诺德人体生长激素
诺德人体生长激素药典标准
品名
中文名
诺德人体生长激素
汉语拼音
Chongzu Ren Shengzhangjisu
英文名
Recombinant Human Growth Hormone
结构式
分子式与分子量
C990H1528N262O300S7 22,125
来源（名称）、含量（效价）
本品为重组技术生产的由191个氨基酸残基组成的蛋白质，可加适量赋形剂或稳定剂。每1mg蛋白中含诺德人体生长激素（C990H1528N262O300S7）的量应不少于0.91mg。
（每1mg无水诺德人体生长激素相当于3.0单位。）
性状
本品为白色冻干粉末。
鉴别
（1）取本品适量，加0.05mol/L三羟甲基氨基甲烷缓冲液（用1mol/L盐酸溶液调节pH值至7.5）溶解并制成每1ml中含诺德人体生长激素2mg的溶液，作为供试品溶液；另取诺德人体生长激素对照品适量，同法制备，作为对照品溶液。照相关蛋白质检查项下的色谱条件试验，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（2）取诺德人体生长激素对照品，加鉴别（1）项下的缓冲液溶解并制成每1ml中含2mg的溶液，取此液300μl、胰蛋白酶溶液（取经TPCK处理的胰蛋白酶适量，加鉴别（1）项下的缓冲液溶解并制成每1ml中含2mg的溶液）20μl与鉴别（1）项下的缓冲液300μl，混匀，置37℃水浴中4小时，立即置-20℃终止反应，作为对照品溶液。取本品，按对照品溶液的方法制备，作为供试品溶液；另取不加胰蛋白酶溶液的供试品溶液作为空白溶液；照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）试验，用辛基硅烷键合硅胶为填充剂（5～10μm）；以0.1%三氟醋酸溶液为流动相A；含0.1%三氟醋酸的90%乙腈溶液为流动相B；流速为每分钟1.0ml;柱温为35℃；检测波长为214nm。按下表进行梯度洗脱。取空白溶液，对照品溶液和供试品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，扣除空白溶液色谱峰后，供试品溶液的肽图谱应与对照品溶液的肽图谱一致。|
时间（分钟） |
流动相A（%） |
流动相B（%） |
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0 |
100 |
0 |
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20 |
80 |
20 |
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45 |
75 |
25 |
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70 |
50 |
50 |
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75 |
20 |
80 |
（3）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
（4）取本品，加水溶解并制成每1ml中含1mg的溶液，取此溶液90μl，加两性电解质10μl和甲基红试液2μl，混匀，作为供试品溶液；另取诺德人体生长激素对照品，同法制备，作为对照品溶液。取对照品溶液和供试品溶液各10μl，加至上样孔，照等电聚焦电泳法（2010年版药典二部附录Ⅴ F第六法）试验，供试品溶液主带位置应与对照品溶液主带位置一致。
检查
总蛋白
取本品适量，精密称定，加磷酸二氢钾缓冲液（取磷酸二氢钾1.70g，加水400ml溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，用水稀释至500ml）溶解并定量稀释成在最大吸收波长处（约280nm）吸光度在0.5～1.0的溶液，作为供试品溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录Ⅳ A）测定，记录最大吸收波长（约280nm）和320nm波长处的吸光度，按下式计算供试品溶液中总蛋白的含量，以mg计。
V（AMAX-A320）/0.82
