抗真菌药物

抗真菌药(antifungal drugs)，能抑制或杀灭真菌的药物。一些古老的抗真菌外用药，如水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫磺等，仍在使用。本文着重介绍抗真菌作用显著的新药，有两大类:一类是抗生素，主要有灰黄霉素、制霉菌素和二性霉素B等；另一类是合成药物，包括咪唑类药物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶和丙烯胺衍生物。

药效及治疗方法

灰黄霉素只对皮肤癣菌病有效，主要是头癣（包括黄癣、白癣和黑点癣）、体癣、股癣、手足甲癣等，真菌为毛发癣菌、小孢子菌和表皮癣菌3个属的菌种。口服，20～30天为一个疗程，需合并外用治癣药物。制霉菌素治疗胃肠道念珠菌病，外用治疗皮肤粘膜念珠菌感染。也可制成坐药。二性霉素 B主要治疗深部真菌病，如系统性念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、结合菌病、芽生菌病、副球孢子菌病、球孢子菌病和组织胞浆菌病等。加于 5％葡萄糖溶液中，缓慢作静脉滴注，每日1次或隔日1次，逐渐增量，如有发冷发热反应，可于点滴瓶中加氢化可的松滴注。5-FC治疗念珠菌病、隐球菌病和着色芽生菌病，口服。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑可作静脉滴注。酮康唑也可口服。外用药主要治疗皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。口服及静注主要治疗深部真菌病，也治疗浅部真菌病。

药代动力学

主要介绍灰黄霉素、制霉菌素、二性霉素B、氟胞嘧啶及酮康唑。

灰黄霉素

此药在胃肠道吸收较差，服药4小时血中浓度达到高峰，半衰期9.5～21小时，停药24小时后血中几乎全部消失。吸收部位主要在十二指肠，微颗粒可大大增进吸收。此药分布于体内大部分组织中。4～8小时即可达角层，停药2天后角层内药物消失，长期服药角层水平增高，这对治疗皮肤真菌感染极为有利。此药由肝内代谢，绝大部分药物代谢后从尿中排出。

制霉菌素

此药在胃肠道吸收极差，大量口服血浓度不超过 1～2.5μg/ml，因此不适合治疗系统性真菌病，药物主要从胃肠道排出。

二性霉素 B

此药口服难以吸收。仅能治疗少数疾病，如慢性粘膜皮肤念珠菌病，口服6周可大部治愈。主要作静脉滴注，半衰期24小时，因而可隔日应用。药物缓慢从尿中排出，可能是与脂蛋白结合，缓慢释放，有时在1年之内仍可在尿中查出。因此，停药之后仍然可以出现肾中毒症状，但肾衰竭病人并不影响其排出。

氟胞嘧啶(5-FC)

化学结构见图2。此药口服后在胃肠道吸收较好，血中水平较高，血浓度大约 50～75μg/ml。半衰期为2.5～6小时。但干燥综合征病人不能吸收此药。吸收后分布于各组织内，无蓄积，可以穿透血脑屏障，但能否穿入眼球，尚不清楚。在人类体内此药基本不代谢，以原形90％以上从尿中排出。

酮康唑

此药口服吸收好，空腹服药血清水平高，因吸收需要胃酸，凡减少胃酸药物，如甲氰咪呱和其他抗酸药不应在一起应用。此药在肝内代谢，65％从大便排出。分布于肝、肾上腺、结缔组织及皮下组织等处较多，穿入脑脊液较少。

作用

本类药物对真菌的作用均为抑制作用，但作用方式不完全相同。灰黄霉素作用方式尚未完全明了，可能影响其微管系统和影响其核酸形成。制霉菌素和二性霉素B是选择性的与真菌细胞膜结合，使膜的渗透性增加，细胞内容物漏出，细胞死亡。氟胞嘧啶进入真菌细胞内，在细胞内的去氨酶作用下，脱去氨基，形成5-氟尿嘧啶，干扰真菌细胞的脱氧核糖核酸合成。人类无此酶，故在人体内不变成5-氟尿嘧啶。咪唑类药物阻止真菌细胞壁的麦角固醇合成，并干扰氧化酶，引起细胞内过氧化氢聚集，使真菌细胞死亡。

副作用

各种药物均容易影响白细胞及肝功能，长期使用造成一过性 GPT上升或白细胞下降，停药可愈。5-FC从尿中排泄，肾功能不良者可在血中聚集，引起中毒。故肾功能差者应禁用或慎用。二性霉素B可损伤肾脏，并引起血钾降低，有人易有发冷发热反应，少数病人还可引起血栓静脉炎。应用酮康唑时应特别注意肝脏受损问题，长期使用，可引起血中雄激素水平降低和肾上腺皮质功能受到抑制。

耐药性及合并用药

5-FC极易产生耐药性，常在治疗中逐渐产生。为了避免耐药性的产生，开始就使用大剂量。另外，可与二性霉素B合并使用，临床和实验室都证明这两个药物有协同作用。5-FC还能与酮康唑合并用药。但二性霉素B不能与酮康唑并用，因二药有相互干扰的作用。灰黄霉素长期使用也有少数浅部真菌产生耐药菌株，可换用酮康唑。

抗真菌药研究情况

主要有下列几方面的发展：

咪唑类

已开发了三代药物，第一代是咪唑类衍生物，如克霉唑、益康唑和咪康唑等。第二代是唑类衍生物，如酮康唑。第三代是三唑类衍生物，目前正在临床试用的有依特拉康唑，它毒性小，抗菌谱广，优于酮康唑，总量使用比酮康唑小5～10倍。此药治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、念珠菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病和皮肤癣菌病(包括花斑癣等)，均有较好疗效。

其他咪唑类衍生物可供外用者如联苯苄唑，用1％的霜剂，对皮肤癣菌感染疗效较好，每日一次外用即可。氟康唑是一个新的广谱真菌药物，治疗浅部真菌病和系统性真菌感染，如念珠球菌病、隐球菌病等。副作用小，可以口服，也可静脉给药，能穿透血脑屏障，可作为抢救用药，疗程视病情而定。

环吡氧胺

是吡啶的代替物，与咪唑类无关。广谱抗菌，对皮肤癣菌、酵母、放线菌、其他真菌、细菌、菌质体等均有一定效果。抗真菌作用可能是排除细胞内的主要物质和(或)离子而产生效果。目前主要使用 1％霜剂治疗体癣、股癣、念珠菌感染等。使用4～8％指甲涂剂治疗甲癣，其透入性强。

丙烯胺类衍生物

目前主要使用外用药萘替芬，此药优于克霉唑、咪康唑等，外用治疗皮肤癣菌病，临床症状的改善比较迅速。

此外，还有三并萘芬，可口服，也可外用，主治浅部真菌病和念珠菌病，特别是对甲癣效果较好，毒性低，正在试用中。