病，临床上心血管事件发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给予抗血小板药物作为基础抗凝治疗。
（五） 对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，推荐每天给予低分子肝素作为基础抗凝治疗。
（六） 合并肝素诱发的血小板减少症，或先天性、后天性抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下的患者，推荐选择阿加曲班或枸橼酸钠作为抗凝药物。此时不宜选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝剂。
四、抗凝剂剂量的选择
普通肝素
1、血液透析、血液滤过或血液透析滤过一般首剂量0.3～0.5mg/kg，追加剂量5～10mg/h，间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）；血液透析结束前30～60min 停止追加。应依据患者的凝血状态个体化调整剂量。
2、血液灌流、血浆吸附或血浆置换一般首剂量0.5～1.0mg/kg，追加剂量10～20mg/h，间歇性静脉注射或持续性静脉输注（常用）；预期结束前30min停止追加。实施前给予40mg/L 的肝素生理盐水预冲、保留20min 后，再给予生理盐水500ml 冲洗，有助于增强抗凝效果。肝素剂量应依据患者的凝血状态个体化调整。
3、持续性肾脏替代治疗（CRRT） 采用前稀释的患者，一般首剂量15～20mg，追加剂量5～10mg/h，静脉注射或持续性静脉输注（常用）；采用后稀释的患者，一般首剂量20～30mg，追加剂量8～15mg/h，静脉注射或持续性静脉输注（常用）；治疗结束前30～60min 停止追加。抗凝药物的剂量依据患者的凝血状态个体化调整；治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。
低分子肝素
一般给予60～80IU/kg 静脉注射。血液透析、血液灌流、血浆吸附或血浆置换的患者无需追加剂量；CRRT 患者可每4～6 小时给予30～40IU/kg 静脉注射，治疗时间越长，给予的追加剂量应逐渐减少。有条件的单位应监测血浆抗凝血因子Xa 活性，根据测定结果调整剂量。
枸橼酸钠
用于血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 患者。枸橼酸浓度为4%～46.7%，以临床常用的一般给予4% 枸橼酸钠为例，4%枸橼酸钠180ml/h 滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol/L；在静脉端给予0.056mmol/L 氯化钙生理盐水（10% 氯化钙80ml 加入到1000ml 生理盐水中） 40ml/h ， 控制患者体内游离钙离子浓度1.0 ～1.35mmol/L；直至血液净化治疗结束。也可采用枸橼酸置换液实施。重要的是，临床应用局部枸橼酸抗凝时，需要考虑患者实际血流量、并应依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠（或枸橼酸置换液）和氯化钙生理盐水的输入速度。
阿加曲班
血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 患者，一般首剂量250μg/kg、追加剂量2μg/(kg·min)，或2μg/(kg·min)持续滤器前输注；CRRT 患者给予1～2μg/(kg·min) 持续滤器前输注；血液净化治疗结束前20～30分钟停止追加。应依据患者血浆部分活化凝血酶原时间的监测来调整剂量。
无抗凝剂
血液透析、血液滤过、血液透析滤过或CRRT 患者，血液净化实施前给予4mg/dL 的肝素生理盐水预冲、保留20min 后，再给予生理盐水500ml 冲洗；血液净化治疗过程每30～60min，给予100～200ml 生理盐水冲洗管路和滤器。
抗凝治疗的监测
由于血液净化患者的年龄、性别、生活方式、原发疾病以及合并症的不同，患者间血液凝血状态差异较大；因此为确定个体化的抗凝治疗方案，应实施凝血状态监测。
血液净化前和结束后凝血状态的监测
血液净化前凝血状态的监测主要是为了评估患者基础凝血状态，指导血液净化过程中抗凝剂的种类和剂量选择；血液净化结束后凝血状态的监测主要是了解患者血液净化结束后体内凝血状态是否恢复正常以及是否具有出血倾向。因此，血液净化前和结束后凝血状态的评估是全身凝血状态的监测。从血液净化管路动脉端采集的样本，由于血液刚刚从体内流出，因此各项凝血指标的检测可反映患者的全身凝血状态。
血液净化过程中凝血状态的监测
血液净化过程中凝血状态的监测主要是为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝、患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度以及是否易于出血，因此，不仅要监测体外循环管路中的凝血状态，而且还要监测患者全身的凝血状态。从血液净化管路静脉端采集的样本，由于血液刚刚流过体外循环管路，因此各项凝血指标的检测可反映体外循环的凝血状态。血液净化过程中凝血状态的监测，需要同时采集血液净化管路动、静脉端血样进行凝血指标的检测，两者结合才能全面地判断血液透析过程中的凝血状态。
不同抗凝剂的检测指标
