甲砜霉素

甲砜霉素 英文/拉丁名称：Thiamphenicol，别名硫霉素，甲砜氯霉素。本品为白色结晶性粉末；无臭。用于敏感菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属等所致的呼吸道、尿路、肠道等感染。

简介

甲砜霉素英文/拉丁名称：Thiamphenicol，别名硫霉素，甲砜氯霉素。本品为白色结晶性粉末；无臭。本品在二甲基甲酰胺中易溶，在无水乙醇中略溶，在水中微溶。熔点本品的熔点为163～167℃。比旋度取本品，精密称定，加二甲基甲酰胺溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定，比旋度为-21度至-24度。吸收系数取本品，精密称定，加水溶解（约40℃加热助溶）并稀释成每1ml中约含200μg的溶液，照分光光度法，在266和273nm的波长有最大吸收，吸收系数个别为25～28和21.5～23.5；取上述试品溶液1ml，加水稀释成20ml后，在224nm的波长处有最大吸收，吸收系数为370～400。　　

基本信息

适应症

用于敏感菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属等所致的呼吸道、尿路、肠道等感染。　　

用法用量

口服，成人一日．5～3g，分～4次，儿童按体重一日—50mg／Kg；分4次服。　　

禁忌

对本品过敏者禁用。　　

妊娠期用药

妊娠期尤其妊娠后期妇女应尽量避免应用，哺乳期妇女用药时应暂停哺乳，　　

儿童用药

新生儿避免使用。　　

药理作用

本品是氯霉素的同类物，抗菌谱和抗菌作用与氯霉素相仿，具广谱抗微生物作用，包括需氧革兰阴性菌及革兰阳性菌、厌氧菌、立克次体属、螺旋体和衣原体属。甲砜霉素对下列细菌具杀菌作用：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。对以下细菌仅具抑菌作用：金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、B组溶血性链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、脆弱拟杆菌等厌氧菌。下列细菌通常对氯霉素耐药：铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠杆菌属、粘质沙雷菌、吲哚阳性变形杆菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属。

本品属抑菌剂，可逆性地与细菌核糖体的50S亚基结合，使肽链增长受阻(可能由于抑制了转肽酶的作用)，因此抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成，与氯霉素间呈完全交叉耐药。由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高。本品尚具有较强的免疫抑制作用，较氯霉素约强6倍。　　

注意事项

1、患者在治疗过程中应定期检查周围血象，疗程较长者尚需检查网织细胞计数，以及时发现血液系统不良反应。

2、肾功能不全者甲砜霉素排出减少，体内可有蓄积倾向，应减量应用。

3、老年患者用药应根据肾功能调整用药。　　

药物相互作用

1、抗癫痫药(乙内酰脲类)。由于本品可抑制肝细胞微粒体酶的活性，导致此类药物的代谢降低，或本品替代该类药物的血清蛋白结合部位，均可使药物的作用增强或毒性增加，故当与本品合用时或在其后应用须调整此类药物的剂量。

2、与降血糖药(如甲苯磺丁脲)合用时，由于蛋白结合部位被替代，可增强其降糖作用，因此需调整该类药物剂量，格列吡嗪和格列苯脲的非离子结合特点受影响较其他口服降糖药为小，但两者合用时仍须谨慎。

3、长期口服含雌激素的避孕药者同时服用本品时，可使避孕的可靠性降低，以及经期外出血增加。

4、由于本品可具有维生素B6 拮抗剂的作用或使后者经肾排泄量增加，可导致贫血或周围神经炎。因此本品与维生素B6同用时后者的剂量应适应增加。

5、本品可拮抗维生素B12的造血作用，因此两者不宜同用。

6、与某些骨髓抑制药合用时，可增强骨髓抑制作用，抗肿瘤药物、秋水仙碱、羟基保泰松、保泰松和青霉胺等均属此类药物。同时进行放射治疗时，亦可增强骨髓抑制作用，须调整骨髓抑制剂或放射治疗的剂量。

7、本品如在术前或术中应用时，由于其对肝酶的抑制作用，可降低诱导麻醉药阿芬他尼的清除，延长其作用时间。

8、苯巴比妥、利福平等肝药酶诱导剂与本品同用时，可增强本品的代谢，致甲砜霉素血药浓度降低。

9、林可霉素类可替代或阻止本品与细菌核糖体的50S亚基的结合，两者同用可发生拮抗作用，因此不宜联合应用。　　

药物研究方向

1、开发具有多种作用模式和对现有耐药菌作用稳定的新药呼吸道感染(RTIs)是世界范围内的一种主要病因。因此一度对所用抗生素敏感的普通RTIs病原体对处方常用的抗生素呈现出越来越强的抗药性，这一现象引起了人们的巨大关注。为了限制抗药菌株的增生，关键是要解决抗药性的问题，为此主要是采取下列措施：