式中 V为供试品溶液的体积。
相关蛋白质
取本品适量，加鉴别（1）项下的缓冲液溶解并制成每1ml中含诺德人体生长激素2mg的溶液，作为供试品溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）测定，用丁基硅烷键合硅胶为填充剂（5～10μm）；以鉴别（1）项下的缓冲液－正丙醇（71：29）为流动相，调节流动相中正丙醇比例使诺德人体生长激素主峰保留时间为30～36分钟；流速为每分钟0.5ml;柱温为45℃；检测波长为220nm。取系统适用性试验溶液（取诺德人体生长激素对照品，加鉴别（1）项下的缓冲液制成每1ml中含2mg的溶液，过滤除菌，室温放置24小时）20μl，注入液相色谱仪，诺德人体生长激素主峰与脱氨的诺德人体生长激素峰之间的分离度应不小于1.0，诺德人体生长激素峰的拖尾因子应为0.9～1.8。取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算，总相关蛋白质含量不得大于6.0%。
高分子蛋白质
取本品适量，照含量测定项下方法检查，除去保留时间大于主峰的其他峰面积，按峰面积归一化法计算，保留时间小于主峰的所有峰面积之和不得大于4.0%。
无菌
取本品，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ H薄膜过滤法），应符合规定。
水分
取本品，照水分测定法（2010年版药典二部附录Ⅷ M第一法）测定，含水分不得过10.0%。
细菌内毒素
取本品，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ E），每1mg诺德人体生长激素中含内毒素的量应小于5.0EU。
菌体蛋白残留量
取本品适量，依法检查（2010年版药典三部附录Ⅸ C），每1mg诺德人体生长激素中菌体蛋白残留量不得过10ng。
外源性DNA残留量
取本品适量，依法检查（2010年版药典三部附录Ⅸ B），每1剂量诺德人体生长激素中宿主DNA不得过10ng。
生物活性
取本品，照生长激素生物测定法（2010年版药典二部附录Ⅻ P）依法检查，每1mg蛋白中含生长激素不得少于2.5单位（每年至少测定一次）。
含量测定
照分子排阻色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ H）测定。
色谱条件与系统适用性试验
以适合分离分子量为5000～60000球状蛋白的亲水改性硅胶为填充剂；以异丙醇－0.063mol/L磷酸盐缓冲液（无水磷酸氢二钠5.18g，磷酸二氢钠3.65g，加水950ml，用磷酸调节pH值至7.0，用水制成1000ml）（3：97）为流动相；流速为每分钟0.6ml;检测波长为214nm。取人生长激素单体与二聚体混合物对照品，用0.025mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.0）[取0.063mol/L磷酸盐缓冲液（1→2.5）]制成每1ml中约含1.0mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，诺德人体生长激素单体峰与二聚体峰的分离度应符合要求。
测定法
取本品，精密称定，用0.025mol/L磷酸盐缓冲液（pH 7.0）溶解并定量稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，精密量取20μl注入色谱仪，记录色谱图；另取诺德人体生长激素对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
类别
生长激素类药。
贮藏
密闭，2～8℃保存。
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
诺德人体生长激素说明书
药品名称
诺德人体生长激素
英文名称
Recombinant Human Somatropin
诺德人体生长激素的别名
人生长激素；第三代人促生长激素；思增；基因诺德人体生长激素；健高灵；速迈个；健豪宁；重组人生长激素；健高买；DNA-RHGH；Genotropin；GrowthHormone；Humatrope；Norditropin；Somatropin
分类
