降脂异丙酯
概述
降脂异丙酯是降血脂药,为白色或类白色结晶性粉末;无臭,无味。通过增加脂蛋白酯活性,抑制VLDL合成和促进VLDL降解,增加LDL分解代谢,降低TG;增加LDL受体活性,降低血清LDL;并能使HDLC含量升高。降低血清TG有强效。主要用于治疗Ⅱa、Ⅱb、及Ⅲ、Ⅳ型高酯蛋白血症。主要损害胃肠道及引起过敏反应。
降脂异丙酯药典标准
品名
中文名
降脂异丙酯
汉语拼音
Feinuobeite
英文名
Fenofibrate
结构式
分子式与分子量
C20H21ClO4 360.84
来源(名称)、含量(效价)
本品为2-甲基-2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]丙酸异丙酯。按干燥品计算,含C20H21ClO4不得少于98.5%。
性状
本品为白色或类白色结晶性粉末;无臭,无味。
本品在三氯甲烷中极易溶解,在丙酮或乙醚中易溶,在乙醇中略溶,在水中几乎不溶。
熔点
本品的熔点(2010年版药典二部附录Ⅵ C)应为78~82℃。
鉴别
(1)取本品,加无水乙醇制成每1ml中约含10μg的溶液,照紫外-可见分光光度法(2010年版药典二部附录Ⅳ A)测定,在286nm的波长处有最大吸收。
(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(《药品红外光谱集》248图)一致。
检查
乙醇溶液的澄清度与颜色
取本品1.0g,加乙醇25ml,振摇使溶解(必要时微温),溶液应澄清无色;如显色,与黄色1号标准比色液(2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法)比较,不得更深。
硫酸盐
取本品1.0g,加水50ml,振摇,在50℃加热10分钟,充分振摇使溶解,放冷,滤过,取滤液25ml,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ B),与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.04%)。
氯化物
取本品2.0g,加水10ml,振摇,在50℃加热10分钟,充分振摇溶解,放冷,加水至20ml,滤过,取滤液10ml,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ A),与标准氯化钠溶液10.0ml制成的对照液比较,不得更浓(0.01%)。
有关物质
取本品,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取适量,用流动相稀释制成每1ml中含0.4μg的溶液,作为对照溶液。照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)试验,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(30:70)为流动相;检测波长为286nm。取4'-氯-4-羟基二苯甲酮(杂质Ⅰ)与2-[4-(4-氯苯甲酰)-苯氧基]-2-甲基丙酸(杂质Ⅱ)适量,加流动相溶解制成每1ml中各含1ug的混合溶液,取10μl,注入液相色谱仪,杂质Ⅰ峰与杂质Ⅱ峰的分离度应符合要求;取对照溶液10μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,单个杂质峰面积不得大于对照溶液的主峰面积(0.1%),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍(0.5%)。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.1倍的峰可忽略不计。
残留溶剂
丙酮、异丙醇、三氯甲烷与甲苯
取本品约1.0g,精密称定,置20ml顶空瓶中,精密加入内标溶液(取正丙醇,用二甲基甲酰胺稀释制成每1ml中约含1mg的溶液)1ml与二甲基甲酰胺9ml,振摇使溶解,密封,作为供试品溶液;另分别取丙酮、异丙醇、三氯甲烷与甲苯各适量,精密称定,用二甲基甲酰胺定量稀释制成每1ml中分别约含1mg、1mg、0.012mg与0.178mg的混合溶液,精密量取5ml.置20ml顶空瓶中,精密加入内标溶液1ml与二甲基甲酰胺4ml,摇匀,密封,作为对照品溶液。照残留溶剂测定法(2010年版药典二部附录Ⅷ P第二法)试验。以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液;起始温度为40℃,维持8分钟,以每分钟45℃的速率升温至200℃,维持3分钟;进样口温度200℃;检测器温度250℃;顶空瓶平衡温度为80℃,平衡时间为30分钟。取对照晶溶液顶空进样,各成分峰之间的分离度均应符合要求。再取供试品溶液与对照品溶液分别顶空进样,记录色谱图。按内标法以峰面积计算,均应符合规定。
干燥失重
取本品,在50℃减压干燥至恒重,减失重量不得过0.5%(2010年版药典二部附录Ⅷ L)。
炽灼残渣
取本品1.0g,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ N),遗留残渣不得过0.1%。
重金属
取炽灼残渣项下遗留的残渣,依法检查(2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法),含重金属不得过百万分之十。
含量测定
照高效液相色谱法(2010年版药典二部附录Ⅴ D)测定。
色谱条件与系统适用性试验
