多尼培南
【其他名称】Doripenem、Doribax、Finibax。
【临床应用】
1. 美国FDA 批准适应证：(1) 用于多种细菌引起的复杂性腹腔内感染。(2) 用于多种细菌引起的复杂性泌尿道感染( 包括肾盂肾炎)。
2. 日本厚生省批准适应证：(1) 腹膜炎、腹腔内脓疡、胆囊炎、胆管炎。(2) 复杂性膀胱炎、肾盂肾炎、急性或慢性前列腺炎、副睾丸炎、子宫内感染、子宫附件炎。(3) 咽头炎、喉头炎、扁桃体炎( 含扁桃周围炎、扁桃周围脓肿)、肺炎、肺脓疡、脓胸、慢性呼吸系统病变的二次感染。(4) 外伤、烧烫伤及手术创伤等的二次感染，深层性皮肤感染( 淋巴管炎、淋巴结炎)。(5) 眼窝感染、角膜炎( 含角膜溃疡)、眼内炎( 含全眼球炎)、中耳炎。(6) 败血症、感染性心内膜炎、骨髄炎、关节炎、腭骨周边的蜂巢炎、腭炎。
【药理】
本药为β- 内酰胺类中碳青霉烯类抗生素。
. 作用机制 本药通过与青霉素结合蛋白(PBP) 结剂量范围呈线性。肾损害患者和老年人中AUC 升高。本药的平均血浆蛋白结合率约为8.1%，结合率与血药浓度相关，分布容积为16.8L(8.09~55.5L)。本药可经脱氢肽酶-I 代谢为无活性的开环代谢物( 多尼培南-M1)，但主要以原型药经肾清除，健康成人接受500mg 本药，48 小时内尿液中回收70%的原型药和15% 的开环代谢物。在健康成人中，本药的平均血浆终末半衰期约为1 小时，平均血浆清除率为15.9L/h，平均肾清除率为10.8L/h。肾功能正常者按每8 小时500mg 或1g 多次静脉输注7~10 日，未发现本药累积。
遗传与生殖毒性
(1) 遗传毒性：本药在细菌回复突变试验、中国颊鼠肺成纤维细胞的染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验未显示致突变性。(2) 生殖毒性：一日g/kg对大鼠静注本药( 大于人类剂量一次mg，8 小时1 次时暴露量的1.5 倍，根据AUC 计)，对雄性和雌性大鼠的生育力及后代的生殖能力无不良影响。本药在大鼠中剂量高达一日g/kg 和家兔中剂量高达一日mg/kg( 至少是人类剂量一次mg，8 小时1 次时暴露量的0.8 倍，根据AUC 计)，未见致畸性。(3) 致癌性：尚无本药长期动物试验研究资料。
【注意事项】
1. 交叉过敏 β- 内酰胺抗生素类之间有交叉过敏。
2. 禁忌证 对本药或对其他β- 内酰胺类抗生素过敏者( 国外资料)。
3. 慎用 哺乳妇女( 国外资料)。
4. 药物对儿童的影响 儿童用药的安全性和有效性尚未确立。
5. 药物对老人的影响 本药在老年人中的暴露量增加，且老年人易出现肾功能减退或肾前性氮血症，不良反应的发生风险高于其他人群。
6. 药物对妊娠的影响 孕妇用药尚无充分、良好的对照研究资料，孕妇仅在确有必要时方可使用。美国食品药品管理局(FDA) 对本药的妊娠安全性分级为B 级。
7. 药物对哺乳的影响 尚不明确本药是否分泌入乳汁中，哺乳妇女应慎用。
8. 用药前后及用药时应当检查或监测 老年患者和中至重度肾功能损害者应定期检查肾功能。
【不良反应】
[ 国外不良反应参考]
可见过敏反应，史－约综合征(Stevens-Johnson Syndrome)、中毒性表皮坏死松解症、间质性肺炎、癫痫发作。此外，临床试验中出现以下不良反应：
