青霉素类药物

青霉素类药物的概念很广泛，包括天然青霉素和部分合成青霉素。从1928年发现青霉素到现在,已经过去了80多年,青霉素家族已经很庞大。青霉素类药物目前仍未治疗许多革兰阳性菌感染的重要药物。

历史

1928年英国伦敦大学圣玛莉医学院（现属伦敦帝国学院）细菌学教授弗莱明在实验室中发现青霉菌具有杀菌作用，1938年由麻省理工学院的钱恩（Earnest Chain, 1906-1979）、弗洛里（Howard Florey, 1898-1968）及希特利（Norman Heatley, 1911-2004）领导的团队提炼出来。弗莱明因此与钱恩和弗洛里共同获得了1945年诺贝尔生理学或医学奖。

第二次世界大战促使青霉素大量生产。

青霉素是第一种能够治疗人类疾病的抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。

1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。截至2001年年底，中国的青霉素年产量已占世界青霉素年总产量的60%，居世界首位。

常说的青霉素有广义青霉素和狭义青霉素之分。广义青霉素是指青霉素类药物，包括天然青霉素和部分合成青霉素；狭义的青霉素是指天然发现的6中青霉素，包括青霉素G、青霉素F等，但目前只有青霉素G常用，其他的因为疗效、副作用等原因几乎不用。所以一般说的狭义青霉素都是指青霉素G。

作用机理

青霉素之所以具有强大的抗菌作用是由于青霉素与细菌细胞壁可以发生作用。黏肽是细菌细胞壁的主要成分，也是细菌细胞壁中最坚硬的一层。它的存在可以维持细菌细胞的外形，保持其细胞壁的通透性。青霉素的结构同黏肽的末端结构丙氨酰丙氨酸相似，其可以取代丙氨酰丙氨酸与酶的活性中心结合，从而使组成黏肽的多肽不能交联形成网状的黏肽，导致细菌细胞壁不能形成，从而使细菌被溶解而死亡。而人类的细胞没有细胞壁，只有细胞膜，所以人类细胞受青霉素的影响很小。

作用特点

青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，由于β-内酰胺类作用于细菌的细胞壁，而人类细胞只有细胞膜无细胞壁，故对人类的毒性较小，除能引起严重的过敏反应外，在一般用量下，其毒性不甚明显，但它不能耐受耐药菌株（如耐药金葡）所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。

青霉素内服易被胃酸和消化酶破坏。肌注或皮下注射后吸收较快，15—30min达血药峰浓度。青霉素在体内半衰期较短，主要以原形从尿中排出。

青霉素分类

分类	代表药品
天然青霉素类	青霉素、普鲁卡因青霉素、苄星青霉素、青霉素V
耐青霉素酶青霉素类	甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林
广谱青霉素类	氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林
抗假单胞菌青霉素类	羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、磺苄西林、阿帕西林
抗G-杆菌青霉素类	美西林、匹美西林、替莫西林

适应证

青霉素G

青霉素适用于溶血性链球菌、肺炎链球菌、对青霉素敏感（不产青霉素酶）金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌所致的感染，包括败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等，也可用于治疗草绿色链球菌和肠球菌心内膜炎，以及破伤风、气性坏疽、炭疽、白喉、流行性脑脊髓膜炎、李斯特菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。青霉素尚可用于风湿性心脏病或先天性心脏病患者进行某些操作或手术时，预防心内膜炎发生。

普鲁卡因青霉素的抗菌谱与青霉素基本相同，供肌注，对敏感细菌的有效浓度可持续24小时。适用于敏感细菌所致的轻症感染。

苄星青霉素的抗菌谱与青霉素相仿，本药为长效制剂，肌注120万单位后血中低浓度可维持4周。本药可用于治疗溶血性链球菌咽炎及扁桃体炎，预防溶血性链球菌感染引起的风湿热；本药亦可用于治疗梅毒。

青霉素V对酸稳定，可口服。抗菌作用较青霉素为差，适用于敏感革兰阳性球菌引起的轻症感染。

耐青霉素酶青霉素类

耐青霉素酶青霉素类药物抗菌谱与青霉素相仿，但抗菌作用较差，对青霉素酶稳定；因产酶而对青霉素耐药的葡萄球菌对本类药物敏感，但甲氧西林耐药葡萄球菌对本类药物耐药。主要适用于产青霉素酶的葡萄球菌（甲氧西林耐药者除外）感染，如败血症、脑膜炎、呼吸道感染、软组织感染等；也可用于溶血性链球菌或肺炎链球菌与耐青霉素葡萄球菌的混合感染。单纯肺炎链球菌、溶血性链球菌或青霉素敏感葡萄球菌感染则不宜采用。

广谱青霉素类

氨苄西林与阿莫西林的抗菌谱较青霉素为广，对部分革兰阴性杆菌（如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌）亦具抗菌活性。对革兰阳性球菌作用与青霉素相仿。本类药物适用于敏感细菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。

哌拉西林、阿洛西林和美洛西林对革兰阴性杆菌的抗菌谱较氨苄西林为广，抗菌作用也增强。除对部分肠杆菌科细菌外，对铜绿假单胞菌亦有良好抗菌作用；适用于肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤软组织感染等。