1、开发具有多种作用模式或对现有耐药菌作用稳定的新药

2、对已知抗生素进行重新评估以筛选出对RTIs病原体敏感药物

2、盐酸甲砜霉素甘氨酸酯具有广泛的抗菌谱

甲砜霉素系氯霉素类广谱抗生素，其抗菌谱与氯霉素基本相似，属于广谱抗生素，对流感杆菌、脑膜炎球菌和淋球菌在低浓度时具有更强大的杀菌作用，许多肠杆菌科细菌，如大肠杆菌、普鲁威登菌属、产气杆菌、克雷伯菌属、阴沟肠杆菌、伤寒杆菌及沙门菌属、沙雷氏菌等均对此敏感；革兰氏阴性菌如白喉杆菌、李斯德菌属、炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌属大多数敏感，各种厌氧球菌、杆菌包括脆弱类杆菌、梅毒螺旋体、钩端螺旋体、支原体、衣原体、立克次体对本品也敏感。

3.盐酸甲砜霉素甘氨酸酯与临床常用的其它抗生素无交叉耐药性

甲砜霉素能影响和抑制致病菌的生理代谢过程，通过与细菌体内核糖体50s亚基的结合，抑制肽酰基转移酶和肽链的延长，能特异地阻止mRNA与核糖体结合，阻断细菌蛋白质合成，具有较宽的抗菌谱，对衣原体、支原体、淋球菌均有极强的杀灭力，口服2h能迅速达到血中的最高浓度，即刻渗透到病灶，发挥高效活性抗菌作用。

此类抗生素与临床常用的其它抗生素无交叉耐药性（除氯霉素之外），临床可选用的此类抗生素仅氯霉素、甲砜霉素两种，临床由于氯霉素具肝、骨髓、血液的多重毒性，在临床的应用已被其它抗菌药代替，临床保留伤寒、副伤寒一线给药。近年来，临床分离的致病病毒多数对氯霉素类抗生素敏感，甲砜霉素的化学结构中，以甲砜基取代了氯霉素中的亚硝基，其代谢物63%经原型排泄，因而毒性较氯霉素低，骨髓抑制发生率低且可逆。本品不易透过细菌细胞壁，使得在体外的抗菌作用较氯霉素含量略弱。相反在肝内不与葡萄糠醛酸结合失活，血中游离的活性型甲砜霉素含量较高，因而有较强的抗菌活力。

4．盐酸甲砜霉素甘氨酸酯具有较好的药代动力学性质

盐酸甲砜霉素甘氨酸酯在体内迅速水解释放出甲砜霉素而发挥抗菌活性。甲砜霉素口服或注射给药后吸收迅速而完全，高峰血药浓度在口服后2小时、肌注后1小时内达到。正常人口服、肌注和静注500㎎后的高峰血药浓度分别为4.7和9µg/ml以上，以后缓慢下降，肌注半衰期为1.5小时，静注约为35分钟。每6-8小时给药一次体内无明显积蓄现象。血清蛋白结合率为10%-20%，全身给药后可迅速分布到全身各组织中，以肾、脾、肝、肺等中的含量较多，在肾和肝中的含量比同剂量的氯霉素约高3-4倍，在脑组织中也可达一定浓度。本品也可以原形自胆汁排出，由于存在肝肠循环，故胆汁中的浓度较高，甲砜霉素以原形经肾排泄，由肾小球滤过，部分则由肾小管分泌。24小时尿排出给药量的70%到90%，成人口服0.5g,12小时后尿药浓度可达400µg/ml，肾功能减退时尿中排出量即显著减少。　　

国内外临床需要

甲砜霉素在各器官的血中浓度均高于淋球菌MIC值，在人体组织中也不被代谢破坏，以原形经肾排泄，故对于无合并症的淋病有较高的疗效，其治愈率95.56%。甲砜霉素不仅对淋球菌有极强杀菌力，而且对厌氧菌也有较好的效果。目前我国STD中非淋菌性尿道炎(NGU)正在逐年上升，而NGU中有很多是由厌氧菌、滴虫所至，淋病病人在感染淋球菌同时往往合并NGU，而甲砜霉素对部分NGU也有效，尤其是细菌性阴道炎。盐酸甲砜霉素甘氨酸酯的研制成功，将为性病防治又增加一种新的有效的选择药物。

甲砜霉素在水中微溶，目前市场所用甲砜霉素均为口服剂型，盐酸甲砜霉素甘氨酸酯具有良好的水溶性，可以满足注射剂的需要，注射用甲砜霉素的研制开发，将填补这一空白。

由于其广泛的抗菌谱和药代动力学性质，甲砜霉素可以用于多种病因、不同部位的感染。

最新研究表明，甲砜霉素对治疗困难、具有多种抗药性、人群易感的多种病原体具有较好的治疗作用，其中包括对青霉素具耐药性的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的VISA菌株、大多数对甲氧西林具有耐药性的分离菌株、非典型病原体如肺原支原体及衣原体等3。所以甲砜霉素确实是为数不多的具有广泛抗菌活性的珍贵药物。为此我们对其进行了重新开发，并研制了非肠道给药型药物甲砜霉素甘氨酸酯(TAPA-P)盐酸盐。

