先天性肾上腺皮质增生症
先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH)是由于肾上腺皮质激素生物合成酶系中某种或数种酶的先天性缺陷，使皮质醇等激素水平改变所致的一组疾病。常呈常染色体隐性遗传。 临床上以21-羟化酶缺陷症为最常见，占90%以上，其发病率约为1/4500新生儿，其中约75%为失盐型，其次为11β-羟化酶缺陷症，约占5%～8%，其发病率约为1/5000～7000新生儿。其他类型均为罕见。
目录
先天性肾上腺皮质增生症的预防和治疗方法
如果早期诊断，甚至在手术矫正重型器官畸形以前即开始抑制ACTH分泌。那么外观可正常发现，发育也极好。延迟治疗则不可避免引起生长受阻，如并发冠心病，会早期死于心肌梗塞。在某些女性假两性畸形，治疗后会来月经。当畸形不严重或经手术矫正后患者可能怀孕，生育。
1.新生儿CAH的筛查 主要指新生儿21-OHD的筛查诊断。目的是预防危及生命的肾上腺皮质危象以及由此导致的脑损伤或死亡、预防女性患儿由于外生殖器男性化造成性别判断错误，预防过多雄激素造成的以后身材矮小，心理、生理发育等障碍，使患儿在临床症状出现之前及早得到诊治。
新生儿CAH筛查方法是对每位出生的婴儿在生后3～5天，于足跟采血，滴于特制的滤纸片上，通过用各种检测方法，如酶联免疫吸附法(ELISA)，荧光免疫法等测定滤纸血片中17-OHP浓度来进行早期诊断。正常婴儿出生后17-OHP可>90nmol/L，12～24h后降至正常。17-OHP水平与出生体重有一定关系，正常足月儿17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低体重(1500～2700g)为一40nmol/L，极低体重(<1500g)为50nmol/L，出生后的新生儿如合并某些心肺疾病时17-OHT也会上升，由于上述原因可导致假阳性率和召回率升高。一般筛查时17-OHP>500nmol/L为典型CAH，150～200nmol/L可见于各种类型的CAH或假阳性。17-OHP筛查的阳性切割点仍应根据各实验室方法制定，并通过长期观察、总结经验来加以调整。阳性病例需密切随访，通过测定血浆皮质醇、睾酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以确诊。
2.产前诊断和治疗 对CAH先症者及父母应进行21羟化酶基因分析。当母亲再次怀孕时，于孕4～5周时，口服地塞米松20μg/(m2?d)(一般1～1.5mg/d)，在孕9～11周时，绒毛膜(CVS)活检做染色体检测，DNA进行CYP21B基因分析，如上述结果提示该胎儿为男性，杂合子或正常胎儿，可中断地塞米松治疗。羊水检测提示胎儿为女性纯合子患儿的可能性大时，那么地塞米松治疗至胎儿出生为止。
先天性肾上腺皮质增生症的西医治疗
早期诊断绝对必要。合理的治疗为给予糖皮质激素，即每晚11时口服地塞米松0.5～1.5mg矫正缺失，抑制ACTH分泌。对严重的低盐综合征患者氟氢可的松有助于维持血压和体重，可用0.05～0.3mg，依病情严重程度及年龄大小而定。
发育以后，可采用手术使阴道与尿道分开，并使阴道口于会阴部的正常位置上，如阴蒂经常勃起，可考虑阴蒂切除。慎重给予雌激素或出生后即用药调节可使假两性畸形患者维持女性外观并改善其心理状态。
(一)治疗
1.糖皮质激素替代治疗
(1)总论：所有经典型21-羟化酶缺陷症病人和有症状的非经典型病人都用糖皮质激素治疗，使下丘脑和垂体CRH和ACTH过多分泌受到抑制，血中水平异常增高的肾上腺性激素得以减少。在儿童中，推荐用氢化可的松(即皮质醇本身)，剂量10～20mg/(m2.d)，2/d或3/d服用。这些剂量超过皮质醇分泌的生理水平，在儿童和青少年中皮质醇分泌生理水平大约为6～7mg/(m2.d)。尽管在新生儿中皮质醇分泌轻度升高是正常的［7～9mg/(m2.d) ］，CAH婴幼儿通常给最小剂量6mg/(m2.d)，3/d。对21-羟化酶缺陷症儿童必须给以超生理剂量的糖皮质激素，这样才足以抑制肾上腺雄激素，减少发生肾上腺皮质功能减退症的可能性。
氢化可的松的半衰期短，可以减少对生长的抑制和其他种类激素的副作用，这些激素作用时间长且药力强，如泼尼松、地塞米松。另一方面，作用时间短的糖皮质激素每天1次应用不能有效控制肾上腺皮质的激素分泌。