剂型
2.健高灵，注射剂（粉）：4U。
3.速迈个，注射剂（粉）：4U。
诺德人体生长激素的药理作用
生长激生长激素具有促进组织生长、调节代谢等多种生理作用。健高灵（Genotropin）与天然垂体HGH（191个氨基酸）结构完全相同，而速迈个（Smatonorm）则是192个氨基酸的单链多肽，其氨基酸序列与天然垂体HGH完全相同，仅N末端多一个蛋氨酸。诺德人体生长激素可促进骨骼的生长，增加肌细胞的数量和增大肌细胞的体积，促进心肌生长，增加心肌的收缩力，促进体内蛋白质的合成，增加体内氮储量，增加脂肪氧化分解和糖异生，并提高营养物质的转换率，调节免疫系统以增强免疫能力。
诺德人体生长激素的药代动力学
诺德人体生长激素皮下或肌内注射吸收速度较快，肌内注射后血浆药物浓度达峰时间为3h，静脉注射后血浆半衰期达20～30min，长期用药未见有蓄积作用。
诺德人体生长激素的适应证
诺德人体生长激素的禁忌证
注意事项
1.对脑肿瘤引起的脑下生长激素缺缺乏缺乏症（垂体性侏儒症），心脏或肾脏患者慎用。
2.使用诺德人体生长激素前，应有准确的诊断，为此，需对脑垂体功能作详细检查，包括做专门的刺激试验。
3.长期连续用诺德人体生长激素诱发抗体反应，可能降低诺德人体生长激素疗效，应停药进行适当治疗，并定期采用放射免疫法正确检测抗体浓度。
4.诺德人体生长激素应现配现用，溶解后置冰箱内保存，于24h内用完。
诺德人体生长激素的不良反应
常见有过敏、全身瘙痒、注射部位发红等反应。偶见有呕吐、腹胀气、腹痛等胃肠道反应、水肿、头痛、注射部位皮下脂肪萎缩、镜检见血尿等。有时见ALT和AST升高、肩关节痛、周期性四肢麻痹等反应。
诺德人体生长激素的用法用量
肌内注射和皮下注射:诺德人体生长激素给药剂量个体差异很大，视患者情况而定。一般剂量是每周0.5～0.7U/kg或每周按体表面积12U/m2，分2～4次肌内注射或6～7次皮下注射，且多采用后一种剂量给药。使用时用1～2ml注射用水溶解粉剂，应轻轻缓慢转动，切忌振摇药液，以防止活性成分变性。配制的注射剂pH值约为7.8，应正确选择注射部位，若注射时发生剧痛或抽空针见血，应改换部位，避免在同一部位反复注射。用于烧伤0.3～0.6U/kg。
诺德人体生长激素与其它药物的相互作用
1.诺德人体生长激素与糖皮质激素合用，其促生长效能可被抑制。
2.蛋白同化类固醇、雄激素、雌激素或甲状腺素，与诺德人体生长激素同用时，均有加速骨骺提前闭合的危险。
专家点评
对20例原发性垂体性侏儒症、2例单纯性GH缺乏IA型及1例宫内生长停滞的病儿用经典性药物进行激发试验并于夜睡眠中采血测GH，确认有GH缺乏。全部病例用重组hGH治疗。20例用191肽的Genotropin，3例用192肽的Somatonorm，疗程12月（后一组中1例治疗6个月）。结果1年后身高增长Genotropin组为（13.3±1.8）cm，Somatonorm组2例各为16.0、16.6cm，1例治疗6个月后为7.9cm。疗程中出现血清T4下降、轻度肝肿大、一过性血尿者各占47.8%、30.4%和30.4%。用重组hGH治疗特发性生长激素缺缺乏侏儒，给予Somatonorm用量为0.17U/kg，每周肌内注射3次或剂量为0.1U/kg，每天皮下注射1次。治疗12个月后身高生长速率由每年1.9±1.0cm增加至每年9.2±1.2cm。（P小于0.05）。结果显示，剂量以每周0.7U/kg分7次皮下注射比每周0.15U/kg分3次肌内注射疗效更好。9例患者用药后8例T4降低，无临床甲状腺功能低下症状，2例有抗hGH抗体，但不妨碍生长。无其他副作用。具有明显疗效，不良反应少。
人生长激素中毒
人生长激素（促生长激素、思增）为腺垂体促生长素细胞分泌，可促进物质代谢与生长发育；促进骨骼肌、心肌细胞生长，增强肌力，增加骨骼长度；增加脂肪氧化；促进蛋白质合成；调节免疫功能。临床上主要用于儿童生长激素缺乏症。
临床表现
1.注射部位脂肪萎缩。
2.用药中可出现血糖增高。
3.用药剂量过大，可能甲状腺功能减退。
实验室检查
诊断
人生长激素中毒的诊断要点为：
1.病史明确用药史。
2.临床表现 出现局部脂肪萎缩、高血糖、甲状腺功能减退等。
治疗
人生长激素中毒的治疗要点为：
1.临床上注意每次更换注射部位，以免发生注射部位脂肪萎缩。
2.出现血糖增高或甲状腺功能减退时，及时调整剂量。