甲砜霉素甘氨酸酯(TAP-G)为甲砜霉素的注射剂。它在服用后能在体内迅速被组织酯酶水解释放出甲砜霉素，其抗菌活性是由甲砜霉素产生的。　　

生产及申报情况

甲砜霉素及其片剂、胶囊在我国多版药典均有收载，现行中国药典2000年版二部收载其原料、片剂、胶囊。盐酸甲砜霉素甘氨酸酯为甲砜霉素的前体药物，在体内水解为甲砜霉素而发挥作用。盐酸甲砜霉素甘氨酸酯及其冻干制剂在日本药局方外医药品成分规格（1985）7、意大利药典8均有收载。并在国外上市销售（日本、意大利等），为此我们按照化学药品注册分类第三类第1项申报注册。　　

临床应用及市场前景预测

盐酸甲砜霉素甘氨酸酯临床主要用于呼吸道感染，伤寒，泌尿道、胆道、肠道感染，亦可用于慢性支气管炎等肺部继发性细菌感染。

盐酸甲砜霉素甘氨酸酯在体内能迅速水解释放出甲砜霉素而发挥抗菌活性。在治疗气管炎和支气管炎等肺部继发性细菌感染时甲砜霉素甘氨酸酯盐酸盐可通过吸入和呼吸道内注射给药，甲砜霉素可以口服也可以肌注及静注。口服剂量为每6或8小时250到500mg6。

2.1支气管炎6：一天三次mg甲砜霉素甘氨酸酯服用3到4周，20位日产60g以上痰的15名病人取得治疗成功，另外21名日产痰量更多的病人中的5位取得成功。大约有1/3的病人先出现好转后又复发。气管内直接注射甲砜霉素500mg每天1到3回：(1)喉管内注射，15名病人中的10名取得成功但后又多次复发。(2)通过环甲软骨膜注射14例病人中的11例取得成功但后又多次复发。(3)通过插入环甲软骨膜中的一根精细聚乙烯管注射，并把它留在原处达二个月，10名病人中的8名取得成功但后有6名复发。

2.2淋菌6：580名淋菌感染者中的大多数在单剂量口服甲砜霉素每天2.5g连续5天后消除，其中有11名在服用甲砜霉素后无反应,而后发现携带为耐甲砜霉素的淋菌菌株。

2.3免疫抑制6：单剂量口服甲砜霉素每天2g持续16天，6位传染性狼疮和肾小球肾炎病人中的4位病症消退，时间持续9个月到3年不等。

2.4胆道感染6：肌肉注射甲砜霉素甘氨酸酯1g后每小时注射500mg,血浆、尿液及胆中浓度都很高，所以甲砜霉素可用于胆道外科手术后的预防和治疗。

2.5甲砜霉素治疗无合并症的淋病45例：45例无合并症的淋病病人，男性35例，女性10例服用甲砜霉素每日三次每次mg，连服4天，服后5-8天再次复诊，作涂片和培养。观察临床表现，症状消退时间，有无不良反应。并根据卫生部疾病控制司制定的标准判定疗效。45例患者痊愈43人，2例不愈，治愈率为95.56%。43例治愈病人中2天临床症状基本消退，服药后3天痊愈。2例治疗失败者均为女性，服药3天以后外阴瘙痒，白带明显减少，但复查时其培养仍为阳性。不良反应：所有病人未出现恶心、呕吐、胃部不适、头晕等不良反应。

2.6甲砜霉素对淋病、非淋菌性尿道炎及混合感染疗效观察2：用甲砜霉素1.5g首次顿服，3日后再次顿服1.5g的方案治疗淋病28例，非淋菌性尿道炎(NGU)70例和混合感染22例，总治愈率达89.17%,该药对淋球菌的阴转率为84.00%,衣原体的阴转率为97.06%，支原体的阴转率为82.05%。

盐酸甲砜霉素甘氨酸酯临床显示其疗效高、安全的特性，并可治疗多种病原体的感染，供临床选用。该注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯属国内独家，市场前景非常乐观。　　

生产企业

天子福国际药业（江苏）公司、上海天平制药有限公司、湖南湘药制药有限公司、江苏晨牌药业有限公司、杭州民生药业集团有限公司、扬州中宝制药有限公司、扬州市星斗药业有限公司、上海市第六制药厂、南京第三制药厂、无锡艾西恩制药有限公司、苏州医药集团有限公司、苏州医药集团有限公司、天津中津药业股份有限公司。

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