醋酸可的松不是21-羟化酶缺陷症的首选药物。醋酸可的松的生物利用度是氢化可的松的80%，效用只是氢化可的松的2/3。另外，因为可的松必须转化成皮质醇才能发挥生物活性，11β-羟类固醇脱氢酶还原酶活性下降会进一步降低药效。
年龄大的青少年和成人可以用最小剂量的泼尼松(例如，5～7.5mg/d，分2次服用)或地塞米松(总共0.25～0.5mg，1/d或2/d服用)。必须仔细监测医源性库欣综合征的征象，如快速的增重、高血压、皮肤紫纹以及骨量减少。睾丸肾上腺剩余的男性CAH病人需要更大剂量的地塞米松抑制ACTH。
通过监测17-OHP和雄烯二酮水平来判断治疗效果(即肾上腺激素的抑制情况)。在女性和青春期前男性患者中，睾酮也可以作为一个有用的指标。因为治疗过度存在副作用，不应该完全抑制内源性肾上腺皮质类固醇激素的分泌。17-0HP的控制范围最好在1～10ng/ml，睾酮水平与同年龄和同性别相当。激素测定时间与服药的时间关系要固定，最好在ACTH生理高峰出现的上午8时，或在下一次服药前即氢化可的松水平处于谷底时取血。
儿童必须每年检查X线骨龄相，仔细监测生长直线。尽管能够做到仔细监测各项指标，且病人依从性很好，大多数回顾性研究显示成人最终身高低于基于父母身高的预期身高，也低于正常人平均身高。
另外，对于失盐型CAH病人还必须接受盐皮质激素替代治疗，一些病人在饮食中可以增加盐摄入(1～3g/d)。大多数病人0.1mg/d氟皮质酮。婴儿和初学走路的小孩有时需要0.1～0.2mg/次，2/d。主要依靠测定血将肾素活性来调节药物剂量和盐摄入量。
(2)非经典型病人治疗的适应证：非经典型21-羟化酶缺陷症病人如果存在雄激素过多的症状和体征就应该接受糖皮质激素治疗。对性早熟的儿童给以小剂量的糖皮质激素。年轻女性非经典型病人如果发生多毛症、月经稀发或闭经、痤疮，也应该用糖皮质激素治疗。不育症也应该接受糖皮质激素替代治疗，因为激素紊乱是怀孕的主要障碍，治疗后容易受孕。糖皮质激素治疗抑制肾上腺雄激素过多分泌后，雄激素过多的临床症状得以逐步改善。单用糖皮质激素治疗很难使多毛症缓解，因为已经形成的毛囊难于消除。作为辅助手段，可以向这些病人建议美容治疗多毛症。男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人接受糖皮质激素治疗后，生精和生育能力都有所改善。有睾丸增大的非经典型男性病人也应该接受糖皮质激素治疗。
对症状已经缓解的非经典型21-羟化酶缺陷症病人，或已经过了生育年龄的女性非经典型病人可以考虑终止糖皮质激素治疗。
(3)应激剂量：在肾上腺危象时，肾上腺危象的处理用0.9%的生理盐水维持血容量(至少20ml/kg静脉推注)。在急性扩容后，用0.9%生理盐水和少量右旋糖酐静脉维持，速度按维持量速度的2倍。没有明确诊断时，在糖皮质激素治疗前留取血标本检测雄激素、17-OHP，ACTH及皮质醇。治疗首选氢化可的松，静脉应用，氢化可的松具有盐皮质激素活性。初始剂量新生儿25mg，儿童50mg，青春期75～100mg。初始负荷剂量后，必须间断给予50～100mg/(m2.d)，分为6次。
应激情况下氢化可的松剂量在40～100mg/(m2.d)。可以口服，每8小时1次，或静脉应用，每6小时1次。根据应激情况决定剂量，给药途径和给药次数。对任何发热性疾病都要增加药物剂量(直到退热24h以后)。剂量是平时维持剂量的3～5倍。在更严重的应激或口服药效会受影响时应肠道外应用糖皮质激素。在这些情况下，需要更大剂量75mg/(m2.d)。在手术前也应增加氢化可的松剂量。术前晚上给以平时剂量的3～5倍，手术前麻醉诱导时再给以氢化可的松静脉负荷量。诱导时所给剂量与肾上腺危象时用的初始剂量相似：新生儿25mg，儿童75mg，青春期及成人75～100mg。应激保护要持续24～72h，根据手术的类型和恢复的情况而定。逐渐减量至维持量。
非经典型21-羟化酶缺陷症病人手术时不需要给以应激剂量的氢化可的松，除非此前因长期接受糖皮质激素治疗导致医源性肾上腺皮质功能减退。