4. 肝脏 可见丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高。
5. 胃肠道 常见恶心、腹泻，还可见口腔念珠菌病、艰难梭状芽孢杆菌相关的腹泻(CDAD)。
7. 皮肤 常见皮疹，可见瘙痒、斑疹、丘疹、荨麻疹、过敏性皮炎和大疱性皮炎、红斑、多形性红斑。
8. 其他 可见耐药菌的出现。
【药物相互作用】
药物－药物相互作用
1. 丙磺酸可干扰肾小管对本药的主动排泄，造成本药血浆浓度升高，AUC 升高75%，血浆半衰期延长53%。
2. 本药可能抑制丙戊酸葡糖醛酸苷水平，使丙戊酸血清浓度显著降低，故合并用药后应频繁监测丙戊酸血清浓度。如果丙戊酸血清浓度不能维持在治疗范围或出现癫痫发作，应考虑采用其他抗菌药或抗惊厥治疗。
3. 本药对经细胞色素P450 同工酶代谢途径的药物的代谢无抑制作用。
4. 本药对其他抗生素( 如左氟沙星、阿米卡星、甲氧苄啶－磺胺甲恶唑、达托霉素、利奈唑胺和万古霉素) 无相互拮抗作用。
【给药说明】
1. 配伍禁忌：尚未确定本药与其他药品的配伍禁忌，不得将本药与含其他药品的溶液混合使用。
2. 注射液的配制：(1) 首先配制成混悬液：用10mL的无菌注射用水或0.9% 氯化钠注射液配制得到浓度为50mg/mL 的混悬液。此混悬液不可直接使用。(2) 配制500mg 供常规使用：将混悬液加入到含100mL 生理盐水或5% 葡萄糖的输液袋中，轻轻摇动，直至澄清，得到可供输注的溶液(4.5mg/mL)。配制250mg 供中至重度肾损害患者使用：按照上述方法配成可供输注的溶液，从该输液袋中除去55mL 并丢弃， 剩余溶液250mg(4.5mg/mL) 即为可用。
3. 从上述混悬液配好后到转入输液袋中稀释，至多可保留1 小时，配制的混悬液或输注溶液均不应冷冻，输注溶液放置时间不宜过长。
4. 因吸入给药可导致肺炎，故不得采用此种方式给药。
5. 胃肠外治疗至少3 日后若临床症状得以改善，可改为口服治疗方案。
6. 用药后怀疑或确诊为CDAD，与对抗艰难梭状芽孢杆菌无关的正在使用的抗生素需停用。如有必要可给予适当的液体和电解质或补充蛋白质，采用抗生素控制艰难梭状芽孢杆菌。
7. 一旦发生过敏反应立即停药，严重的急性过敏反应需采用肾上腺素和其他临床急救措施，包括输氧、静脉输液、静脉输注抗组胺类药、给予皮质类固醇类药和胺类升压药及呼吸道处理。
【用法与用量】
[ 国外用法用量参考]
成人
. 常规剂量
. 静脉滴注
1. 美国FDA 批准用法用量：对伴发菌血症的患者，疗程可持续14 日。(1) 复杂性腹腔内感染：一次mg，每8 小时1 次，1 小时输注完，5~14 日为一疗程。(2) 复杂性泌尿道感染( 包括肾盂肾炎) ： 一次mg，每8 小时1 次，1 小时输注完，10 日为一疗程。
2. 日本厚生省批准用法用量：一次mg，一日~3 次，滴注30~60 分钟，根据年龄、症状适当增减，最大量为一次mg，一日g。
. 肾功能不全时剂量
肾功能不全时给药剂量表
肌酐清除率(mL/min) 剂量
＞ 50 无需调整剂量
≥ 30 或≤ 50 一次mg，1 次/8h
＞ 10 或＜ 30 一次mg，1 次/12h
. 老年人剂量
肾功能损害的老年人应适当调整剂量，而肾功能正常的老年患者，不推荐进行剂量调整。
【制剂与规格】
注射用多尼培南 (1)250mg。(2)500mg。贮法：25℃(15~30℃ ) 下保存。
