奈必洛尔
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奈必洛尔说明书
药品名称
奈必洛尔
英文名称
Nebivolol
分类
剂型
奈必洛奈必洛尔片5mg。
奈必洛尔的药理作用
奈必洛奈必洛尔为长效心脏选择性肾上腺素β1受体阻断药，是一种50:50消旋混合物，有2个对映异构体——D-奈必洛尔和L-奈必洛尔，无膜稳定性和内源性拟交感活性。奈必洛尔的β1受体阻断作用及相关的抗高血压活性与其右旋体有关，单独使用右旋体，可观察到其他β1肾上腺素受体阻断药引起的血流动力学变化特性；左旋体在治疗剂量基本没有β肾上腺素受体阻断特性，单独使用左旋体，显示增强左心室功能、降低外周血管阻力的作用，对血压无显著影响。但L-奈必洛尔的存在可增强D-奈必洛尔降压和改善左心室功能的作用。动物实验显示，DL-奈必洛尔的降压效应显著大于D-奈必洛尔。 资料显示，DL-奈必洛尔的降压作用与外周阻力降低、抑制血浆肾素和醛固酮的释放有关。
奈必洛尔的药代动力学
口服奈必洛尔，2.4～3.1h达血药浓度峰值，生物利用度为12%～96%，食物对吸收无显著影响。服药后6h达最大抗高血压效应，多剂量服药后，抗高血压和心动过速的作用持续时间分别是24h和48h。奈必洛尔的蛋白结合率约为98%，分布容积为695～2755L。药物在肝脏广泛代谢，代谢物为无活性的羟化代谢物、葡萄糖醛酸奈必洛尔和葡萄糖醛酸羟化代谢物。不到1%的药物以原形随尿排泄，母体化合物的消除半衰期为8～27h。
奈必洛尔的适应证
1.用于高血压，可单用或与其他药物联用（国外资料）。
2.有用于心绞痛、心肌梗死、心律失常、充血性心力衰竭的报道，但疗效尚未确定（国外资料）。
奈必洛尔的禁忌证
1.对奈必洛尔过敏。
2.心源性休克。
3.明显心力衰竭。
4.Ⅱ°、Ⅲ°房室传导阻滞。
5.重度窦性心动过缓。
注意事项
1.慎用 （1）麻醉（或外科手术）状态（因心肌抑制）。（2）支气管痉挛性疾病。（3）脑血管供血不足。（4）充血性心力衰竭。（5）糖尿病。（6）肝脏疾病。（7）甲状腺功能亢进（或甲状腺毒症）。（8）重症肌无力。（9）外周血管病。
2.药物对儿童的影响 不建议慢性肝脏疾病患儿使用奈必洛尔。
3.药物对妊娠的影响 尚不明确。
4.药物对哺乳的影响 奈必洛尔是否经乳汁分泌尚不明确。
6.研究表明，作为心肌梗死患者的初始治疗，早期（症状发作后几小时）静脉给予β肾上腺素受体阻断药优于口服给药。静脉给药能快速控制心率和收缩性。有建议治疗早期采用静脉给予β肾上腺素受体阻断药，接着口服给药持续数年，与单用静脉或口服给药比较，疗效更好。另有资料显示，心肌梗死患者停用β肾上腺素受体阻断药与发生新的梗死和（或）不稳定型心绞痛的风险升高有关。
7.甲亢患者的高摄取率可致β肾上腺素受体阻断药的清除增加，当患者的甲状腺功能正常时，可能需减少β肾上腺素受体阻断药的剂量。
奈必洛尔的不良反应
1.心血管系统 可见心率下降、心动过缓、心悸、低血压、心衰、心脏阻滞、肢冷等。
2.精神神经系统 最常见疲乏、嗜睡、头昏和头痛；较少见失眠、神经质和焦虑。
3.代谢/内分泌系统 β肾上腺素受体阻断药可致1型糖尿病（胰岛素依赖）患者出现低血糖，且低血糖反应可延长、加重或发生症状改变。2型糖尿病（非胰岛素依赖）患者使用β肾上腺素受体阻断药后低血糖的发生率明显降低，更常见高血糖。但因β2受体参与部分血糖调节，故β1选择性药物对糖尿病患者的血糖，胰岛素和胰高血糖素的影响可能较小。