2.治疗中存在的问题及治疗进展 过去50年随着采用糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗以及LHRH激动剂控制LHRH依赖性性早熟，CAH患者的生活质量得以显著改善。尽管取得了诸多进展，目前，治疗方案不能使许多CAH儿童有正常的生长和发育，成人CAH的治疗可能存在医源性库欣综合征，不能充分控制高雄激素血症和不育。即使患者的依从性非常好，这些问题也未解决。
在21-羟化酶缺陷症治疗中，应用生理剂量的氢化可的松可以使CAH病人血浆ACTH水平正常。外源性氢化可的松(2/d或3/d)不能精确模拟ACTH脉冲分泌与皮质醇脉冲之间密切的时效性关系。另外CAH病人经常出现中枢对糖皮质激素反馈抑制的敏感性下降。糖皮质激素敏感性下降进一步使糖皮质激素治疗的中枢性作用下降，而外周性糖皮质激素敏感性可以保持，从而出现生长抑制等副作用。
即使CAH病人中ACTH分泌可以恢复正常，雄激素合成却不能恢复正常，因为肾上腺激素合成过程中21-羟化酶阻断后分流入雄激素通路的类固醇中间产物都要比正常时多。为了防止CAH中肾上腺内源性雄激素分泌过多，必须使胆固醇侧链裂解速度降到正常水平以下，这样才能避免17-羟孕酮的过度堆积，以及分流进入雄激素通路。为了通过负反馈作用抑制胆固醇侧链裂解速度至正常水平以下，必需应用超过生理剂量的糖皮质激素。传统治疗很难在高皮质醇血症和高雄激素血症之间保持平衡。在接受治疗的患者中经常出现糖皮质激素过多的表现，如肥胖、生长速度下降或其他库欣综合征临床特点。高雄激素血症的症状和体征包括：女性男性化、男性性早熟以及女性和男性都会出现的成人最终身高矮。儿童中的另一并发症为中枢性性早熟，CAH诊断被延误，以及肾上腺雄激素分泌治疗欠佳的病人更易出现真性性早熟，这使肾上腺雄激素分泌过多的问题更复杂。
CAH病人成人身高经常低于正常，可能因为高皮质醇血症(医源性)，或高雄激素血症再通过高雌激素血症对生长轴产生间接影响，或以上两种原因共同作用。回顾性研究显示接受治疗的病人最终身高相对独立于肾上腺雄激素水平的控制程度。理论上，用最接近生理剂量的氢化可的松治疗的病人肾上腺雄激素水平和骨骼成熟速度控制最差，因此，由于骨骼提前闭合最终身高会下降。然而另一方面糖皮质激素过多也会抑制生长。不断调整药量，根据不同个体找到最佳平衡点，是用药的艺术。有随机对照前瞻性交叉试验显示：用氢化可的松15mg/(m2.d)治疗的病人比25mg/(m2.d)治疗的病人骨骼抑制的可能性小。
一旦生长发育完成，女性CAH病人继续面临多毛症、闭经和不育的问题。经典型CAH女孩常见月经初潮年龄延迟，如PCOS的卵巢功能障碍。雄激素会直接阻碍卵泡成熟或影响下丘脑-垂体-性腺轴;然而CAH女孩中的月经不规律，不排卵和不育不总是由未治疗的高雄激素血症引起。女性CAH肾上腺孕酮分泌增加，肾上腺来源的雌激素水平增加。CAH女孩卵巢功能障碍也可能由于下丘脑，垂体或卵巢水平的异常。
由于CAH病人的治疗比较棘手，存在上述诸多问题，因此，目前正致力于探讨一些新的治疗方法。新的治疗方案目标是使CAH儿童获得正常的生长发育，成人CAH生活质量最大限度地提高。比如，因为雌激素，而非雄激素是骨骼成熟和骨骺提前闭合的原因，减少雌激素产量可以在一定程度预防或改善身材矮小。有学者正在研究用芳香化酶抑制剂(阻断雄激素转变成雌激素)与雄激素拮抗药(减轻男性化程度)来辅助治疗21-羟化酶缺陷症。这些药物可以减少糖皮质激素的用量，而不会使女性男性化程度进一步发展或骨骼成熟加速，取得了初步成果。 肾上腺切除术是另一有很大争议的治疗方法。一些专家建议有严重男性化和失盐型(酶活性为O的等位基因基因型)女性病人在进行生殖器重建手术时(在1岁内)进行肾上腺切除术。这一方法的根据是女性在生命的以后时间里都必须要通过治疗来抑制肾上腺，手术切除肾上腺可以根治。肾上腺切除后给以替代剂量的氢化可的松和醛固酮治疗要比用糖皮质激素抑制肾上腺简单些。另外，在一些类型的CAH中升高的一些前体物质会引起钠潴留，使治疗更加困难，尤其是在肾上腺危象时。反对意见认为，最近对癌症病人的研究显示，一些肾上腺雄激素对女性有益处。因此，由于肾上腺切除而剥夺女性所有肾上腺雄激素并非完全有利，应该继续研究其他治疗方法。
CAH最新的治疗方法是基因治疗。一些研究中心目前在动物模型中试验该治疗方法。