1、以肝素作为抗凝剂时，推荐采用活化凝血时间（ACT）进行监测；也可采用部份凝血活酶时间（APTT）进行监测。理想的状态应为血液净化过程中，从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT/APTT 维持于治疗前的1.5～2.5 倍，治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT/APTT 基本恢复治疗前水平。
2、以低分子肝素作为抗凝剂时，可采用抗凝血因子Ⅹa 活性进行监测。建议无出血倾向的患者抗凝血因子Ⅹa 活性维持在500～1000 U/L，伴有出血倾向的血液透析患者维持在200～400 U/L。但抗凝血因子Ⅹa 活性不能即时检测，临床指导作用有限。
3、以枸橼酸钠作为抗凝剂时，应监测滤器后和患者体内游离钙离子浓度；也可监测活化凝血时间（ACT）或部份凝血活酶时间（APTT），从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT 或APTT 维持于治疗前的1.5～2.5 倍，而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT 或APTT 应与治疗前无明显变化。
4、以阿加曲班作为抗凝剂时，可采用部份凝血活酶时间（APTT）进行监测。从血液净化管路静脉端采集的样本的APTT 维持于治疗前的1.5～2.5 倍，而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本APTT 应与治疗前无明显变化。
监测时机
1、对于第一次进行血液净化的患者，推荐进行血液净化治疗前、治疗过程中和结束后的全面凝血状态监测，以确立合适的抗凝剂种类和剂量。
2、对于某个患者来说，每次血液净化过程的凝血状态差别不大；因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量，则无需每次血液净化过程都监测凝血状态，仅需要定期（1～3 个月）评估。
抗凝治疗的并发症与处理
抗凝不足引起的并发症
主要包括：①透析器和管路凝血；②透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病。
1、常见原因
（1） 因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂。
（2） 透析过程中抗凝剂剂量不足。
（3） 患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶Ⅲ不足或缺乏，而选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝药物。
2、预防与处理
（1） 对于合并出血或出血高危风险的患者，有条件的单位应尽可能选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物；采用无抗凝剂时应加强滤器和管路的监测，加强生理盐水的冲洗。
（2） 应在血液净化实施前对患者的凝血状态充分评估、并监测血液净化治疗过程中的凝血状态变化的基础上，确立个体化的抗凝治疗方案。
（3） 有条件的单位应在血液净化治疗前检测患者血浆抗凝血酶Ⅲ的活性，已明确是否适用肝素或低分子肝素。
（4） 发生滤器凝血后应及时更换滤器；出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝、促纤溶治疗。
出血
1、常见原因
（1） 抗凝剂剂量使用过大。
（2） 合并出血性疾病。
2、预防与处理
（1） 血液净化实施前应评估患者的出血风险。
（2） 在对患者血液透析前和过程中凝血状态检测和评估基础上，确立个体化抗凝治疗方案。
（3） 对于发生出血的患者，应重新评估患者的凝血状态，停止或减少抗凝药物剂量，重新选择抗凝药物及其剂量。
（4） 针对不同出血的病因给予相应处理，并针对不同的抗凝剂给予相应的拮抗剂治疗。肝素或低分子肝素过量可给予适量的鱼精蛋白；枸橼酸钠过量补充钙制剂；阿加曲班过量可短暂观察，严重过量可给予凝血酶原制剂或血浆。
抗凝剂本身的药物不良反应
1、肝素诱发的血小板减少症（HIT）
（1） 病因机体产生抗肝素-血小板4 因子复合物抗体所致。
（2） 诊断应用肝素类制剂治疗后5～10 日内血小板下降50% 以上或降至10 万/μl 以下，合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）以及HIT 抗体阳性可以临床诊断HIT；停用肝素5～7 日后，血小板数可恢复至正常则更支持诊断。
（3） 治疗停用肝素类制剂，并给予抗血小板、抗凝或促纤溶治疗，预防血栓形成；发生HIT 后，一般禁止再使用肝素类制剂。在HIT 发生后100天内，再次应用肝素或低分子肝素可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT。
（1） 病因长期使用肝素或低分子肝素所致。与肝素相比，低分子肝素较少发生。
（2） 预防与处理在保障充分抗凝的基础上，尽可能减少肝素或低分子肝素剂量；对存在明显高脂血症和骨代谢异常的患者，优先选择低分子肝素；给予调脂药物、活性维生素D 和钙剂治疗。
3、低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒
（1） 病因枸橼酸钠使用剂量过大或使用时间过长，或患者存在电解质和酸碱失衡。
（2） 预防与处理采用无钙、无碱、无钠的置换液；治疗过程中密切监测游离钙离子浓度、调整枸橼酸钠输入速度和剂量；发生后应改变抗凝方式，并调整透析液和置换液的成份，给予积极纠正。
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