4.呼吸系统 有试验表明，奈必洛尔单剂5mg对肺功能[如肺活量（VC）、第一秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼气流量（PEF）]无显著影响。
6.泌尿生殖系统 （1）罕见服药期间发生阳痿的报道。（2）奈必洛尔长期治疗中尚未观察到对肾功能（血清肌酸酐、肾小球滤过率、肾血流量）的不良影响。
9.过敏反应 （1）有出现细胞介导性变态反应，引起全身接触性皮炎的个案报道。（2）可能使过敏治疗或超敏反应加重和失败，可能使患者对已知变应原（如蜂毒）的正常变态反应恶化。
10.其他 尚无奈必洛尔引起反跳或撤药反应的报道，但仍须对高血压和（或）心绞痛患者进行大量、长期研究以证实。
奈必洛尔的用法用量
1.（1）高血压：①治疗Ⅰ级和Ⅱ级（轻至中度）高血压的最有效和常用剂量是一次5mg，一日1次。与其他β肾上腺素受体阻断药相同，奈必洛尔剂量必须个体化，应逐渐加量，直至达到最佳血压控制。②一般而言，服用给定剂量获得最佳抗高血压效果所需的时间变化不定（从几日到几周），故必需经历足够的试验期，才能确认给定剂量或治疗失败。③停止治疗时，约需2周的时间逐渐减量。（2）心绞痛：①尚未确定常用有效口服治疗剂量。但一项包括稳定性心绞痛的小型研究表明，奈必洛尔一次5mg，一日1次，在预防局部缺血方面与阿替洛尔同样有效。②停止治疗时，约需2周的时间逐渐减量，并在停药后2～3周将体力活动限制到最低，以避免心绞痛反跳和其他严重心血管疾患（心肌梗死、心律失常、猝死）。（3）心肌梗死：①尚未确定常用有效口服治疗剂量。②停药时应逐渐减量。（4）心律失常：①尚未确定常用有效口服治疗剂量。②停止治疗时，约需2周的时间逐渐减量，以避免严重心血管疾患（心肌梗死、心律失常、猝死）。（5）充血性心力衰竭：尚未确定常用有效口服治疗剂量。但有资料提示，一次5mg、一日1次的剂量治疗充血性心力衰竭可能安全、有效。
2.肾功能不全时剂量 应考虑减少肾功能不全者的初始剂量。建议初始剂量为一日2.5mg，逐渐加量。
3.肝功能不全时剂量 可能需调整剂量。不建议慢性肝脏疾病患者使用奈必洛尔。
奈必洛尔与其它药物的相互作用
1.与齐留通合用，可致β肾上腺素能阻断作用显著增强。可能机制为两者在肝代谢和蛋白结合方面的竞争性抑制所致。合用时应谨慎。
2.与当归合用，可致低血压。其机制可能是当归抑制β肾上腺素受体阻断药的肝细胞色素P450酶代谢。两药合用时，应密切监测血压。
3.与二氢吡啶钙通道阻断药（或异搏定）合用，两者的心血管作用相加（异搏定还可降低某些β肾上腺素受体阻断药的代谢），导致低血压和（或）心动过缓。必需合用时，应仔细监测心功能，尤其是对易发生心衰的患者。
4.与咪贝地尔合用，可致低血压、心动过缓和房室传导障碍。其机制可能是两药的心血管效应叠加及咪贝地尔抑制β肾上腺素受体阻断药的肝代谢所致。故停用咪贝地尔与开始β肾上腺素受体阻断药治疗之间应有一个7～14d的洗脱期。必需合用时，应仔细监测心功能，特别是对易发生心衰或缓慢型心律失常的患者。
5.与地尔硫卓合用，可致低血压、左心室衰竭和房室传导障碍。可能机制为两药的心血管效应叠加及地尔硫卓使某些经肝代谢的β肾上腺素受体阻断药代谢降低所致。必需合用时，应仔细监测心功能，特别是对易发生心衰的患者。经肝代谢的β肾上腺素受体阻断药可能需调整剂量。