3.外生殖器重建手术 以前所有生殖器畸形的治疗目的是使病人具有正常的性功能和生育能力。因此，46，XX单纯男性化的CAH儿童通常按女性扶养，46，XY的儿童按男性扶养。最初的手术方式是在生命早期阶段改善外生殖器的外观(阴蒂肥大是标准)，在晚些时候(通常在青春期后)使生殖器更适于性交。有些病人对手术结果不满意，这些病人中男性性倾向比例增加。现在推荐改良的手术方法：在1岁以内进行一次性完全重建手术，并避免损伤敏感的阴蒂组织(阴蒂成形术)。因为接受这种手术的病人还很年轻，尚不能充分评价这些新型外科手术的治疗结果。
现在对CAH病人的治疗目标是在考虑生殖能力的同时获得最佳心理治疗结果。医生应该向病人家属提供每种治疗方法的详尽信息，让家属作出最后决定。另外，有学者建议在新生儿期决定扶养性别但不手术，直到孩子大到可以决定他(她)的性别倾向。现在还没有足够的证据确定这种方法是否会造成心理创伤，或比传统手术方法造成的创伤小。
(二)预后
1.肾上腺危象 是对生命的惟一威胁，可发生于未经治疗的失盐型婴儿。
2.生长的影响 由于在治疗前雄激素分泌增多生长过快，骨成熟提前，使骨骺早闭合，可导致身矮，非失盐型男病儿易延误诊断而致身矮，使用皮质激素过量，也常引起矮小。
3.性发育和生育影响 造成性发育和生育影响主要在于治疗的不适当所造成。
本病征如能早期予以适当治疗，预后尚好，可有正常的生长发育和生育力。
先天性肾上腺皮质增生症的病因
本病病因尚不明确。多数学者不同意ACTH依赖性到非依赖性过渡的发病机理。已证实AIMAH可由ACTH以外的因素引起，目前已发现抑胃肽(GIP)、精氨酸加压素(AVP)、β2-肾上腺素受体在肾上腺异常表达可引起AIMAH。
(一)发病原因
几乎所有CYP21突变都是CYP21和CYP21P之间重组的结果(不等交换或转换)。约20%突变等位基因携带缺失突变。约75%的突变等位基因是基因转换的结果。32%的失盐型病人一条等位基因上有大片段缺失或转换突变，56%在一条等位基因上有内含子2的点突变引起RNA切接异常。在体外实验中证实这些突变使21-羟化酶活性完全或几乎完全丧失。在单纯男性化型，最常见的突变等位基因(35%)为第172号氨基酸密码子存在替代突变(Ile变为Asn)，只保有正常21-羟化酶2%～11%的活性。非经典型中最常见(39%)的突变是第281号氨基酸的突变(Val变为Leu)。
在基因型和表型之间存在着高度的相关性，因此，DNA分析在一定程度上可以预测酶活性，继而推测临床表现。
(二)发病机制
肾上腺合成3种类固醇：①糖皮质激素(皮质醇是最重要的一种);②盐皮质激素(醛固酮是最主要的一种);③雄激素。皮质醇分泌有昼夜节律，在应激情况下至关重要;它的缺乏会引起肾上腺危象包括低血压和低血糖，如果不及时救治会导致死亡。肾上腺雄激素生成过多会导致宫内男性化，女性婴儿出生时有生殖器两性畸形，在稍大年龄男性和女性都会发生肾上腺初现过早。肾上腺和性腺雄激素生成障碍会导致男性男性化不足，缺少青春期发育。在CAH中，类固醇合成酶活性不同程度下降，导致糖皮质激素、盐皮质激素和性激素分泌异常，从而出现不同程度的临床表现。而酶活性下降程度及临床表型又是由基因突变的严重程度和突变类型决定。为了更好地理解CAH的临床表现，有必要简要了解肾上腺皮质类固醇激素的生化及相关基因情况。
1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的单基因，位于15号染色体的长臂(15q23～24)。在所有类固醇细胞中表达。
2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羟类固醇脱氢酶Ⅱ)。这种微粒体羟类固醇脱氢酶结合在膜上，与滑面内质网相关。它催化碳原子3的羟基基团转变成酮基和双键从B环(delta5类固醇)到A环(delta4类固醇)的异构。它作用于4种底物，孕烯醇酮转变成孕酮，17α-羟孕烯醇酮转变成17α-羟孕酮，去氢表雄酮(DHEA)转变成雄烯二酮，雄烯二酮转变成睾酮。有2种不同的同工酶：Ⅱ型在肾上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他组织(皮肤、胎盘、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位于1号染色体(1p13.1)。