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以水(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(30;70)为流动相;检测波长为286nm,理论板数按降脂异丙酯峰计算不低于3000。
测定法
取本品约10mg,精密称定,置100ml量瓶中,加流动相适量,充分振摇使溶解,用流动相稀释至刻度,摇匀,精密量取10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取降脂异丙酯对照品,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得。
类别
降血脂药。
贮藏
制剂
版本
《中华人民共和国药典》2010年版
降脂异丙酯说明书
药品名称
降脂异丙酯
英文名称
Fenofibrate
降脂异丙酯的别名
力平之;苯酰降脂丙酯;普鲁脂酚;普鲁脂芬;立平脂;力平脂;美利普特;苯酸降脂丙酯;非诺贝特;Lipanthyl;Procetofeme;Lipantil
分类
循环系统药物 > 调整血脂及抗动脉粥样硬化药物 > 氯贝丁酯类药
剂型
胶囊 标准化力平脂 100 mg x 25粒。300mg x 10粒。胶囊 微粒化力平脂 200 mg x 10粒。
降脂异丙酯的药理作用
降脂异丙酯为第三代苯氧乙乙酸类调血脂药物,药理作用类同于氯贝丁酯,但其降脂作用强,可以通过激活核受体,如过氧化物酶激活型增殖体受体(peroxisome proliferator~activated receptor,PPAR),增加Apo AⅠ、Apo AⅡ及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达,减少Apo CⅢ的基因表达,从而增加血中Apo AⅠ、Apo AⅡ、HDL和LPL的浓度,降低血中appc Ⅲ的浓度,加速乳糜微粒及VLDL降解,降低TG和LDL水平,有利于防止动脉粥样硬化病变的发生与发展。长期应用毒性小,无蓄积作用,不与DNA结合,无致基因突变作用。
本品有显著降低血清甘油三酯和极低密度脂蛋白、胆固醇、低密度脂蛋白和载脂蛋白-B的浓度,并使高密脂蛋白、载脂蛋白-A1及载脂蛋白-A与载脂蛋白-B的比值升高,较氯贝丁酯作用为强。
降脂异丙酯的药代动力学
口服后迅速吸收,体内分布符合二室模型,服药后4~7h血药浓度达峰值(20~30μg/ml),α相半衰期为4.9h,β相半衰期为26.6h。体内迅速被组织和血浆酶分解,形成与蛋白紧密结合的游离酸,仅10%为原形。80%所服剂量在94h内排出体外,6天内大于90%的代谢产物由尿排出,小部分随粪排出。
降脂异丙酯的适应证
适用于除高脂蛋白血症ⅠⅠ型和纯合子家族性高胆固醇血症外的各种高脂蛋白血症的治疗。最适用于治疗高三酰甘油血症及以TG增高为主的混合型高脂血症。
降脂异丙酯的禁忌证
严重肝肾功能不全者、孕妇、对降脂异丙酯过敏者禁用。
注意事项
长期服用者应定期进行肝肾功能检查,若有明显异常,应及时减量或停药。
1.本品毒性甚低,少数病人可见肝功能障碍、停药后2~4周恢复正常。
2.曾有血尿素氮增高。
3.偶有口干、食欲不振、大便次数增多、皮疹、腹胀和白细胞减少等。
4.孕妇禁用;肝、肾功能不全者慎用。
降脂异丙酯的不良反应
服药后偶有口干、食欲减退、大便次数增多、湿疹、失眠、乏力和性欲减退,停药后可消失。个别病例可见一过性转氨酶及尿毒氮或肌酐升高,一般停药后通迅速回到正常。
降脂异丙酯的用法用量
每次0.1g,每天3次,饭后服用。微粒化降脂异丙酯(力平之200mg)吸收好,服用方便,常用剂量200mg,每晚1次。
⑴ 微粒化胶囊:200mg qd,进餐时服用。标准化胶囊:100 mg tid或300 mg qd。维持剂量为100 mg bid或微粒化胶囊 200mg ,qd。
⑵口服:每日300mg,可早餐后100mg,晚餐后200mg,或晚餐后300mg顿服。一般服药10日左右有明显疗效,2周左右(严重者4周左右)血脂恢复正常水平。此后,在饮食及运动配合下,维持量为每日100~200mg。儿童每公斤5mg。
降脂异丙酯与其它药物的相互作用
可能增强华法林等抗凝药的作用,同时服用抗凝药时,应监测凝血指标,注意调整剂量。
慎与其它降胆固醇药(其它贝特类,他汀类)同服。
专家点评
非诺贝降脂异丙酯是一种安全高效的降脂药物,全世界已超过900万人服用,它能使TC降低15%~30%,TG降低40%~60%,LDL-ch降低29%,HDL-ch升高40%,尿酸降低30%。对于肥胖型糖尿病患者,降脂异丙酯在降血脂同时,还能使血糖水平下降,有研究指出,口服降脂异丙酯3周,可使空腹血糖,餐后2h血糖下降,使胰岛素敏感指数升高。
降脂异丙酯中毒
降脂异丙酯(苯酰降脂丙酯、普鲁脂芬、力平脂)增加脂蛋白酯活性,抑制VLDL合成和促进VLDL降解,增加LDL分解代谢,降低TG;增加LDL受体活性,降低血清LDL;并能使HDLC含量升高。降低血清TG有强效,降TC效力不如前者。主要用于治疗Ⅱa、Ⅱb、及Ⅲ、Ⅳ型高酯蛋白血症。半衰期约为20h,85%~90%经肾排泄。小鼠口服LD50>6g/kg。常用量口服每次0.lg,2~3/d。主要损害胃肠道及引起过敏反应。
临床表现
不良反应表现如下:
1.消化系统
消化不良、口干、食欲缺乏、腹泻、便秘及一过性血清转氨酶升高。
2.神经系统
3.过敏
4.其他表现
肌痛、血清肌酸磷酸激酶升高。血清肌酐、尿素氮升高,偶见溶血反应及增加胆石形成。
治疗
降脂异丙酯中毒的治疗要点为:
1.立即停药。
2.抗过敏治疗,如给阿司咪唑、苯海拉明等,必要时可使用糖皮质激素。
3.其他对症及支持疗法。