6.β肾上腺素受体阻断药与胺碘酮合用，两者的心脏效应叠加，可致低血压、心动过缓或心脏停搏。因此，对正使用β肾上腺素受体阻断药的患者，尤其是怀疑有潜在窦房节功能障碍的患者（如心动过缓、病窦综合综合征或部分房室传导阻滞），应慎用胺碘酮。必需合用时应严密监测心功能。
7.与苄普地尔（或氟桂利嗪、利多氟嗪、加洛帕米、哌克昔林）合用，两者的心血管作用相加，可致低血压、心动过缓和房室传导障碍。必需合用时，应严密监测心功能，特别是对易发生心衰或缓慢型心律失常的患者。
8.与地高辛合用，两药的心脏作用相加，并可能增加地高辛的生物利用度，导致房室阻滞和可能的地高辛毒性。合用时应仔细监测心电图和地高辛的血清浓度，酌情调整剂量。
9.有报道，芬太尼麻醉期间合用钙通道阻断药和β肾上腺素受体阻断药导致患者发生严重低血压，合用应谨慎。
10.使用β肾上腺素受体阻断药的患者对α肾上腺素受体阻断药的首剂低血压反应可能被加重。可能机制为β受体介导的代偿性心率增加被抑制。必需合用时，α肾上腺素受体阻断药的初始剂量应较常用剂量小，并宜于睡前用药，同时应密切监测患者的低血压征兆。
11.与可乐定合用，可加剧可乐定的撤药反应（急性高血压）。可能机制为α肾上腺素能刺激加重血压反弹。因此，两药同用者停用可乐定时应密切监测高血压反应，可停用β肾上腺素受体阻断药几日后逐渐减少可乐定的剂量，也可使用拉贝洛尔代替可乐定，并根据患者血压调整拉贝洛尔的剂量（800～1200mg）。如出现高血压危象，可用α肾上腺素受体阻断药，如酚妥拉明或哌唑嗪。
12.与莫索尼定合用期间突然停用莫索尼定，可能导致反跳性高血压。故停止联合治疗时，应先停用β肾上腺素受体阻断药，然后于几日内逐渐停用莫索尼定，同时密切监测血压。
13.甘草浸膏诱导盐皮质激素反应，降低β肾上腺素受体阻断药的药效，两者避免同用。
14.育亨宾增加去甲肾上腺上腺上腺素的释放，降低β肾上腺素受体阻断药的疗效，两药避免联用。
15.利福布丁可能诱导本病的代谢，使奈必洛尔疗效降低。合用时应监测奈必洛尔疗效，并可能需增加奈必洛尔的剂量。
16.麻黄中麻黄素和伪麻黄素的拟交感神经活性可拮抗β肾上腺素受体阻断药的降压效应，使用抗高血压药物的患者应避免使用麻黄。
17.圣约翰草可诱导细胞色素P450 3A4，使奈必洛尔代谢加快、疗效降低，不推荐两药联用。如联用，可能需增加奈必洛尔剂量以达治疗目的；停用圣约翰草前，可能需减少奈必洛尔剂量。
18.与非类固醇抗炎药合用，可致奈必洛尔的降压作用降低。可能机制为血管舒张物质和前列腺素的生成减少。必需合用时，应仔细监测血压，酌情调整奈必洛尔剂量。
19.与甲基多巴合用，在生理应激或接触外源性儿茶酚胺类药物期间可致高血压反应加重、心动过速或心律失常。合用时应密切监测血压，特别是在过度生理应激或使用外源性儿茶酚胺类药物（如苯丙醇胺）治疗期间。
20.β肾上腺素受体阻断药可减弱阿布他明的反应，导致阿布他明试验结果不可靠。给予阿布他明前至少应停用β肾上腺素受体阻断药48h。
21.β肾上腺素受体阻断药抑制交感神经对非诺多巴的反射性反应，可致低血压反应加剧，两药避免合用。
22.β肾上腺素受体阻断药与抗糖尿病药合用，可致低血糖、高血糖或高血压。可能机制为糖代谢改变和β受体的阻断作用所致。故糖尿病患者使用β肾上腺素受体阻断药，应仔细监测患者的血糖，观察糖尿病控制情况[心脏选择性β肾上腺素受体阻断药（阿替洛尔、美托洛尔）较少引起糖代谢紊乱，较少掩盖降血糖的作用]。
23.奥洛福林与β肾上腺素受体阻断药合用，可能导致低（或高）血压伴心动过缓。合用时应谨慎，应密切监测血压和心率，并酌情调整剂量。