3.P450C17(17α-羟化酶/17，20裂解酶)。P450C17是一种微粒体酶，结合在滑面内质网。催化2种不同且完全独立的反应：17α-羟化酶和17，20裂解酶反应。通过17α-羟化，孕烯醇酮转变成17α-羟孕烯醇酮，孕酮转变成17α-羟孕酮。这2种底物经过C17，20碳链裂解分别生成去氢表雄酮和雄烯二酮。这种酶的编码基因为单基因(CYP17)，位于10号染色体(10q24.3)。
P450C17完全缺乏时(如球状带)，醛固酮可以合成，但皮质醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羟化酶活性，皮质醇可以合成，而性激素必须依赖2种活性即17α-羟化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，肾上腺皮质醇的合成正常，但没有性激素的合成，表明有17α-羟化酶活性但没有17，20裂解酶活性。
4.P450C21(21-羟化酶)。P450C21也是结合在滑面内质网上，实际与P450C17竞争来自于膜结合P450还原酶的电子。它使孕酮和17α-羟孕酮分别转变成11-脱氧皮质甾酮(DOC)和11-脱氧皮质醇。2个CYP21基因位于6号染色体(6p21.3)，在人类白细胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之间。CYP21基因编码有生物活性的酶。假基因称作CYP21P。CYP21P与CYP21有超过93%的同源性，但因为CYP21P存在一些有害的突变，该基因不转录P450C21的mRNA。正因为CYP21P和CYP212种基因存在高度同源性，使基因转换得以发生，这也是CYP21基因突变发生率高的一个原因。
5.P450C11β(C11β-羟化酶)。在肾上腺束状带有活性，主要涉及皮质醇的合成。位于线粒体内膜，在线粒体内膜使11-脱氧皮质醇转变成皮质醇和11-脱氧皮质甾酮转变为皮质酮。它的编码基因位于8号染色体(8q 21～22)。
上述类固醇激素编码基因发生突变，激素合成障碍都会导致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷会引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷会引起雄激素合成障碍，导致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些类型会引起女性轻度男性化。
性腺和肾上腺中类固醇生成途径相同，因此，部分临床表现是由于性腺中类固醇合成异常引起，而非肾上腺激素异常引起。在胎儿期，苗氏管结构的退化是由于存在由睾丸产生的非类固醇物质—苗氏管抑制因子。因此，没有睾丸的胎儿不管雄激素的水平如何都会有正常的女性内生殖器解剖结构。有正常睾丸的胎儿，不管雄激素的水平如何，苗勒管结构都不会发育。
先天性肾上腺皮质增生症的症状
ACTH分泌增加，引起双侧肾上腺皮质增生。增生的皮质持续大量地合成雄激素和致高血压的盐类皮质素。
20～22碳链酶缺乏导致罕见先天性脂性肾上腺增生伴，常有类固醇激素生成完全障碍，如无足够的替代治疗，婴儿将早期死亡。
3β-羟类固醇脱氢酶异构酶的缺乏致使孕酮，醛固酮和皮质醇的合成障碍，脱氢异雄酮则过度产生，种不寻常的综合征特点是低血压、低血糖和男性假两性畸形。女性为不常见的多毛，有变化不定的黑色素沉着。
21-羟化酶的不足或缺乏使17-羧孕酮不能转化为皮质醇，多见的不足有二种形式：(1)多种多样的丢钠，醛固酮低或缺乏;(1)常见的是非丢钠型，多毛，男性化，低血压和色素沉着常见。
17α-羟化酶缺乏，最多见于女性患者，有些到成年表现为皮质醇低水平，ACTH代偿性增高。原发性闭经，性幼稚，很少有男性假两性畸形。盐类皮质激素分泌过多引起高血压，以11-脱氧皮质酮增高为主。
11β-羟化酶缺乏使皮质醇和皮质酮的形成受阻，ACTH释放过高，致深度黑色素沉着，由于11-去氧皮质酮分泌过量而引起高血压，无明显性征异常。
18-羟类固醇脱氢酶缺乏，皮症罕见，为醛固酮生物合成最后一步的特异性阻滞所致。故患者尿钠丢失多，引起脱水和低血压。