本类药物均可为细菌产生的青霉素酶水解失活。

不良反应

青霉素类抗生素的毒性很小，是化疗指数最大的抗生素，但其青霉素类抗生素常见的过敏反应在各种药物中居首位，发生率最高可达5%～10%。为皮肤反应，表现皮疹、血管性水肿，最严重者为过敏性休克，多在注射后数分钟内发生，症状为呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷、肢体强直，最后惊厥，抢救不及时可造成死亡。各种给药途径或应用各种制剂都能引起过敏性休克，但以注射用药的发生率最高。过敏反应的发生与药物剂量大小无关。对本品高度过敏者，虽极微量亦能引起休克。注入鞘内可致癫痫样发作。大剂量长时间注射对中枢神经系统有毒性（如引起抽搐、昏迷等），停药或降低剂量可以恢复。

使用本品必须先做皮内试验。青霉素过敏试验包括皮肤试验方法（简称青霉素皮试）及体外试验方法，其中以皮内注射较准确。皮试本身也有一定的危险性，约有25％的过敏性休克死亡的病人死于皮试。所以皮试或注射给药时都应作好充分的抢救准备。在换用不同批号青霉素时，也需重作皮试。注射液、皮试液均不稳定，以新鲜配制为佳。而且由于自肾排泄，肾功能不良者，剂量应适当调整。此外，局部应用致敏机会多，且细菌易产生耐药性，故不提倡。

耐药

由于青霉素的药效高、毒副作用小且价格便宜，成为人们杀菌治病的首选药物。然而近年来随着青霉素的使用，青霉素给药量在逐渐增加。导致这种现象的原因是细菌对青霉素出现了耐药性。细菌对青霉素的耐药性主要表现在以下3个方面：

改变菌体外膜的通透性，减少菌体内药物的蓄积；
改变菌体内青霉素结合蛋白与药物的亲合力，使菌体内的青霉素结合蛋白参与细菌的正常分裂繁殖活动受到抑制；
细菌产生β2内酰胺酶,能够水解青霉素使青霉素失活。

由于细菌耐药性的存在，青霉素用量正在增加，而且越来越多的菌种已经开始产生耐药性。如果耐药菌种继续成长和增多，也许有一天青霉素和众多抗生素都将失效，而我们面对细菌将无药可用。因此要坚决杜绝滥用青霉素和其他抗生素的行为。

注意事项

无论采用何种给药途径，用青霉素类药物前必须详细询问患者有无青霉素类过敏史、其他药物过敏史及过敏性疾病史，并须先做青霉素皮肤试验。
过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，并立即给病人注射肾上腺素，并给予吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。
婴儿、肝、肾功能减退者慎用，妊娠末期产妇慎用，哺乳期妇女忌用。
全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应（青霉素脑病），此反应易出现于老年和肾功能减退患者。
青霉素不用于鞘内注射。
青霉素钾盐不可快速静脉注射。
本类药物在碱性溶液中易失活。
青霉素在干燥状态下较稳定，一旦溶解即不断分解。其溶液放置的时间越长，分解也越多，且致敏物质也不断增加。因此要“现配现用”，不宜溶解后存放，以保证药效，减少致敏物质的产生。
每日一次静滴给药方法并不可取。因为当停止滴入后，体内药物迅速消除，待第二天给药，因间隔时间过长，细菌又大量繁殖。

配伍禁忌

青霉素类药物是临床最常用的抗生素之一，在严重感染或危重病的抢救中，常与其他药物配合使用，因此应注意配伍禁忌。

不可与大环内脂类抗生素如红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素等合用。因为红霉素等是快效抑菌剂，当服用红霉素等药物后，细菌生长受到抑制，使青霉素无法发挥杀菌作用，从而降低药效。
不可与碱性药物合用。如在含青霉素的溶液中加入氨茶碱、碳酸氢钠或磺胺嘧啶钠等，可使混合液的pH＞8，青霉素可因此失去活性。
青霉素在偏酸性的葡萄糖输液中不稳定，长时间静滴过程中会发生分解，不仅疗效下降，而且更易引起过敏反应。因此青霉素应尽量用生理盐水配制滴注，且滴注时间不可过长。
在抢救感染性休克时，不宜与阿拉明或新福林混合静滴。因为阿拉明与青霉素G可起化学反应，生成酒石酸钾（钠），影响两者的效价；新福林与青霉素G钾（钠），可生成氯化钾（钠），使两者效价均降低。
不可与维生素C混合静滴。因为维生素C具有较强的还原性，可使青霉素分解破坏，且维生素C注射液中的每一种成分，都能影响氨苯青霉素的稳定性，使其降效或失效。
不可与含醇的药物合用，如氢化可的松、氯霉素等均以乙醇为溶媒，乙醇能加速β-内醚胺环水解，而使青霉素降效。
青霉素与酚妥拉明、去甲肾上腺素、阿托品、扑尔敏、辅酶A、细胞色素C、维生素B6、催产素、利血平、苯妥英钠、氯丙臻、异丙臻等药混合后，可发生沉淀、混浊或变色，应禁忌混合静滴。