青春期后，极少发现多毛和闭经等男性化表现，偶然在中年时引起男性化现象，这种获得性的肾上腺轻度酶的异常称为肾上腺皮质良性男性化现象。
新生女婴外生殖器像有严重的尿道下裂和隐睾，男孩在出生时多为正常，在宫内胎儿已有过量雄激素，故已有明显异常。
未经治疗的患者出现多毛，肌肉发达、闭经和乳房发育。男性患者生殖器官超常地大。雄激素过多抑制促性激素的分泌，致使睾丸萎缩。在极为罕见的情况，睾丸内有增生的肾上腺皮质残余会使睾丸增大和变硬，绝数病人青春期后无精液。由于肾上腺皮质增生，患者3～8岁时身高骤增，以至于比同龄孩子高出许多。大约9～10岁左右过量雄激素致骨骺早期融合，使生长终止，病人成年后较矮小。男女都具有挑衅行为和性欲增强，而致发生社会问题和纪律问题，在某些男孩身上尤为突出。
根据临床表现的严重程度分为3种类型：失盐型(salt wasting)、单纯男性化(simple virilization)，此2种合称为经典型(classic21-hydro-xylase deficiency)以及非经典型(non classic)。3种类型的21-羟化酶缺陷症为同一种疾病连续谱的人为划分，反映了21-羟化酶缺陷不同程度的一般规律。
1.失盐型 为临床表现最重的一型。除了雄激素过多引起的男性化表现外，有明确的失盐表现。占经典型病人的3/4。失盐型病人由于21-羟化酶活性完全缺乏，孕酮的21羟化过程严重受损，导致醛固酮分泌不足。醛固酮的缺乏引起肾脏、结肠和汗腺钠丢失。21-羟化酶缺陷引起的皮质醇分泌不足又加重了醛固酮缺陷的作用，盐皮质激素和糖皮质激素同时缺陷更易引起休克和严重的低钠血症。另外，堆积的类固醇前体物质会直接拮抗盐皮质激素受体，加重盐皮质激素缺陷表现，特别是未接受治疗的病人更是如此。已知孕酮有明确的抗盐皮质激素作用。尚无证据表明17-羟孕酮有直接或间接抗盐皮质激素的作用。
失盐的临床表现可以是一些不特异的症状，如食欲差、呕吐、嗜睡和体重增加缓慢。严重病人通常在出生后1～4周内出现低钠血症、高钾血症、高肾素血症和低血容量休克等肾上腺危象表现。如果不能得到正确及时的诊治，肾上腺危象会导致病人死亡。对于男性失盐型婴儿问题尤为严重，因为他们没有女性婴儿的外生殖器两性畸形，在这些病人出现脱水和休克之前医生没有警惕CAH的诊断。随着年龄的增长，在婴幼儿期发生过严重失盐表现的CAH病人钠平衡能力会得以改善，醛固酮合成会更加有效。
携带相同基因突变的失盐型病人表现出的失盐程度不同，对此尚没有满意解释。遗传和非遗传因素可能都在发挥作用。
失盐型CAH病人同时存在雄激素过多的临床表现。女性在出生时外生殖器即有两性畸形如泌尿生殖窦、大阴唇阴囊化、阴唇融合、阴蒂肥大、阴茎样尿道，或男性样外生殖器如会阴尿道下裂、痛性阴茎勃起和隐睾。女性男性化严重程度用分为5级的Prader分级法定量评估。
男性和女性CAH病人生长过速，导致骨骺成熟提前，过早出现阴毛，汗腺分泌体味，男孩在睾丸不增大的情况下阴茎增大。女孩阴蒂进行性增大。在青春期，病人会出现肌肉发达、嗓音粗、痤疮，多毛症和卵巢功能障碍如闭经、月经稀发。由于骨骺提前闭合，男性和女性患者最终身高一般低于同龄人平均身高。失盐型女性病人生育能力受到影响，很少有妊娠报道。男性病人由于小睾丸和生精障碍也导致生育能力下降。
2.单纯男性化 与失盐型比较，除没有严重失盐表现外，其他雄激素过多的临床表现大致相同。占经典型病人的1/4。
3.非经典型 以前也称为迟发型21-羟化酶缺陷症，患者只有轻度雄激素过多的临床表现。女性患者在出生时外生殖器正常或轻度阴蒂肥大，没有外生殖器两性畸形。肾上腺类固醇前体物质仅轻度升高，17-羟孕酮水平在杂合子携带者和经典型病人之间。ACTH1～24兴奋试验后(60min时)17-羟孕酮一般在10ng/ml以上，如果只测定基础血清17-羟孕酮水平，会使病人漏诊。轻度雄激素过多的症状和体征差异很大，很多受累个体会没有症状。最常见的症状为儿童阴毛提早出现，或年轻女性中表现为严重囊性痤疮、多毛症、多囊卵巢、月经稀发甚至闭经。非经典型21-羟化酶缺陷症女性病人也存在生育能力下降，程度比经典型病人轻。
诊断年龄在青春期以后的非经典型男性病人通常表现为痤疮或不育。但大多数是在家系筛查中诊断的，没有任何症状。在很少的情况下，男性非经典型21-羟化酶缺陷症病人表现为单侧睾丸增大。在男孩中，很难明确界定经典型单纯男性化病人和非经典型病人之间的界线。因为在轻型和严重病例之间17-羟孕酮水平是连续的变化过程，而男性雄激素过多的临床表现不如女性病人明显。
非经典型21-羟化酶缺陷症病人醛固酮合成和钠平衡下降程度不足以引起任何临床表现。同样，在应激情况下皮质醇分泌不足程度较轻也不会引起肾上腺危象，目前，尚没有由于肾上腺皮质功能减退导致死亡的报道。
非经典型21-羟化酶缺陷症病人成人最终身高是否受影响尚无定论。
在高雄激素血症(多毛症、痤疮、多囊卵巢综合征)女性中，非经典型21-羟化酶缺陷症患病率在1.2%～14%，远高于正常人中的患病率，对这些病人应注意非经典型21-羟化酶缺陷症的筛查。
1.检查外生殖器畸形 对疑诊21-羟化酶缺陷症的新生儿查体时必须明确尿道情况，仔细触诊腹股沟管、阴唇或阴囊里的性腺。实验室检查至少包括基础血清17-OHP，最好进行ACTH1～24兴奋试验，静脉注射ACTH1～24250μg，测定用药前(ml)和用药后1h血清17-OHP。17-OHP基础值通常超过100ng/ml。失盐型病人在ACTH兴奋后最高可达220nmol/L(1000ng/ml)。单纯男性化病人17-OHP水平低一些，但与失盐型病人有部分重叠。非经典型病人通常需要ACTH兴奋试验来诊断。在新生儿，这些检查必须推迟到出生24h以后进行。这些检查可以明确肾上腺内类固醇激素合成过程的缺陷。检查完成后，必须监测儿童的生命体征，看是否存在肾上腺危象。尽管失盐危象很少发生在出生7天内，很多医生在新生儿第1周检测电解质，看CAH新生儿中是否存在低钠血症和高钾血症。
2.检查有助于了解生殖器两性畸形的原因 快速染色体核型分析和盆腔、腹部超声检查。初步检查后有针对性地进行下一步检查。应尽快分析病情资料，给家属提供关于确定性别以及药物/手术治疗的建议。
3.进一步的生化检查
(1)ACTH1～24兴奋试验。
(2)失盐的检查。
(3)用于诊断和监测21-羟化酶缺陷症的其他激素。
先天性肾上腺皮质增生症的诊断
先天性肾上腺皮质增生症的检查化验
尿17-酮类醇水平高于同性别同年龄的正常者。尿中孕酮水平早期升高(这比尿17-KS的水平更为敏感，因孕酮是雄激素的前体)，血17-羟孕酮水平升高是最敏感的指标，适用于儿童，染色体检查正常。X线检查会发现骨龄早化。侧位尿道膀胱造影会显示阴道，尿道和膀胱。CT扫描可见高度增生的肾上腺。尿道镜可看清开口于尿道后壁的阴道，也能进入阴道并看到子宫。
1.ACTH1～24兴奋试验 对于经典型21-羟化酶缺陷症病人，根据临床表现和基础17-OHP，一般可以明确诊断。血清17-OHP基础值不能提供足够的诊断依据时，有必要进行ACTH1～24兴奋试验。一般而言60min时17-OHP水平在10ng/ml以上考虑非经典型21羟化酶缺陷症的诊断。每个实验室都应根据21羟化酶缺陷症杂合子携带者和正常人确定出自己的诊断标准。
对于新生儿。如果根据外生殖器两性畸形怀疑CAH，ACTH1～24兴奋试验必须推迟到出生24h后进行。如果在出生后马上取标本则会有较高的假阳性率和假阴性率。
ACTH1～24兴奋试验还有助于鉴别诊断。在其他酶缺陷的CAH病人中17-OHP也会升高，如11β-羟化酶缺陷症或3β-羟类固醇脱氢酶缺陷症。为了鉴别各种酶缺陷，最好的方法是在0，60min检测17-OHP，DOC，皮质醇及11-脱氧皮质醇、17-羟孕烯醇酮、DHEA和雄烯二酮。如果是幼小的婴儿，采血量是个问题，则可以只在60min时取血。前体物质与产物的比值对鉴别各种酶缺陷尤为有用。如果诊断仍不明确，应该对患者进行试验性治疗，然后在糖皮质激素部分减量或完全终止后再次检查。
2.失盐的检查 PRA(血浆肾素活性)值升高，特别是PRA与24h尿醛固酮比值增加标志着醛固酮合成障碍。在循环血中ACTH，17-0HP和孕酮水平高，但醛固酮水平正常的病人中这些指标也会升高，这样没有很好控制的单纯男性化病人生化表现会与失盐型混淆。盐皮质激素治疗可以对这些病人肾上腺抑制，有助于二者的鉴别。理想状态下，血浆和尿醛固酮水平应该与PRA和钠平衡相关，从而有助于对临床类型的准确判断。在分析肾素水平的意义时，必须注意新生儿正常值高于年龄较大的儿童。
3.用于诊断和监测21-羟化酶缺陷症的其他激素 其他一些生化诊断实验可供考虑，但目前很少能广泛开展。21-脱氧皮质醇能够检测出超过90%的CAH携带者。雄激素代谢物(3α-雄烷二醇葡萄糖苷酸)的水平在非经典型21-羟化酶缺陷症病人中升高，与雄烯二酮和睾酮水平高度相关。17-OHP尿中的主要代谢物孕三醇也可用于21-羟化酶缺陷症的诊断。另外，尿孕三醇葡萄糖苷酸可以用于监测治疗效果和是否治疗过度。作为酶联免疫分析或RIA的代替方法，尿类固醇代谢物可以通过GS/MS方法检测，这种方法可以使CAH和其他类固醇代谢疾病相关指标同时得到检测。
1.性染色体检查 女性细胞核染色质为阳性，男性则为阴性，女性染色体计数性染色体为XX，男性则为XY,可确定其真正性别。
2.B型超声检查 先天性肾上腺皮质增生女性假两性畸形的内生殖器正常，B超和经插管X线造影能显示子宫和输卵管。B超、CT、MRI有助于鉴别肾上腺增生或肿瘤，先天性增生为双侧肾上腺对等增大，而肿瘤多为单侧孤立肿块，可有钙化，因出血和坏死可形成液化腔。
3.其他 女性肾上腺皮质增生假两性畸形者，用尿道镜检查尿生殖窦，可见阴道开口于子宫颈，若家族中有21-羟化酶缺乏者，可采用聚合酶链式反应(PCR)、羊膜细胞HLA分型和DNA进行分析。
先天性肾上腺皮质增生症的鉴别诊断
许多影响外生殖器发育的先天畸形类似肾上腺性症综合征，这些包括：(1)严重的尿道下裂和隐睾;(2)非肾上腺型的女性假两性畸形(由于妊娠期服用过多雄激素或孕酮化药)。(3)男性假两性畸形，(4)真性两性畸形，这些孩子在任何激素异常，骨龄及成熟不超前。
在鉴别诊断方面：
1.主要与11β羟化酶缺乏症(11β-OHD)鉴别 11β羟化酶(P450c11β)缺乏是CAH第二位常见的类型，仅占5%～8%。在人群中其发病率1/1万。
当CYP11B1基因缺陷时，导致11β-OHD所致CAH，肾上腺11-脱氧皮质醇(S)不能转变为皮质醇(F)，脱氧皮质酮(DOC)不能转变为皮质酮(S)，最终不能合成Aldo，致使血DOC及S浓度增高，DOC也是较强的潴钠激素，可引起高血钠，低血钾，高血压，碱中毒，通过反馈作用，肾素-血管紧张素受抑制，使Aldo合成减少，血PRA及Aldo水平下降。由于皮质醇合成受阻，可出现肾上腺皮质功能减低症状，ACTH水平增加，雄激素即DHEA、△4-A、睾酮、尿17-KS水平增高，出现类似21-OHD的高雄激素症状和特征。
2.其他各种酶缺乏导致CAH的鉴别。
3.上腺皮质功能不全(hypoadrenocorticism，Addison病)鉴别，Addison病有失盐、皮质醇减低、性激素降低，无男性化症状，且17-OHP正常。
4.单纯男性化型CAH与下列疾病鉴别
(1)男性者应与真性性早熟鉴别：外生殖器形态类似，但后者睾丸和阴茎同时增大，接近青春发育，17-KS及睾酮达青春期水平，但17-OHP正常，FSH，LH增高。
(2)女性该型CAH需与真两性畸形鉴别，虽外生殖器均可男性化，但后者血17-KS与睾酮等雄激素水平可正常。
(3)肾上腺雄性化肿瘤：出生后雄性化症状逐渐发展，血雄激素水平可增高，17-OHP正常，B超或CT可发现一侧肾上腺肿块。
5.女性非典型21-OHD与多囊性卵巢综合征鉴别 后者多发生于生育年龄妇女，具有高雄激素症状和体征，且有胰岛素抵抗现象;B超显示有多个卵巢囊肿。
先天性肾上腺皮质增生症的并发症
某些肾上腺酶的先天缺陷导致类固醇的生成异常。女性则引起假两性畸形，男性生殖器巨大。酶的缺陷伴有胎儿子宫内过量的雄激素产物，在女性苗勒氏导管结构(即卵巢、子宫和阴道)将正常发育，而过量的雄激素在泌尿生殖系和生殖结节内发挥其男性化效应，以致阴道和尿道连接，肥大的阴蒂低且又开放。阴唇往往也肥大，严重者有尿道下裂和隐睾。肾上腺皮质因大部份分泌具有合成代谢的雄性类固醇而导致不同程度的皮质醇不足。
随着骨骺成熟提前、早闭，导致成人身高明显低于正常;出现不同程度的肾上腺皮质功能不足表现，如呕吐、腹泻、脱水和严重的代谢性酸中毒，难以纠正的低血钠、高血钾症，导致血容量降低、血压下降、休克，循环功能衰竭;睾丸发育欠佳，无精子或少精子症;男性患者伴有真性性早熟，女性患者月经初潮延迟、继发性月经过少或闭经;引起男女生育能力下降等。
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